VIPomas

VIPomas

Os VIPomas são tumores neuroendócrinos funcionantes, raros, que secretam o polipeptídeo intestinal vasoativo (VIP). Os tumores neuroendócrinos representam cerca de 2% dos tumores gastrintestinais, sendo que 50% deles são carcinoides e 50%, não carcinoides. A maioria desses tumores se encontram no pâncreas; os VIPomas, em particular, se manifestam no pâncreas em 90-95% dos casos.

Epidemiologia

Os VIPomas são detectados em 1 em cada 10 milhões de pessoas por ano, sendo a maioria no pâncreas; são classificados como funcionando tumores neuroendócrinos das células das ilhotas pancreáticas. Em adultos, os VIPomas intrapancreáticos representam mais de 90% dos casos. No entanto, outros tumores secretores de VIP têm sido relatados, incluindo carcinoma do pulmão, carcinoma colorretal, ganglioneuroblastomas, feocromocitoma, hepatoma, e tumores adrenais.

Em 70% dos casos, no diagnóstico, os pacientes já apresentam metástases. A definição de malignidade, nesses casos, se baseia na presença de metástases hepáticas, distantes ou linfonodais. Em crianças, os VIPomas ocorrem sobretudo em gânglios simpáticos e nas glândulas adrenais. O diagnóstico ocorre, normalmente, entre 30-50 anos de idade em adultos e entre 2-4 anos de idade em crianças.

Os VIPomas pancreáticos sintomáticos são, em geral, solitários, com mais de 3cm de diâmetro, e ocorrem na cauda do pâncreas em 75% dos pacientes. Aproximadamente, 60-80% dos casos da doença apresentam metástases no momento do diagnóstico. Os VIPomas ocorrem, normalmente, como tumores isolados, mas, em 5% dos pacientes, fazem parte da síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (NEM1) e ocorrem em associação com tumores da paratireoide e hipófise que afetam o pâncreas, como o gastrinoma, entre outros.

Fisiopatologia

A síndrome clínica causada pelo VIPoma origina-se do excesso de secreção sem inibição do VIP por parte do tumor. No entanto, outras substâncias, tais como a prostaglandina E2 (PGE2), podem ser secretadas por esses tumores. O VIP é um polipeptídeo de 28 aminoácidos que se ligam a receptores de alta afinidade em células epiteliais intestinais, levando à ativação da adenilciclase celular e produção de AMP cíclico. Isso resulta em secreção de fluidos ricos em eletrólitos, levando a secreção para o lúmen, resultando em diarreia secretora e hipocalemia.

Outras ações biológicas do VIP, incluindo a vasodilatação, a inibição da secreção de ácido gástrico, a reabsorção óssea e a melhora a glicogenólise são responsáveis pela lavagem gástrica, bem como os resultados laboratoriais de hipocloridria, hipercalcemia e hiperglicemia em pacientes com VIPomas.

Características clínicas

A síndrome clínica associada aos VIPomas foi descrita pela primeira vez por Priest e Alexander em 1957. Em 1958, Verner e Morrison descreveram uma síndrome com diarreia secretora e hipocalemia em dois pacientes do sexo masculino. O VIP é um polipeptídeo com estrutura bastante semelhante à da secretina, mas que, ao contrário desta, funciona sobretudo como neurotransmissor. O VIP leva à estimulação da musculatura lisa entérica, à modificação da função imune, tendo efeitos moduladores no fluxo sanguíneo gastrintestinal, e, o que é mais importante, leva à secreção pancreática exócrina e intestinal, podendo inibir a secreção ácida gástrica.

A maioria dos pacientes com VIPoma tem uma síndrome clínica desse polipeptídeo, também conhecida por síndrome de cólera pancreática, síndrome de Verner-Morrison, diarreia aquosa, hipocalemia e hipocloridria ou síndrome de acloridria (WDHA). A síndrome clínica é caracterizada por diarreia aquosa, que persiste com o jejum. As fezes têm cor de chá e são inodoras, com volumes superiores a 700mL/dia. Nas diferentes séries de casos de VIPoma, a diarreia foi o sintoma de apresentação em cerca de 90% dos casos. Em 70% dos pacientes, o volume das fezes pode ser superior a 3.000mL/dia.

