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Carcinoma Hepatocelular

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 29/09/2021

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Asneoplasias hepáticas malignas que surgem do parênquima são chamadas de ?carcinomashepatocelulares? (CHC) (representando 85% das neoplasias malignas hepáticas), eaquelas que se originam das células ductais são chamadas de ?colangiocarcinomas?(15% ou menos). Tumores hepáticos raros incluem angiossarcoma e linfoma.Carcinomas hepatocelulares estão associados a cirrose em 85% dos casos.Carcinomas hepatocelulares estão associados à cirrose em 85% dos casos.

O CHC é quinta forma mais frequente de câncer em todo omundo e ocupa o segundo lugar na mortalidade relacionada à malignidade. Astaxas de incidência e mortalidade de CHC estão aumentando constantemente namaior parte do mundo (cerca de 2 a 3% ao ano). Ocorre de 2 a 6 vezes maisfrequentemente em homens do que em mulheres, e o maior fator de risco é acirrose hepática. Oitenta por cento dos cânceres de fígado são encontrados emfígados cirróticos, que, por sua vez, apresentam alto risco de CHC. Portadorescrônicos do vírus da hepatite B (HBV) têm risco 100 vezes maior em comparaçãocom a população não infectada.

Aproximadamente 70 milhões de pessoas estão infectadascom o vírus da hepatite C em todo o mundo, 20 a 30% das quais desenvolverãocirrose hepática, com risco anual de 3 a 5% de evoluir para câncer hepático. Diferentementeda hepatite B, uma relação estreita entre HCV-RNA e o risco de desenvolver CHCnão está demonstrada. Pacientes com hepatite C só desenvolvem CHC no caso de fibroseavançada e cirrose.

 

Etiologia e Patogênese

 

A infecçãopelo VHB é um fator etiológico importante, e história familiar de CHC aumenta orisco. Nos Estados Unidos e em outros países ocidentais, as taxas de incidênciaaumentaram rapidamente (mais de 2 vezes desde 1978, com desaceleração doaumento desde 2006, exceto em homens com idades entre 55 e 64 anos),presumivelmente por causa do aumento da prevalência de cirrose causada porhepatite crônica. Infecção pelo HCV e esteatose hepática não alcoólica (EHNA)são outras causas de CHC. Nos países ocidentais, os fatores de risco para CHCem pacientes com cirrose são sexo masculino, idade superior a 55 anos, etniahispânica ou asiática, história familiar em um parente de primeiro grau,sobrepeso, obesidade, uso de álcool, tabagismo, diabetes melito, hipotireoidismo(em mulheres), tempo de protrombina prolongado, baixa contagem de plaquetas esaturação de transferrina elevada. O risco de CHC é maior em pacientes com umacausa viral de cirrose, em vez de etiologias não virais, e pode aumentar orisco associado a doenças autoimunes.

Outrasassociações incluem altos níveis de replicação do HBV, principalmentese os títulos de HBV-DNA são > 2.000 UI/mL, independentemente do grau deinflamação hepática. O HBsAg quantitativo = 1.000 IU/mL é um biomarcadoradicional de CHC com risco aumentado em pacientes com níveis baixos ouintermediários de HBV-DNA. O risco de desenvolver CHC é maior na infecção com ogenótipo C do HBV do que com o B e também na infecção com o genótipo D do que como A.

O CHC podesurgir de um adenoma hepatocelular na ausência de cirrose. Evidências paraassociação com longo prazo com o uso de anticoncepcionais orais sãoinconclusivas. O uso de sulfonilureias e insulina pode aumentar o risco de CHC.Por sua vez, consumo de café, vegetais, carne branca, peixe e ácidos graxospoli-insaturados n-3, bem como o uso de aspirina, estatinas e metformina empacientes com diabetes, parecem ser protetores em relação ao aparecimento deCHC.

A variantefibrolamelar do CHC geralmente ocorre em mulheres jovens, sendo caracterizadopor um quadro histológico distinto, ausência de fatores de risco tradicionais ecurso indolente. A exposição ao cloreto de vinil está associada a angiossarcomado fígado. O hepatoblastoma, o tumor hepático maligno mais comum em bebês ecrianças pequenas, ocorre raramente em adultos.

