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Hipertermia e febre e febre de origem indeterminada

Última revisão: 01/09/2016

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Harvey B. Simon, MD, FACP

 

Artigo original: Simon HB, MD, FACP. Hyperthermia, fever, and fever of  undetermined origin. SAM.

[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2015 Decker Intellectual Properties Inc. All Rights Reserved.]

Tradução: Paulo Henrique Machado.

Revisão técnica: Dr. Lucas Santos Zambon.

 

Termorregulação e Elevação Anormal da Temperatura Corporal

Regulação da Temperatura Corporal

Assim como muitas funções biológicas, a temperatura do corpo humano normalmente apresenta um ritmo circadiano, com frequência elevando de valores de 36,1°C (97,0°F) ou menos nas horas que antecedem o amanhecer até 37,4°C (99,3°F) ou mais no período da tarde. Esse fluxo diurno apresenta duas consequências práticas importantes. Em primeiro lugar, a febre associada a estados de doença se sobrepõe no ciclo normal e tende a atingir o ponto máximo no período da tarde; consequentemente, os pacientes somente poderão ser considerados afebris depois do monitoramento da temperatura durante pelo menos 24 horas. Em segundo lugar, geralmente as temperaturas que excederem o que se considera incorretamente como o valor da temperatura normal de 37,0°C (98,6°F) são registradas em indivíduos perfeitamente saudáveis.1 Infelizmente, muitos pacientes com elevações de temperatura totalmente fisiológicas foram submetidos a testes e tratamentos potencialmente perigosos porque suas temperaturas elevadas haviam sido consideradas patológicas de forma incorreta.

Entretanto, dentro dos limites do ritmo circadiano, a temperatura corporal é regulada rigorosamente por mecanismos homeostáticos que criam um equilíbrio entre a geração de calor e a dissipação térmica.2 O calor é um subproduto de todos os processos metabólicos. No estado de repouso, a atividade metabólica do fígado e do coração produz grande parte do calor do corpo; a atividade metabólica nos músculos esqueléticos é responsável pela carga térmica intensificada pelos exercícios físicos. O calor se dissipa nas superfícies do corpo; a pele é responsável por cerca de 90% da perda de calor, sendo que os pulmões contribuem com a maior parte dos 10% remanescentes. No estado basal, cerca de 70% da carga térmica do corpo se dissipa por condução; 30% é removida por evaporação de perspiração insensível. A radiação e convecção são mecanismos menos importantes da remoção de calor. A evaporação é responsável pela maior parte da dissipação de calor nas situações em que houver elevação da temperatura ambiente ou aumento na produção de calor metabólico.

O núcleo pré-óptico do hipotálamo anterior atua como centro de controle térmico e sua ação mantém a temperatura corporal em um valor predeterminado – conhecido por ponto de referência térmico do hipotálamo.3 Em resposta às elevações na temperatura interna do corpo (i.e., perfusão da temperatura do sangue nos órgãos internos), o hipotálamo estimula o sistema nervoso autonômico para produzir vasodilatação cutânea e sudorese, sendo que ambas as atividades dissipam calor. O hipotálamo conserva o calor causando vasoconstrição cutânea em resposta às quedas na temperatura interna do corpo ou às quedas na temperatura da pele.

 

*Agradecemos a contribuição de Maria Bluestone na atualização do conteúdo deste capítulo, que havia sido previamente preparado por Harvey B. Simon, MD, FACP. O editor associado da seção Doença Infecciosa, Daniel R. Kuritskes, MD, FACP, revisou e aprovou esta atualização.

 

As informações financeiras são apresentadas no final deste capítulo antes das referências.

 

Nas situações em que o estresse causado pelo frio for muito grave, a ação do hipotálamo aumenta a produção de calor estimulando a atividade muscular sob a forma de tremores; os tremores são mediados pela ação dos nervos somáticos, embora seja um processo automático e involuntário.