A dor abdominal é leve ou ausente, embora, em alguns poucos casos, possa ser o sintoma de apresentação. Os sintomas associados incluem episódios de incontinência fecal em até 20% dos pacientes e sintomas relacionados com a hipocalemia e a desidratação, tais como letargia, náuseas, vômitos, fraqueza muscular e câimbras musculares. É frequente a acidose metabólica, apesar da desidratação (que poderia causar alcalose de contração), e podem ocorrer manifestações associadas à acidose, como hiperventilação compensatória.

Exames laboratoriais

Os achados laboratoriais do VIPoma incluem diarreia secretora com uma diferença osmótica baixa (<50mOsm/kg). A hipocloridria ocorre em 75% dos pacientes e pode resultar em deficiência de ferro e vitamina B12. Outras descobertas podem incluir hiperglicemia e hipercalcemia. A hipocalemia ocorre em 70-100% dos pacientes. A hipercalcemia pode ocorrer devido ao hiperparatireoidismo coexistente como parte da síndrome NEM1 ou para hiperalbuminemia causada por desidratação. Em pacientes desidratados, a concentração de cálcio total sérica é aumentada, mas o cálcio iônico é normal.

A suspeita diagnóstica do VIPoma é realizada em pacientes com diarreia de alto volume secretor (>700mL/dia), que permanece mesmo quando o paciente está em jejum. O diagnóstico é estabelecido por uma dosagem de VIP com concentração >75pg/mL. No entanto, o achado de concentração de VIP elevada deve ser confirmado por testes repetidos. Devem ser realizados exames para descartar outras causas de diarreia secretora.

Diagnóstico diferencial

Outras causas da diarreia secretora incluem abuso de laxativos catárticos salinos, enterite causada por escherichia coli enterotoxigênica ou por vibrio cholerae, colite microscópica, má absorção com excesso de sais biliares devido à ressecção ileal e síndrome carcinoide.

Exames para localização do tumor

Após o diagnóstico, estudos de imagem são necessários para localizar o tumor com precisão. Uma imagem com tomografia computadorizada (TC) multifásica ou ressonância nuclear magnética (RNM) do abdome pode localizar o tumor e avaliar a extensão da doença. Quando a TC mostra lesões indeterminadas que necessitam de melhor caracterização, deve ser realizada a RNM. Se a imagem é inconclusiva, a ultrassonografia endoscópica (USE), cintilografia com receptores de somatostatina, ou cintilografia com Gálio-68 e octreotide (PET-TC), deve ser realizado para identificar o tumor.

Devido à sua maior sensibilidade, o PET-TC, quando disponível, é preferível à cintilografia com receptores de somatostatina convencionais. A cintilografia com receptores de somatostatina ou a PET-TC com gálio são opções na avaliação de um paciente com VIPoma se houver o achado de metástases extra-abdominais que podem mudar o tratamento.

A TC é um exame não invasivo prontamente disponível. A utilização do contraste intravenoso melhora a detecção de lesões menores, sobretudo quando as imagens são obtidas durante a fase arterial. Além disso, as sequências de fase arterial e venosa podem ser usadas para maximizar a detecção de metástases hepáticas em comparação com o parênquima hepático normal circundante. As TC são altamente precisas para detectar tumores pancreáticos primários e, usando técnicas de imagem multifásicas, a sensibilidade é superior a 80%. Um estudo demonstrou que as PET/TC apresentam sensibilidade de 97%, comparada à sensibilidade de 80% para o diagnóstico da TC e de 85% da RNM.

Uma vez que a maioria dos VIPomas pancreáticos é >3cm de tamanho na apresentação, uma massa pancreática pode ser identificada por TC na maioria dos casos. A sensibilidade da TC com contraste para esses tumores se aproxima de 100%. As lesões pancreáticas, em RNM, são tipicamente caracterizadas por baixa intensidade de sinal nas imagens ponderadas em T1 e alto sinal nas imagens ponderadas em T2. A RNM pode ter uma sensibilidade maior de metástases hepáticas em comparação com a TC.

Na cintilografia com receptores de somatostatina (OctreoScan), usando a forma radiomarcada de octreotide, que é um análogo de somatostatina, a pentetreotide tem a vantagem de conseguir avaliar o corpo inteiro, o que também permite a detecção de metástases fora da região abdominal. A cintilografia com receptores de somatostatina continua sendo recomendada nas diretrizes. No entanto, outros especialistas têm sugerido que ela seja usada como um complemento para o estadiamento do tumor se a descoberta muda o manejo do paciente.