 

Achados Clínicos

 

Pacientes que desenvolvem CHC geralmente não apresentamoutros sintomas além daqueles relacionados à doença hepática crônicasubjacente. No entanto, em pacientes com descompensação hepática súbita, comoascite, icterícia,

encefalopatia hepática ou sangramento varicoso,frequentemente causado pela trombose da veia porta, há aumento da probabilidadede CHC. A presença de carcinoma hepatocelular pode não ser suspeitada atéque haja deterioração na condição de um paciente cirrótico anteriormenteestável. Caquexia, fraqueza e perda de peso são sintomas associados. Oaparecimento súbito de ascite, que pode ser hemorrágica, sugere trombose daveia portal ou trombose da veia hepática por tumor ou sangramento de um tumornecrótico. O exame físico pode mostrar aumento hepático, ocasionalmente commassa palpável. Na África, uma apresentação típica em pacientes jovens é naforma de massa abdominal em rápida expansão. Ausculta pode revelar um soprosobre o tumor ou uma fricção quando o tumor se estende para a superfíciehepática.

Ocasionalmente, pacientes desenvolvem síndromesparaneoplásicas (hipoglicemia, eritrocitose, hipercalcemia, diarreia aquosagrave, dermatomiosite e vários tipos de lesões de pele), que, além de eritrocitose,são associadas a pior prognóstico.

 

Exames Complementares

 

Os exameslaboratoriais podem revelar leucocitose, ao contrário de leucopenia, que é frequentementeencontrada em pacientes com cirrose. A anemia é comum, mas valores normais ouelevados podem ser encontrados em até um terço dos pacientes devido à produçãode eritropoietina pelo tumor; raramente, pode ainda ocorrer policitemia.Elevação súbita e sustentada da fosfatase alcalina sérica é um achado comum. OHBsAg está presente na maioria dos casos em áreas endêmicas, enquanto nosEstados Unidos o anti-HCV é encontrado em até 40% dos casos. Os níveis dealfafetoproteína (AFP) são elevados em até 70% dos pacientes com CHC nos paísesocidentais, mas discretos aumentos (10-200 ng/mL [nl 10-200 mcg/L]) também sãofrequentemente observados em pacientes com hepatite crônica. Níveis séricos deprotrombina são elevados em até 90% dos pacientes com CHC, mas eles tambémpodem ser elevados em pacientes com deficiência de vitamina K, hepatite crônicae câncer metastático. Estudo citológico da ascite raramente revela célulasmalignas.

A tomografiacomputadorizada (TC) helicoidal multifásica e a ressonância magnética (RM) comrealce pelo contraste são os estudos de imagem preferidos para determinar alocalização e a vascularização do tumor. A RM pode ser mais sensível do que aTC, e lesões menores que 1 cm podem ser difíceis de caracterizar. Realce defase arterial da lesão seguido por hipointensidade retardada (washout) émais específico para o diagnóstico de CHC com base em critérios com altaespecificidade para CHC maior ou igual a 1 cm de diâmetro desenvolvidos peloAmerican College of Radiology.

Aultrassonografia é menos sensível e mais operador-dependente, mas é usada pararastrear nódulos hepáticos em pacientes de alto risco. A ultrassonografia comcontraste tem sensibilidade e especificidade próximas às da TC helicoidal defase arterial, mas, diferentemente da TC e da RM, não pode obter imagens detodo o fígado durante a curta duração da fase arterial e, portanto, estáassociada a resultados falso-positivos. Em casos selecionados, ultrassonografiaendoscópica pode ser útil. A tomografia por emissão de pósitrons (PET) está emestudo nesses pacientes. A biópsia hepática é diagnóstica, embora semeadura dotumor pela punção aspirativa com agulha seja um risco potencial (1-3%). Paralesões menores que 1 cm, a ultrassonografia pode ser repetida a cada 3 meses seguidapor uma investigação mais aprofundada para lesões. Para lesões de 1 cm oumaiores, a biópsia pode ser adiada quando a imagem mostrar hipervascularidadearterial característica e washout na TC helicoidal multifásica ou RM comaumento de contraste (ou ambos) em um paciente com cirrose ou se a ressecçãocirúrgica estiver planejada independentemente da biópsia.

