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Reação Enxerto Versus Hospedeiro

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 21/06/2018

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A doença enxerto-hospedeiro representa as múltiplas reações multissistêmicas que podem ocorrer quando as células transplantadas reconhecem as células do receptor como antígenos e iniciam uma resposta imune. Essas reações são particularmente frequentes em transplante alogênico de células hematopoiéticas.

Mais de 1 milhão de transplantes de células hematopoiéticas já foram realizados, dos quais 40% foram alogênicos. A resposta imune resultante ativa as células T do tecido do doador, e estas apresentam capacidade citolítica e atacam o hospedeiro. As duas principais apresentações clínicas são as reações enxerto-hospedeiro (REH) aguda e crônica. Neste texto, será discutida a REH aguda.

Os sinais de REH aguda incluem uma erupção maculopapular; hiperbilirrubinemia com icterícia devido a danos nos pequenos ductos biliares, levando à colestase; náuseas, vômitos e anorexia; e diarreia aquosa ou sangrenta e dor abdominal. O diagnóstico depende da avaliação dos órgãos-alvo por meio de análises clínicas e laboratoriais e biópsia.

A REH clássica ocorre nos primeiros 100 dias após o procedimento de transplante; quadros compatíveis com REH aguda, mas que ocorrem após os primeiros 100 dias após o transplante, são classificados como RHE aguda persistente ou tardia. Quadros que ocorrem após 100 dias sem as características dos quadros de REH aguda são denominados de REH crônica.

A gravidade é classificada clinicamente conforme a extensão do envolvimento dos três principais órgãos-alvo: a pele (o local da manifestação clínica mais frequente, e muitas vezes a mais antiga), o trato gastrintestinal (o segundo local mais comum) e o fígado.

A REH aguda é classificada em:

               Grau 1: Leve

               Grau 2: Moderado

               Grau 3: Grave

               Grau 4: Muito grave

 

Os fatores de risco principais incluem:

               Grau de incompatibilidade do antígeno leucocitário humano (HLA) entre hospedeiro e doador

               Recebimento de um transplante de um doador não listado

               Doador e receptor de sexos diferentes

               Intensidade do regime de condicionamento pré-transplante

               Regime de profilaxia de REH aguda utilizado

               Origem do tecido (risco maior com sangue periférico ou medula óssea em comparação com cordão umbilical)

 

Outros fatores de risco menos estabelecidos incluem infecção pelo citomegalovírus e soropositividade para EBV. As moléculas HLA de classe I (A, B e C) são expressas em níveis variáveis por todas as células, enquanto que as moléculas HLA de classe II (DR, DQ e DP) são expressas sobretudo por células hematopoiéticas, especialmente células apresentadoras de antígenos (APCs) tais como células hospedeiras B, células dendríticas, macrófagos e monócitos.

Os dados recentes indicam que o reconhecimento de uma incompatibilidade no gene A polimórfico relacionado à cadeia I do MHC, ou MICA, está associado a um maior risco de REH aguda. O papel dos antígenos de histocompatibilidade menores é verificado pela análise genômica de polimorfismos de nucleotídeos, que revelou que diferenças na codificação de aminoácidos entre receptores e doadores, com cada aumento de 1% na incompatibilidade do receptor, está associado a um aumento de 20% no risco de REH aguda grave. A incidência de REH aguda em receptores de transplante alogênico de medula óssea varia de 9 a 50%.

 

Fisiopatologia

 

Os primeiros eventos que ocorrem na REH são neoangiogênese e infiltração do trato intestinal por células mieloides inatas, como granulócitos, neutrófilos e monócitos. Os neutrófilos receptores causam REH por meio de sua ativação e produção de espécies reativas de oxigênio no trato gastrintestinal.

O efeito de neutrófilos na REH aguda tem suporte devido ao achado que uma maior densidade tecidual de neutrófilos está correlacionada com piores desfechos. Na fase inicial da REH aguda, os mediadores inflamatórios podem gerar respostas imunes inatas e adaptativas. Os efeitos diretos dos componentes bacterianos que envolvem receptores de reconhecimento de padrões do sistema imunológico podem precipitar REH aguda.

