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Tromboembolismo pulmonar crônico

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 10/03/2016

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A hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (HPTC) é definida como pressão pulmonar-artéria média superior a 25 mm Hg, que persiste seis meses após um quadro de embolia pulmonar (EP) ser diagnosticada. O 2008 World Symposium of Pulmonar Hypertension enfatizou a importância da doença tromboembólica pulmonar crônica com hipertensão pulmonar.

 

         Epidemiologia

A frequência dessa condição entre os pacientes com hipertensão pulmonar é desconhecida, com incidência estimada entre 2 e 4%. Um estudo retrospectivo de cerca de 900 pacientes com quadro de EP mostrou que 1% dos pacientes desenvolvem HPTC, outros estudos mostram uma incidência maior e que a HPTC é uma complicação que costuma ocorrer nos primeiros dois anos após o quadro de EP, sendo rara após isso.

Os pacientes com tromboembolismo pulmonar crônico geralmente se apresentam na quarta ou quinta década de vida, embora essa condição tenha sido relatada em todas faixas etárias. O diagnóstico é muitas vezes esquecido porque muitos pacientes não têm uma história de embolia pulmonar clinicamente evidente.

Síndromes trombofílicas podem estar associadas à ocorrência da HPTC, um estudo demonstrou que a síndrome de anticorpos anti-fosfolípides estava presente em 10-20% dos pacientes com HPTC, outro estudo mostrou que o aumento dos níveis de fator VIII foi associado com a ocorrência de HPTC. A associação entre resistência proteína C ativada, deficiência de proteína C e S ou antitrombina não foi demonstrada em estudos de pacientes com HPTC.

A história natural da hipertensão pulmonar tromboembólica crônica é de díficil determinação, porque um subgrupo de pacientes tem EP oculta, com pistas sutis para o diagnóstico que se tornaram aparentes apenas em retrospecto.

 

          Fisiopatologia

A HPDTC ocorre devido à obstrução macrovascular persistente e vasoconstrição. Infecção estafilocócica crônica, alterações da fragmentação do fibrinogênio têm sido propostos como mecanismos de fibrinólise ineficaz. Fatores neuro-humorais, incluindo a endotelina-1, desempenham um papel central na HPDTC com vasoconstritores potentes e como fatores predisponentes para alterações da circulação microvascular.

Um achado importante nestes pacientes é que as amostras histológicas de pacientes com HPTC são as alterações significativas de pequenos vasos  similares às encontradas na hipertensão pulmonar idiopática, com segmentos arteriais pulmonares pérveos, enquanto os vasos distais frequentemente apresentam oclusões distais, caracterizando uma arteriopatia de pequenos vasos com hipertrofia da camada média e proliferação da camada íntima e trombose microvascular.

A combinação de obstrução macrovascular persistente, arteriopatia de pequenos vasos, e vasoconstrição resultam na hipertensão pulmonar e na disfunção do ventrículo direito, com sobrecarga de pressão que excede o nível esperado pela obstrução macrovascular isoladamente. Persistentes aumentos na resistência vascular pulmonar ocorrem devido à remodelação e vasoconstrição no tromboembolismo pulmonar crônico resultam na hipertensão pulmonar com níveis de pressões sistólicas que são normalmente superiores àqueles encontrados na embolia pulmonar aguda.

 

         Evolução natural

Pacientes com hipertensão pulmonar tromboembólica crônica tipicamente têm um período após a embolia pulmonar aguda, durante o qual os sintomas estão ausentes, apesar do aparecimento da hipertensão pulmonar em longo prazo. Embora a doença sintomática ocorra em uma proporção substancial dos pacientes, a importância clínica da HPTC assintomática permanece controversa. Essa condição é geralmente detectada quando a hipertensão pulmonar (HP) se agrava e causa dispneia, hipoxemia e disfunção de ventrículo direito. A morte geralmente ocorre devido à progressiva hipertensão pulmonar e falência ventricular direita.

Alguns fatores aumentam o risco de desenvolvimento de HPTC como certas condições médicas crônicas, trombofilia, e predisposição genética. A doença tireoidiana é um fator de risco para a HPTC. Atualmente, nenhum regime farmacológico ajuda a HPTC, exceto por talvez a anticoagulação com ou sem fibrinólise. Os trombolíticos quando administrados em pacientes hemodinamicamente estáveis com disfunção ventricular direita devido à embolia pulmonar aguda (embolia pulmonar submaciça), tem reduzido a frequência de HPDTC, a terapia trombolítica é mais eficaz se administrada dentro de duas semanas após embolia pulmonar aguda detectada, sendo considerada uma intervenção de salvamento em pacientes com embolia pulmonar maciça, mas permanece controversa na embolia pulmonar aguda submaciça.