 

Classificação e Estadiamento

 

O CHC é classificado com base na Barcelona Clinic Liver(BCLC), que foi adotada como o padrão internacional. A classificação BCLC levaem consideração vários aspectos da doença, como o estado geral de saúde dopaciente, a gravidade da doença hepática, bem como a extensão da propagação dotumor. A Tabela 1 sumariza essa classificação.

 

Tabela 1: Classificação do carcinoma hepatocelular

 

Estágio do tumor

 

Performance geral (Classificação ECOG)

Estágio e tamanho do tumor

Classificação de Okuda

Classificação de Child-Pugh

A1 (Classificação A são todos precoces)

0

Lesão única < 5 cm

I

Sem hipertensão portal, sem aumento de bilirrubina

A2

0

Lesão única < 5 cm

I

Hipertensão portal com bilirrubina normal

A3

0

Lesão única < 5 cm

I

Hipertensão portal e aumento da bilirrubina

A4

0

3 tumores, < 3 cm

I-II

Child A-B

B (CHC intermediário)

0

Grandes, multinodulares

I-II

Child A-B

C (CHC avançado)

1-2

Invasão vascular ou extra-hepática

I-II

Child A-B

D (CHC terminal)

3-4

Qualquer invasão

I-II

Child C

 

Estágios A e B: todos os critérios devem ser cumpridos.

Estágio C: pelo menos um dos seguintes critérios deve serpreenchido: performance status 1-2 ou invasão vascular/disseminaçãoextra-hepática.

Estágio D: pelo menos um dos seguintes critérios deve serpreenchido: status de desempenho 3-4 ou Okuda Estágio III/Child-Pugh C.

 

A classificação de Okuda envolve os seguintes critérios:

- doença envolvendo > 50% do parênquima hepático;

- ascite;

- albumina = 3 mg/dl;

- bilirrubina = 3 mg/dL.

 

Assim, temos:

estágio A: 0 critério;

estágio B: 1-2 critérios;

estágio C: 3-4 critérios.

 

O Programa Italiano para Câncer Hepático (CLIP) deuorigem a outra ferramenta de prognóstico amplamente utilizada para CHC. Apontuação CLIP utiliza achados de morfologia macroscópica do tumor,alfafetoproteína, classificação de Child-Pugh e a presença de trombose da veiaporta. Pacientes com CHC avançado e níveis séricos baixos de fator decrescimento endotelial vascular (VEGF) ou níveis elevados do fator decrescimento semelhante à insulina I (IGF-1) têm melhor sobrevida em cadaestádio da doença comparados a pacientes com níveis séricos na faixa oposta. Outraclassificação prognóstica é a pontuação ALBI, que utiliza albumina sérica e bilirrubinaisoladamente (a pontuação ALBI).

 

Os pacientes também podem ser estadiados pelaclassificação TNM:

T0: semevidência de tumor primário;

T1a: tumorsolitário menor ou igual a 2 cm;

T1b: tumorsolitário com mais de 2 cm sem invasão vascular;

T2: tumorsolitário com mais de 2 cm com invasão vascular ou múltiplos tumores; nenhumalesão maior do que 5 cm;

T3: váriostumores com pelo menos uma das lesões com mais de 5 cm;

T4:tumores únicos ou múltiplos de qualquer tamanho envolvendo um

ramoprincipal da veia porta ou hepática ou com invasão direta de órgãos adjacentesque não sejam a vesícula biliar ou com perfuração do peritônio visceral;

N1:metástase regional de linfonodos;

M1:metástase a distância;

F0: máximode fibrose hepática moderada;

F1:fibrose hepática grave para cirrose.