A USE pode detectar tumores pancreáticos tão pequenos quanto 2-3mm, fornecendo informações precisas sobre a extensão local da doença e permitindo a biópsia por agulha transmucosa de lesões pancreáticas. No entanto, a USE é raramente utilizada na avaliação de VIPomas, pois esses tumores são diagnosticados por meio de ensaios hormonais, e VIPomas são, comumente, detectáveis em TC/RNM no momento do diagnóstico. Técnicas de imagem funcionais com tomografia por emissão de pósitrons (TEP) podem ser utilizadas.

Outros traçadores de imagem funcionais surgiram (18F-difenil-alanina [18F-Dopa], 11C-5-hidroxitriptofano [11C-5-HTP]), bem como 68-Galio-octreotide. Essas novas modalidades de TEP oferecem maior resolução espacial do que a cintilografia com receptores de somatostatina convencionais, e estão associadas com maior sensibilidade para a detecção de pequenas lesões.

Classificação

Dois sistemas de classificação estão disponíveis para tumores pancreáticos:

               classificação TNM do Comitê da American Joint Committee on Cancer (AJCC), que abrange neoplasias tanto pancreáticas exócrinas, quanto neuroendócrinas;

               a classificação proposta pela Sociedade Européia de Tumores Neuroendócrinos.

Ambos os sistemas de estadiamento são altamente preditivos de prognóstico para a sobrevida livre de recidiva e geral. O estadiamento tumor-linfonodo-metástase (TNM) é similar às outras neoplasias malignas do pâncreas.

O Quadro 1, a seguir, apresenta as categorias para o estadiamento TNM e o Quadro 2, os estádios da doença.

Quadro 1

Quadro 2

Tratamento

O tratamento de um paciente com um VIPoma começa com a substituição das perdas de fluidos e a correção de anormalidades eletrolíticas. Muitos pacientes requerem mais de 5L de fluido e 350mEq de potássio diários. A somatostatina e seus análogos (por exemplo, octreotida, lanreotide) inibem a secreção do VIP e são o tratamento de escolha para controlar a diarreia em pacientes com VIPoma.

Apesar de os análogos da somatostatina serem altamente eficazes no controle dos sintomas da hipersecreção hormonal, ainda não há evidência objetiva de atividade antitumoral. Os pacientes sintomáticos iniciam o uso de octreotide de curta ação (50-100mg, por via subcutânea, a cada 8h) com rápida transição para uma formulação de longa ação e subsequente titulação da dose para otimizar o controle de sintomas. O Sandostatin Lar é uma preparação de depósito, sendo tipicamente iniciada com uma dose de 20mg, por via intramuscular, mensal com aumento gradual da dose conforme o necessário para o controle dos sintomas.

Os pacientes podem usar octreotide de ação curta adicional para sintomas de ruptura enquanto doses estão sendo tituladas; níveis terapêuticos de octreotide não são atingidas até 10-14 dias após o início da injeção de octreotide Lar. O lanreotide, outro análogo da somatostatina de longa ação, pode ser autoadministrado, 1x/mês, usando-se uma injecção subcutânea profunda, e parece ter eficácia semelhante ao octreotide.

Análogos de somatostatina são, em geral, bem tolerados, mas existem alguns efeitos secundários. Cerca de um terço dos pacientes tem náuseas, desconforto abdominal, edema, fezes amolecidas e má absorção de gordura durante as primeiras semanas de tratamento; posteriormente, os sintomas diminuem. Em casos raros, ocorre discreta intolerância à glicose devido à inibição transitória da secreção de insulina.

O octreotide reduz, ainda, a contractilidade da vesícula biliar e atrasos no esvaziamento da vesícula biliar, e até 25% dos doentes desenvolvem cálculos biliares de colesterol assintomáticos ou de lamas durante os primeiros 18 meses de tratamento. O uso de glicocorticoides (por exemplo, prednisona 60mg) é reservado para pacientes com diarreia que são refratários ao uso de análogos de somatostatina.