 

         Manifestações clínicas

A intolerância ao exercício, fadiga e dispneia progressiva são usualmente os sintomas de apresentação da HPTC. A dispneia inicialmente ocorre apenas com o exercício físico, mas com a progressão da doença passa a ocorrer também em repouso. Outros sintomas podem ocorrer posteriormente incluíndo dor ou desconforto torácico, síncope, hemoptise, tonturas, ou edema periférico em membros inferiores. Alguns pacientes já apresentam esses sintomas na apresentação do quadro, pois não valorizam muito a sensação de dispneia que apresentam, principalmente quando se trata de pacientes sedentários.

Atrasos no diagnóstico também são comuns, porque muitos pacientes não fornecem uma história de embolia pulmonar, com um estudo mostrando ausência de história de EP em 38% dos pacientes. Nesses pacientes é necessário uma história cuidadosa para identificar quaisquer eventos clínicos que poderiam ser consistentes com tromboembolismo venoso. Se nenhum evento sugestivo de embolia pulmonar é identificado, deve-se considerar outros diagnósticos que causam HP crônica.

Os achados no exame físico inicialmente são sutis, com o primeiro achado sendo  um desdobramento discreto da segunda bulha cardíaca (S2), outros achados incluem uma acentuação do som de fechamento da válvula pulmonar (P2), e um ictus de ventrículo direito palpável. Outros achados, mais tardios correspondem à diminuição da função do ventrículo direito e incluem distensão venosa, jugular desdobramento fixo da S2, um terceira bulha (S3) causada por disfunção de ventrículo direito, insuficiência tricúspide com sopro audível, hepatomegalia, ascite e edema periférico.

Sopros sutis podem ser ouvidos na ausculta ao longo dos campos pulmonares periféricos; que surgem devido ao fluxo turbulento através de artérias pulmonares parcialmente obstruídas, esse é um achado exclusivo da HPTC não ocorrendo em outras formas de HP.

 

         Exames complementares

Dificilmente a HPTC será a primeira suspeita diagnóstica em pacientes com quadro de dispneia progressiva, sendo o diagnóstico da HPTC realizado na circunstância da investigação com suspeita de outros diagnósticos.

Na maioria dos pacientes com HPDTC o ecocardiograma fornece as primeiras pistas para o diagnóstico, através da detecção da presença de HP. A hipertensão pulmonar com ou sem disfunção ventricular direita deve fazer pensar no diagnóstico de HPTC se a história clínica é compatível.

A ecocardiografia transtorácica com Doppler é sensível para a detecção de hipertensão pulmonar e disfunção ventricular direita, mas não é específica para o diagnóstico de HPTC. Achados ecocardiográficos comuns incluem dilatação do ventrículo direito, hipertrofia e hipocinesia de VD; aumento do átrio direito; sobrecarga de pressão ventricular, tal como sugerido por desvio interventricular de septo para a esquerda durante a sístole.

O gradiente de regurgitação tricúspide fornece uma estimativa da pressão sistólica da artéria pulmonar. Em casos raros, a ecocardiografia transtorácica mostra trombo pulmonar na artéria proximal. No entanto, a ecocardiografia não pode ser utilizada para diferenciar de forma confiável entre embolia pulmonar aguda, subaguda e crônica.

A radiografia de tórax não tem achados específicos, áreas de oligoemia indicando áreas de hipoperfusão pulmonar, derrame pleural e alargamento de tronco pulmonar sugestivo de hipertensão de artérias pulmonares, assim como hipertrofia de ventrículo direito podem sugerir o diagnóstico de HPTC.

A cintilografia pulmonar de ventilação-perfusão pode ser utilizada para diferenciar  HPTC de outras causas de HP. Achados normais de ventilação-perfusão praticamente excluem o diagnóstico, enquanto defeitos múltiplos, bilaterais de perfusão sugerem o diagnóstico de HPTC, o exame, por outro lado,  não consegue localizar anatomicamente a extensão da doença e não pode ser utilizada para determinar a acessibilidade cirúrgica.