 

Diagnóstico e Indicação deRastreamento

 

Vigilânciapara o desenvolvimento de CHC é recomendada em pacientes com hepatite B crônica(começando aos 20 anos em pacientes africanos, 40 anos em asiáticos ou aquelescom história familiar de CHC e 50 anos em outros) ou cirrose causada por HCV, HBVou álcool. Existem evidências de que a vigilância para CHC leva a uma vantagemde sobrevida sobre o diagnóstico clínico, mas apenas uma minoria dos casos édetectada por rastreamento. A abordagem padrão é a ultrassonografia e a dosagemde AFP a cada seis meses, embora o rastreamento com AFP tenha sido questionado porcausa de sua baixa sensibilidade. A TC e a RM são consideradas muito caras pararastreamento. A sensibilidade da ultrassonografia para a detecção precoce do CHCé de apenas 63%. O risco de CHC em um paciente com cirrose é de 3 a 5% ao ano,e pacientes com tumores detectados por vigilância têm um estágio menos avançadoem média e maior probabilidade de que o tratamento irá prolongar a sobrevida doque aqueles que não sob vigilância, embora haja controvérsia a respeito de se avigilância reduz a mortalidade relacionada ao câncer. Em uma população de pacientescom cirrose, mais de 60% dos nódulos menores que 2 cm de diâmetro detectados emuma ultrassonografia de rastreamento podem ser CHC. Programas de vacinação emmassa contra o HBV empaíses em desenvolvimento levam a taxas reduzidas de CHC. O tratamento dahepatite B e da hepatite C em pacientes com cirrose também reduz o riscosubsequente de CHC, e, portanto, o CHC é considerado uma neoplasia evitável. O CHCainda pode ocorrer após a eliminação do antígeno de superfície da hepatite B ouda cura da infecção por HCV.

Escores clínicos simples foram desenvolvidos na hepatiteB (por exemplo, a pontuação REACH-B) e na hepatite C (por exemplo, a pontuaçãoHALT-C) para avaliar quando o rastreamento se torna indicado, mas nem todos osautores utilizam essas recomendações.

Nódulos < 1 cm geralmente não são CHC e devem sermonitorados em intervalos de 3 a 4 meses até que sejam demonstrados estáveis??ou desapareçam. Nódulos > 1 cm devem ser avaliados com TC ou RM.

A AFP tem sensibilidade e especificidade insuficientes e,portanto, não é mais recomendada para vigilância de CHC. O uso consistente

de ultrassom em pacientes com alto risco para CHC permitediagnosticar carcinoma precocemente em 30% dos pacientes, que, então, apresentamchance razoável de cura.

O diagnóstico de CHC é realizado por biópsia hepática oupor exame radiológico com contraste dinâmico demonstrando intensa captaçãoarterial seguida por eliminação do contraste nas fases venosas retardadas,refletindo a perfusão arterializada do tumor. Ultrassom com contraste pode sugerirfalsamente CHC em alguns pacientes com colangiocarcinoma e não deve

ser usado como a única ferramenta de diagnóstico paraCHC. A diferenciação do CHC do colangiocarcinoma também pode exigir marcadoresespecíficos do tipo celular, como queratina-7, queratina-19 ou CA 19-9.

As recomendações atuais referem que, em lesões menoresque 1 cm, a investigação detalhada não é recomendada porque a maioria daslesões representa nódulos regenerativos em vez de CHC. No entanto, oacompanhamento rigoroso em intervalos de 3 meses deve ser oferecido usando-se amesma técnica de imagem que detectou a lesão em primeiro lugar. Para lesõesmaiores que 1 cm, uma biópsia guiada da lesão deve ser realizada porque aprecisão do diagnóstico de procedimentos radiológicos diminui com tumoreshepáticos menores, embora a alta (> 90%) sensibilidade diagnóstica e aespecificidade sejam mantidas pela análise histológica de espécimes de biópsia.

 

Tratamento

 

Ressecçãocirúrgica de um CHC isolado pode resultar na cura se a função hepática forpreservada (Classificação de Child-Pugh classe A ou B) e a trombose da veiaporta não é presente. A ressecção hepática laparoscópica foi realizada em casosselecionados. Pacientes com CHCprecoce têm excelentes chances de resposta ao tratamento curativo do câncer. Aablação guiada por imagem é recomendada para pacientes com CHC precoce quandoas opções cirúrgicas são impeditivas. Os pacientes podem atingir taxas desobrevida em 5 anos de 50 a 70% com ressecção cirúrgica, transplante hepáticoou procedimentos ablativos percutâneos.