 

Medição da Temperatura Corporal

A temperatura corporal pode ser medida de várias formas. Na maior parte das circunstâncias clínicas a temperatura retal é um reflexo preciso da temperatura central (interna). As medições sublinguais (orais) da temperatura também são bastante úteis; tipicamente elas são 0,4°C (0,7°F) mais baixas do que as temperaturas retais4 e estão sujeitas a mais variações técnicas, em especial nas situações em que os pacientes não forem capazes de cooperar totalmente. De maneira geral, as medições de temperatura na membrana timpânica são 0,4°C (0,7°F) mais baixas do que as leituras sublinguais, sendo que a variabilidade é ainda maior.4,5 Embora não sejam confiáveis,6 as medições axilares da temperatura podem ser usadas em pacientes agudamente enfermos.

 

Hipertermia e Febre

As elevações anormais na temperatura corporal, ou pirexia, ocorrem em uma entre duas maneiras: hipertermia7 ou febre [ver a Figura 1]. No caso de hipertermia há uma falha nos mecanismos de controle térmico de modo que a produção térmica excede a dissipação de calor. Por outro lado, no caso de febre, ocorre uma elevação no ponto de referência térmico hipotalâmico, e os mecanismos intactos de controle térmico são acionados para colocar a temperatura corporal em um novo ponto de referência. A distinção entre febre e hipertermia é mais do que acadêmica: o melhor tratamento para hipertermia é com métodos de resfriamento físico que promovam dissipação, enquanto que o melhor tratamento para febre é o uso de medicamentos como a aspirina, outros inibidores da ciclooxigenase8 ou paracetamol que baixam o ponto de referência térmico.

 

Hipertermia

A hipertermia é causada por uma falha na termorregulação; a pirexia associada à hipertermia pode ser leve ou grave. As causas mais importantes de hipertermia grave são insolação, síndrome neuroléptica maligna (SNM) e hipertermia maligna causada por anestesia (HMA).

 

 

  

Figura 1 - A temperatura corporal pode se elevar até níveis anormais de uma ou duas formas: hipertermia ou febre. No caso de hipertermia ocorre uma falha nos mecanismos de controle. Por outro lado, no caso de febre há uma elevação no ponto de referência hipotalâmico. mRNA = RNA mensageiro.

 

Etiologia

Diversos distúrbios clínicos podem romper a homeostase termorreguladora por meio de fatores como aumento na produção de calor, redução na dissipação térmica, ou pela produção de insultos hipotalâmicos e, consequentemente, induzindo hipertermia [ver a Tabela 1]. As formas leves de hipertermia são comuns. Nos casos de desidratação, por exemplo, a vasoconstrição cutânea e a cessação da sudorese ocorrem em resposta à redução no volume intravascular, como uma forma de conservar perdas adicionais de líquido e de minimizar as consequências das perdas hídricas. Como resultado, há uma alteração na dissipação de calor com uma eventual elevação na temperatura corporal. Usualmente a hipertermia causada por desidratação é leve e poderá ser corrigida imediatamente com a reposição hídrica. Entretanto, em alguns casos, os distúrbios termorreguladores produzem pirexia extrema em que as temperaturas corporais se elevam para 41,1°C (106,0°F) ou mais9; os exemplos mais característicos desse tipo de distúrbio são cefaleia, hipertermia maligna causada por anestesia, crise tireotóxica e insulto hipotalâmico causado por infecções, tumores ou medicamentos.

Diversos agentes exógenos, incluindo cocaína 10 e anfetaminas, podem produzir hipertermia grave. Considerando que os salicilatos desacoplam a fosforilação oxidativa nos músculos esqueléticos, a geração excessiva de calor provavelmente seja responsável pela hipertermia em algumas crianças com toxicidade grave causada pelo uso de aspirina.