A angiotomografia de tórax pode mostrar material tromboembólico excêntrico, densidades subpleurais, aumento do ventrículo direito, e um padrão de perfusão do parênquima pulmonar em mosaico. A angio-TC pode complementar as informações obtidas da cintilografia de ventilação/perfusão, fornecendo dados adicionais sobre a localização anatômica e a acessibilidade cirúrgica. A precisão da angio-TC para a detecção de anormalidades é maior nas artérias pulmonares principais e artérias pulmonares lobares artérias pulmonares sendo significativamente menor para vasos segmentares e subsegmentares. Uma vantagem da angiotomografia é a possibilidade de avaliar o parênquima pulmonar e diagnósticos alternativos como fibrose pulmonar, entre outros. Angiografia por ressonância magnética é uma forma alternativa de imagem que permanece não comprovada para o diagnóstico de HPDTC, com sensibilidade limitada (78%) para o diagnóstico de embolismo pulmonar agudo.

A angio-TC é preferida como o exame de imagem inicial porque a especialização na interpretação da cintilografia de ventilação-perfusão pulmonar está diminuindo. Se a angio-TC ou a cintilografia de ventilação-perfusão são inconclusivas para  o diagnóstico de HPDTC ou se a cirurgia está sendo considerada. O  cateterismo cardíaco direito e angiografia pulmonar são tipicamente realizados para verificar as  características fisiológicas e anatômicas.
A angiografia pulmonar não é usada como o teste inicial de escolha porque os exames não invasivos, em particular a angio-TC, podem  fornecer informações sobre diagnósticos alternativos e mostrar anormalidades basais que podem ser comparadas durante o seguimento. O cateterismo cardíaco direito com angiografia pulmonar continua a ser o padrão-ouro para estabelecer o diagnóstico e avaliar a operacionalidade. Padrões angiográficos específicos que se correlacionam com desfechos incluem presença de trombos, irregularidades da camada íntima, estenoses abruptas de grandes artérias pulmonares e obstrução de artérias lobares ou segmentares na sua origem.

Depois de uma anamnese completa e exame físico, pacientes com sintomas e sinais de hipertensão pulmonar e uma história clínica compatível com embolia pulmonar ou HP de causa inexplicada devem ser avaliados para a presença de tromboembolismo pulmonar crônico com a utilização de exames de imagem. Exames para avaliar outras causas de HP incluem anticorpos reumatológicos, como anti-Scl-70 e anti-centrômero (associação com forma CREST de esclerodermia), polissonografia e exames para trombofilia. Esses testes podem ser desnecessários se houver uma suspeita razoável de HPTC.

Encaminhamento para centros especializados para testes invasivos adicionais, tais como cateterismo de coração direito e angiografia pulmonar, podem ser aconselháveis para definir a localização anatómica e extensão da obstrução e para quantificar o grau de hipertensão pulmonar. Embora não seja necessária para o diagnóstico, a angiografia coronária, testes de função pulmonar e teste ergoespirométrico podem ser ocasionalmente úteis para avaliar certos pacientes com HPDTC estabelecida ou para descartar diagnósticos alternativos ou concomitantementes. Entre os pacientes com estas condições, a angiografia coronária é tipicamente normal, considerando que os testes de função pulmonar e teste ergoespirométrico são frequentemente anormais. Avaliação ecocardiográfica de rotina para detectar hipertensão pulmonar persistente dentro de seis meses após quadro de embolia pulmonar aguda pode ajudar a identificar pacientes com maior risco de desenvolver HPDTC. Esses testes podem levar ao diagnóstico precoce da doença e, portanto, podem melhorar o manejo e desfechos clínicos, embora neste momento isto seja apenas especulativo.

O teste de caminhada de 6 minutos pode ser um componente útil para avaliar porque reflete a gravidade clínica e hemodinâmica, esse teste pode ainda ajudar a determinar o prognóstico e a resposta terapêutica do paciente.

O cateterismo cardíaco direito realizado em conjunto com a angiografia pulmonar invasiva quantifica o grau de hipertensão pulmonar e pode ser utilizada para avaliar a capacidade de resposta a terapia vasodilatadora. Uma redução na pressão da artéria pulmonar após a administração de um vasodilatador inalatório como o óxido nítrico, pode ser indicativo de um aumento de sobrevida em longo prazo entre os pacientes com HPTC que  se submeterão à tromboendoarterectomia pulmonar.