A ressecção pancreática é o tratamento de escolha para tumores primários e pode ser realizada com a pancreatomia distal. No entanto, até 60% dos pacientes têm metástase para gânglios linfáticos, fígado, rins ou osso no momento do diagnóstico. Em pacientes com doença avançada e metastática hepática, é indicada a ressecção hepática na ausência de envolvimento bilobar difuso, função hepática comprometida ou metástases extra-hepáticas (por exemplo, pulmonar, peritoneal).

Embora a maior parte dos casos não seja curável por cirurgia, os sintomas de hipersecreção hormonal são atenuados, e a sobrevivência prolongada é muitas vezes possível dada a natureza de crescimento lento desses tumores. As complicações pós-operatórias incluem rebote da hipersecreção de ácido gástrico e sobrecarga de líquido intravascular resultante de uma mudança de grandes quantidades de fluido no lúmen intestinal. Os inibidores da bomba de prótons e octreotide são recomendados nos períodos pré-operatório e perioperatório para prevenir essas complicações.

A embolização arterial hepática com ou sem infusão da artéria hepática seletiva de quimioterapia é uma técnica paliativa em pacientes com metástases hepáticas sintomáticas que não são candidatos à ressecção cirúrgica. A embolização pode ser realizada por meio de um cateter de angiografia ou em conjunto com quimioterapia (isto é, doxorrubicina, cisplatina ou estreptozocina, ou grânulos com diluição de medicamentos) administrado por via da artéria hepática (quimioembolização). Outra técnica de embolização utiliza isótopos radioativos (por exemplo, ítrio-90) entregues seletivamente ao tumor através da artéria hepática. As taxas de resposta, conforme mensuradas por uma diminuição da secreção hormonal ou por regressão radiográfica, são, em geral, mais de 50%.

A ablação por radiofrequência e crioablação pode ser usada como uma modalidade de tratamento primário para metástases hepáticas neuroendócrinas ou como uma terapia adjuvante de ressecção cirúrgica. A ablação pode ser realizada por via percutânea ou por laparoscopia, sendo menos invasiva do que qualquer ressecção hepática ou embolização da artéria hepática. No entanto, ela é aplicável somente a lesões menores (tipicamente, <3cm) e sua eficácia, a longo prazo, é incerta.

O transplante hepático é considerado uma abordagem experimental para tumores neuroendócrinos do pâncreas metastático, incluindo VIPoma, já que o número de pacientes com doença metastática isolada de fígado em quem o transplante hepático foi tentado é pequeno e dados de seguimento são insuficientes para julgar se uma cura completa foi alcançada. A terapia molecular com alvo definido inclui agentes como everolimus e sunitinib, que têm um importante papel no tratamento de pacientes com VIPomas avançados progressivos que não são sintomáticos, mas têm grande massa tumoral, ou com doença metastática rapidamente progressiva.

Para pacientes que são altamente sintomáticos devido à massa tumoral ou que têm metástases de crescimento rápido, a quimioterapia tem sido utilizada como tratamento inicial, juntamente com um análogo de somatostatina. As opções para a terapia incluem uma combinação à base de estreptozocina ou um esquema contendo temozolomida. Contudo, a experiência com a quimioterapia sistêmica em indivíduos com VIPomas foi limitada a alguns pacientes.

Existem poucas evidências de que se deve recomendar o seguimento desses pacientes após a ressecção de um VIPoma, e diretrizes são baseadas em consenso entre os especialistas. Uma abordagem recomendada consiste em:

               3-12 meses de pós-ressecção: história e exame físico, dosagem do nível sérico de VIP e TC ou RNM;

               1 ano após a ressecção até o máximo de 10 anos: história e exame físico com dosagem do nível de VIP sérico a cada 6-12 meses; estudos de imagem indicados clinicamente.

Prognóstico

A sobrevida média dos pacientes com VIPomas é de 96 meses. O prognóstico é, em grande parte, dependente do grau do tumor VIPoma, do estadiamento e da ressecabilidade cirúrgica.

Referências

1-Meriney DK. Pathophysiology and management of VIPoma: a case study. Oncol Nurs Forum 1996; 23:941.

2-Grier JF. WDHA (watery diarrhea, hypokalemia, achlorhydria) syndrome: clinical features, diagnosis, and treatment. South Med J 1995; 88:22.

3-Lam S et al. VIPoma in a 37 year old man. Lancet 2013; 382: 232.

4-Ghaferi A et al. Pancreatic VIPomas: Subject review and one institutional experience. J Gastrointest Surg 2008; 12: 382-393.

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