O tratamentoda hepatite viral crônica subjacente com quimioterapia adjuvante e imunoterapiaadaptativa pode reduzir as taxas de recorrência pós-cirúrgica. O tratamento antiviral da hepatite Bcom análogos de nucleosídeos permanece como o único tratamento aprovado após aremoção ou destruição local do CHC.

Otransplante hepático pode ser apropriado para pequenos tumores irressecáveis??em um paciente com cirrose avançada, com relato de sobrevida de 5 anos de até75%. Com o CHC avançado, a embolizaçãotransarterial local e a terapia com inibidor de multiquinase ainda podemprolongar a vida. A sobrevida livre de recorrência pode ser melhor parao transplante hepático do que para a ressecção em pacientes com cirrose bemcompensada e pequenos tumores (um tumor com menos de 5 cm ou três ou menostumores cada um com menos de 3 cm de diâmetro) de um tumor menor ou igual a 6,5??cm ou três ou menos tumores menores ou iguais a 4,5 cm. O transplantehepático é muitas vezes impraticável por causa da escassez de doadores, e otransplante hepático de doadores vivos pode ser considerados nesses casos.Pacientes com tumores maiores (3-5 cm), nível sérico de AFP > 1.000 ng/mL (1.000mcg/L) ou pontuação MELD de 20 ou mais têm sobrevida menor pós-transplante. Empacientes com nível sérico de AFP maior que 1.000 ng/mL (1.000 mcg/L), a reduçãodo estadiamento por terapia loco-regional para um nível de AFP inferior a 500ng/mL (500 mcg/L) apresenta melhora da sobrevida após o transplante hepático.

Os pacientes devem ter função hepática apenasmoderadamente prejudicada (cirrose Child A), não devem ter hipertensão portal(gradiente de pressão da veia porta hepática > 10 mmHg, presença de varizesesofágicas ou esplenomegalia junto com contagens de plaquetas < 100.000/µl)e devem ter bilirrubina sérica na faixa normal para serem submetidos aotransplante hepático. Pacientes com invasão tumoral de uma veia portalprincipal ou hepática, invasão direta de órgãos vizinhos além da vesículabiliar, doenças peritoneais e secundárias nodais ou distantes não são candidatosa cirurgia. A hepatectomia parcial potencialmente curativa é o tratamento idealpara o CHC em pacientes com reserva funcional hepática adequada. A mortalidadecirúrgica pelo CHC está relacionada à gravidade da doença hepática, e pacientescom complicações de cirrose, como hipertensão portal significativa, ascite ousangramento, têm reserva hepática insuficiente para resistir à ressecção. Amaioria das mortes ocorre devido à insuficiência hepática pós-operatória, e< 10% estão relacionadas a complicações de sangramento. Como a regeneraçãohepática é prejudicada na cirrose, a ressecção em geral não deve exceder 25% doparênquima hepático.

Após o transplante hepático, o sirolimus é o agente maisutilizado para imunossupressão por ter atividade antiproliferativa contra o CHCin vitro e in vivo e poder interferir no fator de crescimentoendotelial vascular (VEGF). Uma recente metanálise sugeriu que regimes baseadosem sirolimus diminuíram significativamente as taxas de recorrência de tumor emortalidade associadas à recorrência. O everolimus pode ter efeitos semelhantesaos do sirolimus, mas não foi estudado adequadamente em pacientes com CHC.

Em tumores maiores, as taxas de sobrevida em 5 anos sãoum pouco menores, de 70 a 80% para nódulos com menos de 3 cm de diâmetro e de50% para tumores entre 3 e 5 cm. Uma metanálise cumulativa sugeriu que asobrevida é melhor após a ablação por radiofrequência do que após a injeção deetanol.

A recorrência do tumor é frequente após o tratamento potencialmentecurativo do CHC. Embora não haja consenso sobre a vigilância pós-tratamento, amaioria dos centros aplica imagens de TC ou RM a cada 3 a 6 meses nos primeirosdois anos após a terapia, depois anualmente e, se inicialmente, as imagensestiverem elevadas, também recomenda o monitoramento da AFP sérica a cada 3 meses durante osprimeiros dois anos e, então, a cada 6 meses.