Pacientes com hipertensão pulmonar e achados de embolia pulmonar na angio-TC ou na cintilografia pulmonar de ventilação/perfusão e aumentos inexplicados da pressão sistólica da artéria pulmonar devem ser encaminhados para centros especializados, onde testes adicionais e avaliação de possibilidade para realizar tromboendarterectomia são importantes.

 

Para o diagnóstico da HPTC ser realizados, dois critérios diagnósticos são necessários:

-HP com pressão de artéria pulmonar média > 25mmHg ao repouso, na ausência de pressão capilar pulmonar aumentada ou wedge pressure, portanto < 15 mmHg.

-Oclusão tromboembólica de vasculatura pulmonar proximal ou distal e ser a causa presumível da HP do paciente.

 

Tratamento

A terapia mais eficaz para a HPDTC é a tromboendoarterectomia pulmonar, que além disso é a única modalidade terapêutica com potencial curativo. Outras medidas incluem a anticoagulação, que é considerada em pacientes com doença terminal, ou HP inoperável persistente, ou recorrente após a tromboendarterectomia.

Tromboendarterectomia pulmonar pode remover o material obstrutivo. Pode ocorrer melhora hemodinâmica marcante nas medidas de pressão da artéria pulmonar, a resistência vascular pulmonar, e função cardíaca. Melhora na hemodinâmica com remodelamento reverso do ventrículo direito, com reduções na insuficiência tricúspide e o retorno da pressão sistólica do ventrículo direito e função diastólica em direção a níveis hemodinâmicos normais podem ser obtidos, assim como medidas de capacidade funcional, tais como a distância caminhada de 6 minutos e classificação de sintomas baseado na classe da New York Heart Association (NYHA), e o efeito benéfico geralmente persiste em longo prazo,  a menos que arteriopatia de pequenos vasos esteja presente ou embolia pulmonar recorrente desenvolva. Existem poucos dados de ensaios clínicos comparando sobrevivência entre pacientes com HPTC tratados com a tromboendoarterectomia pulmonar. Quando bem sucedida, a tromboendarterectomia melhora variáveis hemodinâmicas, sintomas, e estado funcional, portanto os pacientes sintomáticos com HPDTC, doença cirurgicamente acessível,e um risco peri-operatório aceitável devem ser encaminhados para tromboendarterectomia.

Preditores pré-operatórios de resultados favoráveis incluem uma resistência vascular pulmonar menor que 1200/ dyn/ sec/ cm. Os pacientes em que a resistência vascular pulmonar pós-operatória diminui, pelo menos, 50%,  têm um prognóstico melhor após a cirurgia comparados aos não submetidos ao procedimento. Em contraste com a resposta de curto prazo para o óxido nítrico inalatório, a resposta para o uso em longo prazo de vasodilatadores pulmonares, como  bosentan, sildenafil, ou análogos da prostaciclina, não aparece prever a evolução hemodinâmica ou desfechos após a tromboendoarterectomia. Contraindicações para tromboendarterectomia incluem a doença de pequenos vasos como sugerida por uma resistência vascular pulmonar que está fora de proporção com o grau de obstrução notado em imagens, um pós-operatório esperado com redução da resistência vascular pulmonar em pelo menos 50%, e um proibitivo risco perioperatório. O risco perioperatório é avaliado como em qualquer procedimento intratorácico exigindo circulação extracorpórea, e incorpora morbidade e mortalidade específica de centros associado com tromboendarterectomia.

A mortalidade em 30 dias varia de menos de 5% nos centros mais experientes a 10% em outros locais. As duas complicações mais esperadas são a síndrome de roubo da artéria pulmonar, que ocorre quando o fluxo sanguíneo é redistribuído a partir de segmentos previamente bem perfundidos para os recém-inaugurados, e edema pulmonar de reperfusão. Eventos adversos tardios incluem elevação residual da pressão pulmonar e hipertensão pulmonar recorrente em pacientes com melhora hemodinâmica inicial após a cirurgia. Hipertensão pulmonar residual, que possa resultar de endoarterectomia incompleta, tromboembolismo crônico inacessível, ou arteriopatia de pequenos vasos, é um importante preditor de eventos adversos no pós-operatório tardio. Classificação pós-operatória da NYHA classe III ou IV, tromboendarterectomia vencida, resistência vascular pulmonar elevada, e anormalidades persistentes de troca gasosa são também associadas com um risco aumentado de eventos tardios. Filtros de veia cava inferior são geralmente implantados no perioperatório, mas sua necessidade tem sido contestada em alguns centros.