A hipertermia que eventualmente acompanha a crise tireotóxica e a crise de feocromocitoma também é resultado do aumento na produção de calor que, neste caso específico, é desencadeado pelas propriedades calorigênicas dos hormônios da tireoide11 e pelas catecolaminas.12 Os medicamentos anticolinérgicos podem prejudicar a dissipação de calor ao reduzir a produção de suor.

Os distúrbios hipotalâmicos não são causas comuns de hipertermia. No entanto, os acidentes cardiovasculares possivelmente sejam responsáveis pela hipertermia sustentada; esse distúrbio conhecido por febre central é facilmente confundido com a febre autêntica causada por infecção ou por hipersensibilidade a medicamentos em pacientes hospitalizados para atendimento de acidentes cerebrovasculares graves.

A magnitude da elevação na temperatura dos pacientes não poderá ser usada para fazer a distinção entre hipertermia e febre levando-se em consideração que as doenças infecciosas e inflamatórias também podem produzir febre extrema.9

 

Tabela 1: Causas de Hipertermia

Causa

Exemplo

Produção excessiva de calor

Delirium tremens

 

Abuso de drogas (anfetaminas)

 

Hipertermia causada pelo esforço

 

Tétano generalizado

 

Insolação (causada pelo esforço)*

 

Catatonia letal

 

Hipertermia maligna causada por anestesia

 

Síndrome neuroléptica maligna*

 

Feocromocitoma

 

Intoxicação por salicilato

 

Síndrome serotoninérgica

 

Estado epiléptico

 

Tireotoxicose

Dissipação reduzida de calor

Medicamentos anticolinérgicos

 

Disfunção autonômica

 

Desidratação

 

Insolação (clássica)*

 

Síndrome neuroléptica maligna*

 

Curativos oclusivos

Disfunção hipotalâmica

Acidentes cerebrovasculares

 

Encefalite

 

Disfunção hipotalâmica idiopática

 

Síndrome neuroléptica maligna*

 

Sarcoidose e infecções granulomatosas

 

Traumas

 

Tumores

*A patogênese desses distúrbios é mista.

 

Na maior parte dos casos a hipertermia é um problema agudo e não um problema recorrente, sendo que o distúrbio subjacente poderá ser diagnosticado imediatamente por meio de um exame físico cuidadoso. As exceções ocorrem em pacientes portadores de distúrbios endocrinológicos12 ou hipotalâmicos que se apresentam como enigmas diagnósticos na categoria de febre de origem indeterminada (FOI) [ver Febre de Origem Indeterminada abaixo].

 

Insolação

Insolação é uma emergência com risco de vida que se caracteriza por temperaturas corporais iguais ou superiores a 40°C (104°F) e pela presença de disfunções neurológicas, tais como delirium, convulsões ou coma.13 A insolação ocorre em condições quentes e úmidas: a alta temperatura ambiente prejudica a perda de calor por condução, e a alta umidade do ambiente limita a dissipação térmica por meio da evaporação do suor. Elevações sustentadas na temperatura ambiente aumentam o risco.14 Em uma das formas de síndrome, a insolação causada pelo esforço impõe a carga térmica adicional produzida pelo aumento na geração de calor.15 Na insolação clássica, que é mais comum do que a insolação causada pelo esforço, não ocorre aumento na geração de calor, embora, com frequência, a dissipação térmica seja alterada como resultado de uma falha na sudorese (anidrose), assim como problemas termorreguladores mais sutis impostos por doenças subjacentes e os medicamentos usados no seu tratamento.

 

Epidemiologia

Insolação não é uma condição rara. Nos Estados Unidos, entre 1999 e 2003 mais de 3.442 óbitos foram atribuídos à exposição excessiva ao calor;16 provavelmente muitos casos de insolação não chegaram a ser reconhecidos ou registrados, sugerindo que a hipertermia também contribui para a morbidade e a mortalidade atribuídas às doenças subjacentes.17

Insolação clássica é a emergência hipertérmica mais comum.7 A insolação clássica, que ocorre principalmente durante as ondas de calor no verão, muito provavelmente afeta as pessoas idosas e os pacientes com doenças subjacentes sérias. As populações urbanas mais pobres são particularmente vulneráveis à insolação clássica. As mulheres são afetadas com mais frequência do que os homens, sendo que as crianças também correm um grande risco.