Um evento-chave no desenvolvimento de REH aguda é a interação de células T que expressam um receptor de células T com APCs que expressam complexo de histocompatibilidade do hospedeiro ou peptídeos de antígeno de histocompatibilidade menores. As células T são os principais efeitos da morte celular de tecido direcionada que pode ser mediada pela expressão do fator de necrose tumoral (TNF) e a libertação de conteúdos de grânulos intracelulares, incluindo a coenzima B e a perforina, que é uma proteína citolítica.

Quando apenas as moléculas do complexo de histocompatibilidade do hospedeiro e do doador são incompatíveis, as células T CD8 + isoladamente são suficientes para induzir REH. Quando há disparidades em antígenos de histocompatibilidade menores, as células T CD8 + requerem interações diretas com os tecidos-alvo de GVHD 50, uma situação particularmente relevante no transplante alogênico humano. As células T CD4 + podem causar REH por meio de interações com células do complexo de histocompatibilidade tipo II isoladamente ou com peptídeos de antígeno de histocompatibilidade menores.

 

Biomarcadores da Reação Enxerto-Hospedeiro

 

O nível sérico da forma solúvel da ST2 (supressor de tumorigênese 2), que é membro da família de interleucinas-1, foi relatado como um biomarcador importante para a resistência terapêutica entre pacientes com REH aguda. O REG 3 a (regenerador a derivado de ilhotas) foi associado à REH no epitélio gastrintestinal, e o TNFR1 (receptor 1 de fator de necrose tumoral) reflete inflamação e se correlaciona com a ocorrência de REH aguda.

A presença de microRNAs (miARNs) múltiplos no soro foi fortemente ligada ao risco de REH aguda, com o miARN-155 e o miRNA-146a sendo indicadores particularmente fortes. Nos estudos iniciais, a presença do polimorfismo miRNA-146a (rs2910164) no doador ou o receptor foi associado a maiores taxas de REH aguda grave. Esse é um achado que requer confirmação em coortes maiores. Esses e, possivelmente, outros painéis de biomarcadores que ainda não foram descobertos são promissores para melhorar a precisão das previsões sobre o risco de REH aguda e o risco de morte por REH aguda.

A citometria de fluxo pode demonstrar alta porcentagem de linfócitos T CD8, e níveis de CD30 solúvel aumentados parecem se associar com maior risco de REH aguda. A tomografia computadorizada com emissão de pósitrons pode ajudar a distinguir a REH aguda intestinal de outros diagnósticos diferenciais e pode ser usada como marcador da doença.

 

Manifestações Clínicas

 

As manifestações clínicas por definição na REH aguda ocorrem em até 100 dias do enxerto. As manifestações podem começar a ocorrer logo após o enxerto de células leucocitárias, e a REH é considerada hiperaguda quando ocorre em menos de 14 dias após o transplante. A pele, o trato gastrintestinal e o fígado são os principais sítios de acometimento inicial, com a pele sendo envolvida em 70% dos casos, o trato gastrintestinal em 75% e o fígado em 45% dos casos.

O envolvimento de apenas um desses sítios pode ocorrer, mas é raro com a pele como único sítio em 15% dos casos, o trato gastrintestinal acometido isoladamente em 15 a 20% dos casos e o envolvimento hepático isolado ocorrendo em menos de 5% dos casos.

O acometimento cutâneo ocorre na forma de rash, iniciando em pescoço, orelhas, ombros e palmas das mãos e solas dos pés. As lesões são eritematosas, pruriginosas e dolorosas, semelhantes à queimadura solar. Posteriormente, as lesões evoluem confluentemente, formando lesões bolhosas e até mesmo com epidermólise semelhante à necrose epidermolítica tóxica ou síndrome de Stevens-Johnson. A biópsia cutânea demonstra infiltrado de linfocíticos, alteração de queratinócitos e sobretudo apoptose de células das criptas.