Uma alternativa para o tratamento é a angioplastia com balão que pode ser indicada para pacientes com doença inoperável devido à lesões distais cirurgicamente inacessíveis, HP persistente ou recorrente após a tromboendarterectomia. Quando bem sucedidas, a angioplastia pode reduzir a pressão pulmonar em pacientes com HPTC. No entanto, a experiência com esse procedimento é muito limitada.

A anticoagulação é prescrita na maioria dos pacientes com hipertensão pulmonar tromboembólica crônica, embora os dados de estudos randomizados sejam inexistentes. A lógica do tratamento é impedir a trombose in situ da artéria pulmonar e o tromboembolismo venoso recorrente. Entre os pacientes com embolia pulmonar idiopática, terapia anticoagulante por prazo indefinido reduz o risco de recorrência. Prescrição de terapia médica avançada com vasodilatadores pulmonares pode contribuir para o aumento de sobrevida em pacientes com doença inoperável.

O princípio subjacente para essa prática é que as características morfológicas de vasos com tromboembolismo pulmonar crônico se assemelham aos da HP idiopática. Os pacientes com  HPTC podem ter vasoreatividade aguda à inalação de vasodilatadores pulmonares, o que sugere, pelo menos, alguns achados fisiopatológicos compartilhados. Terapias médicas avançadas incluem o antagonista do receptor da endotelina que é o bosentan; o inibidor da fosfodiesterase, o sildenafil; e análogos da prostaciclina, tais como epoprostenol ou treprostinil e mais recentemente o estimulante da guanilciclase, o riociaguat. Os efeitos do bosentan em pacientes com HPTC foram avaliados em um estudo com 157 pacientes com HPDTC e hipertensão pulmonar persistente, ou recorrente, após a tromboendarterectomia ou doença inoperável terem sido randomizados para receber bosentano ou placebo. A terapia con bosentan resultou em melhoras significativas nas variáveis hemodinâmicas de vasculatura pulmonar, resistência pulmonar e o índice cardíaco, níveis de pro-peptídeo natriurético tipo B e dispneia. Os pacientes que recebem terapia com bosentan exigem periódico monitoramento de hepatotoxicidade.

Num estudo clínico aberto, 104 pacientes com HPDTC inoperável pulmonar
receberam tratamento com 50 mg de sildenafil três vezes ao dia, o tratamento com sildenafil foi associado com significativa melhoras na resistência vascular pulmonar, índice cardíaco, a distância caminhada de 6 minutos, e classificação funcional da Organização Mundial da Saúde (OMS). Num subgrupo de pacientes submetidos inicialmente a cateterismo cardíaco direito, a resposta a curto prazo para o sildenafil não foi preditiva do resultado em longo prazo do tratamento.

Em um estudo aberto envolvendo 28 pacientes com grave inoperável HPDTC , com a terapia administrada por via subcutânea com  análogo de prostaciclina, o treprostinil resultou em melhoras significativas na distância de caminhada de 6 minutos, classe funcional da OMS,  níveis de peptídeo natriurético cerebral, e variáveis hemodinâmicas de débito cardíaco e resistência vascular pulmonar.

A sobrevida entre os pacientes que receberam tratamento com treprostinil era maior que a dos controles históricos, incluindo aqueles com tromboembólica crônica.

Novos estudos estão avaliando outros antagonistas do receptor da endotelina,  sitaxsentan e ambrisentan e  tadalafil que é um inibidor da fosfodiesterase, mas ainda sem resultados claros.

O riociguat em um estudo multicêntrico apresentou melhora no índice de caminhada de 6 minutos e poucos efeitos adversos, em pacientes com dispneia classe II ou III da classificação da NYHA não candidatos à cirurgia, são preferencialmente tratados com  riociguat ou bosentan, já pacientes com doença avançada com classificação da NYHA IV são preferencialmente tratados com epoprostenol.

 

          Referências

Piazza G, Goldhaber SZ. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med 2011; 364:351.

 

Fedullo P, Kerr KM, Kim NH, Auger WR. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183:1605.

 

Kim NH, Delcroix M, Jenkins DP, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D92.

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