Enquanto a insolação clássica ocorre em surtos, a insolação causada pelo esforço ocorre esporadicamente e, em geral, afeta indivíduos mais jovens e saudáveis que praticam exercícios extenuantes. A insolação causada pelo esforço é muito mais comum em homens do que em mulheres. Nos Estados Unidos, os recrutas militares, os trabalhadores na indústria e os atletas, como corredores e jogadores de futebol, são as profissões que estão em situação de risco mais elevado; na Arábia Saudita as duas formas de insolação são particularmente comuns durante a hajj anual, a peregrinação a Meca.

 

Prevenção

Condições quentes e úmidas são fatores predisponentes para insolação clássica e insolação causada pelo esforço. Além das condições do tempo e do esforço muscular, os fatores predisponentes para insolação causada pelo esforço incluem roupas pesadas impróprias, exposição direta aos raios solares, desidratação,18 falta de condicionamento cardiovascular, falta de aclimatação ao calor e uso de suplementos que reforçam o desempenho, tais como ma-huang (efedrina) e creatina.19 A insolação é uma condição que pode ser evitada considerando que é possível prever e corrigir esses fatores.

Pode-se evitar a insolação clássica16 através de medidas como divulgação de alertas de ondas de calor na comunidade; disponibilização de ambientes frescos para pessoas em situação de risco; incentivo ao uso de ventiladores onde não houver disponibilidade de ar-condicionado; orientação às pessoas em risco para limitar as atividades físicas e exposição interna ou externa aos raios solares, evitar cozinhar, usar roupas leves e manter hidratação adequada; e promover o uso adequado de diuréticos, tranquilizantes, antidepressivos e medicamentos anticolinérgicos.

 

Fisiopatologia

Os eventos fisiopatológicos cruciais que produzem insolação clássica são calor e umidade ambientes excessivos e dissipação térmica alterada causada por anidrose. As vítimas típicas de insolação clássica são pessoas idosas ou debilitadas que permanecem confinadas em locais mau ventilados sem ar-condicionado ou ventilador durante as ondas de calor do verão. Desidratação, que limita a dissipação de calor, é uma condição predisponente importante. Outros fatores que aumentam o risco incluem doenças neurológicas e cardiovasculares, obesidade, diuréticos e outras medicações com propriedades anticolinérgicas; o consumo de álcool também contribui em alguns casos.

A segunda forma de insolação é desencadeada por exercícios praticados em ambientes quentes e úmidos. O principal mecanismo fisiopatológico responsável pela insolação causada pelo esforço é o aumento na produção de calor causado por exercícios com os músculos esqueléticos. Ao trabalhar com intensidade máxima, o consumo de energia muscular aumenta até 20 vezes os níveis em comparação com a taxa basal; levando-se em consideração que eficiência corporal é de apenas 25%, grande parte dessa energia é convertida em calor, que é transferido dos músculos para o sangue, elevando a temperatura interna do corpo. Aparentemente, os pacientes que sofrem de insolação causada pelo esforço não apresentam anormalidades intrínsecas nos mecanismos termorreguladores, porém podem ter uma proporção elevada de fibras de músculos esqueléticos tipo II e eficiência mais baixa no trabalho.20

 

Diagnóstico

O diagnóstico imediato é extremamente importante para evitar a ocorrência de complicações com risco de vida. As pessoas que sentem fraqueza ou fadiga indevida, falta de concentração ou confusão, sensação de desfalecimento ou tontura, cefaleias, náusea ou cãibras musculares na época do calor devem interromper os exercícios, procurar ambientes frescos e beber líquidos frescos para evitar a incidência de lesões mais sérias causadas pelo calor. Além disso, essas pessoas deverão procurar assistência médica em caso de progressão dos sintomas.