O acometimento cutâneo pode ser classificado da seguinte forma:

               Estádio 1: Rash maculopapular <25% da área corporal

               Estádio 2: Rash maculopapular entre 25 a 50% da área corporal

               Estádio 3: Eritrodermia generalizada >50% de área corporal

               Estádio 4: Eritrodermia generalizada com formação de bolhas frequentemente com descamação

 

O envolvimento gastrintestinal geralmente se apresenta com diarreia e dor abdominal. Podem ainda ocorrer náuseas, vômitos e anorexia. O diagnóstico deve ser confirmado por biópsia, seja por via colonoscópica ou endoscopia digestiva alta. A diarreia, como sempre, foi a principal manifestação de envolvimento gastrintestinal; é utilizada para graduar o envolvimento gastrintestinal:

               Estádio 1: diarreia entre 500?1.000mL/dia

               Estádio 2: diarreia entre 1.000?1.500mL/dia

               Estádio 3: diarreia entre 1.500?2.000mL/dia

               Estádio 4: diarreia >2.000mL/dia, ou dor abdominal ou presença de íleo paralítico

 

A diarreia é do tipo secretório; assim, pode permanecer mesmo com o jejum; a diarreia, inicialmente, é aquosa, mas, depois, pode evoluir para sanguinolenta. Os pacientes podem evoluir com hematoquezia sem diarreia. A diarreia associada com REH aguda pode ser muito severa excedendo 10 litros ao dia. Infecções pelo citomegalovírus podem causar diarreia semelhante; assim, se destaca a importância da realização da biópsia intestinal.

O envolvimento do trato gastrintestinal superior pode cursar com anorexia, dispepsia, intolerância alimentar, náuseas. Os pacientes podem apresentar gengivite e mucosite. O diagnóstico diferencial inclui infecção pelo herpes-vírus, cândida, esofagite, gastrite, úlceras pépticas. O envolvimento hepático é manifestado por alterações de exames hepáticos, sendo as alterações mais precoces, alteração das bilirrubinas e de fosfatase alcalina, demonstrando colestase. O colesterol sérico se apresenta elevado. Os pacientes podem apresentar coagulopatia e hiperamonemia, embora seja uma manifestação rara.

Os pacientes podem ser estadiados em relação à doença hepática da seguinte forma:

               Estádio 1: bilirrubina, 2?3mg/dL

               Estádio 2: bilirrubina, 3?6mg/dL

               Estádio 3: bilirrubina, 6?15mg/dL

               Estádio 4: bilirrubina >15mg/dL

 

O envolvimento de outros órgãos inclui:

               Envolvimento hematopoiético: pode cursar com atrofia tímica, citopenias, hipogamaglobulinemia (especialmente, deficiência de IgA);

               Envolvimento ocular: fotofobia, hemorragia conjuntival e lagoftalmo (incapacidade de fechar os olhos);

               Envolvimento renal: pode cursar com síndrome nefrítica ou nefrótica;

               Envolvimento pulmonar: pode cursar com pneumonia intersticial.

 

O diagnóstico costuma ser clínico, mas deve ser, preferencialmente, confirmado com exame histológico.

 

Tratamento e Prevenção

 

A profilaxia de REH aguda é realizada com imunossupressores de células doadas, e existe muita variedade entre regimes propostos por diferentes instituições. A combinação de ciclosporina, um inibidor de calcineurina e metotrexato, um antagonista de folato, é usada na maioria dos pacientes que recebem transplantes alogênicos com base em um estudo prospectivo e randomizado que mostra que uma combinação de ciclosporina e metotrexato foi superior à ciclosporina isoladamente.

A combinação de ciclosporina e tacrolimo inibe a chance de evolução de REH aguda, impedindo a ativação do fator nuclear da família de fatores de transcrição de células T ativadas (NFAT), reduzindo, assim, a transcrição da interleucina-2 e a ativação de células T efetoras; normalmente, não é utilizada, pois as duas medicações têm efeitos semelhantes, mas uma das duas pode ser combinada com metotrexato ou micofenolato de mofetila em regimes com eficácia comprovada para prevenir REH aguda. A combinação de tacrolimo com metotrexato foi eficaz em um estudo multicêntrico com 330 pacientes.