A maioria das recorrências do CHC é intra-hepática e refleterecorrência local ou uma nova segunda lesão primária. Os melhores preditores derecorrência de CHC são altos níveis séricos de AFP (> 500 ng/mL), invasãomicrovascular e/ou locais de tumor adicionais além da lesão primária.

Terapia com agentes citotóxicos tem como opções a doxorrubicina,a mitomicina e a cisplatina, mas a combinação ideal de medicamentos e esquemasde tratamento não foi estabelecida. Estudos randomizados demonstram benefícioda quimioembolização com doxorrubicina ou cisplatina que foi administrada em 3a 4 sessões angiográficas por ano. A quimioembolização acarreta o risco dedanos hepáticos isquêmicos. Para minimizar esse risco, a quimioembolização deveser oferecida apenas a pacientes com boa função hepática residual, que têm câncerhepático multinodular assintomático sem invasão vascular ou disseminaçãoextra-hepática do tumor. Pacientes com doença hepática descompensada (cirrosehepática, Childs B ou C) não devem ser submetidos a quimioembolização. Osefeitos colaterais da quimioembolização interarterial são os mesmos que os da quimioterapiasistêmica e consistem em náuseas, vômitos, supressão da medula óssea, alopeciae lesões renais. As taxas de resposta objetiva variam entre 16 e 60%, mas menosde 2% dos pacientes alcançam remissão completa.

O sorafenibe inibe a angiogênese e a proliferaçãocelular. Pacientes com cirrose hepática com Child C, no entanto, não alcançambenefício de sobrevida. Diarreia, perda de peso, erupção cutânea, hipertensão,toxicidade renal com hipofosfatemia, tromboembolismo, sangramento,cardiotoxicidade, disfunção tireoidiana, prurido, alopecia e hepatotoxicidadesão efeitos colaterais importantes do sorafenibe.

O lenvatinibe é um inibidor dos receptores VEGF, mostraatividade contra o carcinoma hepatocelular e foi aprovado como um tratamento desegunda linha em pacientes com CHC avançado. O regorafenibe é um inibidor demultiquinase que tem como alvos os receptores VEGF 1-3 e várias outras viasenvolvidas na angiogênese, na oncogênese, na metástase e na imunidade tumoral. Oregorafinibe foi associado a melhora na sobrevida global em um estudo.

O cabozantinibe foi testado como um tratamento de segundalinha, melhorando substancialmente a sobrevida geral versus placebo(mediana 10,2 vs. 8 meses). A baixa tolerabilidade ao cabozantinibe podelimitar seu uso na prática clínica. O ramucirumab é um anticorpo monoclonalhumanizado que inibe seletivamente o VEGFR2 e mostrou atividade contra o CHC. Umestudo demonstrou benefício de sobrevida. O nivolumabe apresentou taxas deresposta de 20% no câncer hepático em estudos preliminares, mas em um estudo defase 3 não apresentou melhora no desfecho primário.

 

Profilaxia

 

O prognóstico do CHC não melhorou muito ao longo dotempo. Assim, medidas profiláticas são de importância crucial. Vacinação contrao HBV agora é recomendada por muitos conselhos nacionais de vacinação.Pacientes com infecção crônica pelo HBV e pacientes com hepatite C crônicadevem receber terapia antiviral como profilaxia secundária do CHC.

Os pacientes com cirrose e/ou longa duração da doençaantes da terapia antiviral devem ser seguidos em programas de vigilância para oCHC, uma vez que o risco de câncer hepático permanece alto, mesmo depois dealcançar resposta virológica sustentada.

A redução de peso e a atividade física melhoram oprognóstico da esteato-hepatite, e a metformina e tiazolidinediona devem serpreferidas em relação a sulfonilureias no tratamento do diabetes. O uso deaspirina foi associado a diminuição do risco de CHC, e vários estudos sugeremque o uso de estatinas leva a risco menor de CHC. Por fim, o consumo diário deduas ou mais xícaras de café reduz o risco de CHC em 40 a 50% em pacientes com hepatitesvirais crônicas.

 

Bibliografia

 

1-Cornett P et al. Cancer in Current Diagnosis andTreatment 2020.

2-Spengler U.Diagnosis, prognosis and therapy o hepatocellular carcinoma. Hepatology aClinical Textbook 2020.

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