Em contraste com os inibidores da calcineurina, a rapamicina ou sirolimo, é um supressor mais potente da expansão das células T convencionais. A combinação de sirolimo e tacrolimo é um regime com menor ocorrência de mucosite e uma opção ao uso de ciclosporina e metotrexato. A ciclofosfamida administrada em duas altas doses logo após o transplante para esgotar as células T convencionais resultou em uma incidência relativamente baixa de REH aguda, sendo um regime combinado com tacrolimo e micofenolato de mofetila, sendo também uma opção nesses casos.

Em pacientes que irão realizar terapia mieloablativa, é sugerido adicionar globulina anti-timócito ao regime profilático. Diversas outras opções de regime profilático foram testadas com medicações como o alemtuzumabe, entre outras que não serão abordadas nesta revisão. Apesar dos diferentes esquemas de profilaxia, a REH aguda ainda é uma complicação importante, e os glicocorticoides ainda são a medicação mais eficiente para o seu tratamento.

Em casos de REH aguda puramente cutânea leve, o tratamento pode ser realizado com corticosteroides tópicos e otimização de medidas profiláticas. Em casos de REH cutânea grau 2 ou envolvimento de outros sítios, é necessário uso de corticosteroides sistêmicos como a metilprednisolona como dose de 1 a 2mg/kg/dia, EV, por múltiplas semanas em respondedores com retirada gradual em alguns meses, com uso médio da medicação por 6 meses. Pacientes sem nenhuma resposta aos glicocorticoides com 5 dias de tratamento são considerados corticorresistentes e necessitam do uso de outros imunossupressores.

Pacientes com REH aguda resistentes ao tratamento com glicocorticoides apresentam um ominoso prognóstico a longo prazo, com uma taxa de sobrevivência global de apenas 5 a 30. Opções incluem etanercepte, pentostatina e sirolimo, todos apenas acrescentando benefícios adicionais não muito significativos.

O gavilimomabe (ABX-CLB, um anticorpo clonal murino contra o antígeno CD147) e o inolimomabe (um anticorpo monoclonal murino contra o antígeno CD25) foram testados, mas, embora promissores em estudos clínicos iniciais, os mesmos benefícios não apareceram em estudos de fase 3.

Até a data, nenhuma terapia comprovada de segunda linha para GVHD aguda resistente a glicocorticoides foi adotada ou aprovada uniformemente. Outras opções para o tratamento desses pacientes incluem o tocilizumabe e a globulina anti-timócitos. Os inibidores da Januquinase 1 e 2 mostraram resultados promissores em estudos pré-clínicos e, atualmente, estão sendo testados em estudos prospectivos randomizados.

 

Referências

 

1.             Jagasia M, Arora M, Flowers ME, et al. Risk factors for acute GVHD and survival after hematopoietic cell transplantation. Blood 2012; 119:296.

2.             Lee SE, Cho BS, Kim JH, et al. Risk and prognostic factors for acute GVHD based on NIH consensus criteria. Bone Marrow Transplant 2013; 48:587.

3.             Ruutu T, Gratwohl A, de Witte T, et al. Prophylaxis and treatment of GVHD: EBMT-ELN working group recommendations for a standardized practice. Bone Marrow Transplant 2014; 49:168.

4.             Martin PJ, Rizzo JD, Wingard JR, et al. First- and second-line systemic treatment of acute graft-versus-host disease: recommendations of the American Society of Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2012; 18:1150.

5.             Dignan FL, Clark A, Amrolia P, et al. Diagnosis and management of acute graft-versus-host disease. Br J Haematol 2012; 158:30.

6.             Zeiser R, Blazar BR. Pathophysiology of Chronic Graft-versus-Host Disease and therapeutic targets. New Eng J Med 2017; 377: 2765-2779.

7.             Zeiser R, Blazar BR. Acute Graft versus-Host Disease-Biologic Processo, Prevention, and Therapy, New Eng J Med 2017; 377: 2167-2179.

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