Características clínicas. A despeito das diferenças na fisiopatologia e na epidemiologia, as manifestações mais importantes das síndromes de insolação clássica e de insolação causada pelo esforço são semelhantes. Elevações abruptas na temperatura corporal são universais; a maior parte dos pacientes com insolação apresenta temperaturas internas acima de 40,5°C (105°F). Atividade mental desordenada não é menos comum e poderá produzir um espectro que varia de confusão e letargia a delirium, estupor, coma e convulsões. Virtualmente todos os pacientes com insolação apresentam também anormalidades cardiovasculares. A presença de taquicardia é comum na maioria dos pacientes e hipertensão em muitos deles; choque, arritmias, isquemia miocárdica e edema pulmonar são condições que provavelmente ocorram logo no início da doença em pacientes idosos ou debilitados com insolação clássica, embora a presença de eventos pré-terminais também seja frequente em pacientes com insolação causada pelo esforço. A maior parte das vítimas de insolação se apresenta com hiperventilação e alcalose respiratória; as anormalidades pulmonares incluem também edema pulmonar, síndrome do desconforto respiratório agudo e pneumonia causada por aspiração. Outras manifestações clínicas comuns de insolação incluem oligúria, vômito e diarreia; hematúria e hemorragia gastrointestinal (GI) possivelmente reflitam a presença de coagulação intravascular disseminada (CIVD). As manifestações cutâneas de insolação incluem lesões hemorrágicas; a pele fica quente e seca em muitos pacientes com insolação clássica, porém, com frequência, fica úmida e pegajosa em pacientes com insolação causada pelo esforço.

Descobertas Laboratoriais. As anormalidades laboratoriais em pacientes com insolação refletem danos generalizados em vários sistemas de órgãos. A presença de leucocitose é comum e a hemoconcentração poderá elevar o nível de hematócrito em pacientes com depleção volumétrica. Trombocitopenia é uma ocorrência frequente e poderá ser grave; fatores como tempos prolongados de protrombina, níveis deprimidos de fibrinogênio e níveis elevados de produtos derivados da fibrina indicam coagulação intravascular disseminada (CIVD), que é mais comum nos casos de insolação causada pelo esforço do que nos casos de insolação clássica. A presença de CIVD nos casos de insolação foi atribuída a lesões térmicas diretas no endotélio vascular; hemorragias significativas sob o ponto de vista clínico poderão resultar da coagulopatia, que geralmente persiste por 36 horas após o início da insolação.

A ocorrência de anormalidades renais é comum nos casos de insolação. Eventualmente, a urina poderá diluir a despeito da hipotensão e da oligúria; condições como hematúria, mioglobinúria, proteinúria e cilindros são observadas com bastante frequência. O nitrogênio ureico sanguíneo (BUN, do inglês blood urea nitrogen) e os níveis de creatinina geralmente são elevados; insuficiência renal aguda ocorre em cerca de um terço de pacientes com insolação causada pelo esforço, embora seja menos comum em pacientes com insolação clássica.

Níveis elevados de bilirrubina em pacientes com insolação possivelmente reflitam a presença de condições como lesão hepática, hemólise, ou ambas. Nível elevado de transaminase é a regra geral e refletem a presença de danos nas células hepáticas e musculares. Níveis elevados de creatinofosfoquinase (CPK, do inglês creatine phosphokinase) e de aldolase indicam a presença de lesão muscular; condições como rabdomiólise grave com mioglobinúria e insuficiência renal são muito mais comuns nos casos de insolação causada pelo esforço do que na insolação clássica.

A insolação produz inúmeras anormalidades metabólicas. A presença de alcalose respiratória é comum logo no início da síndrome, particularmente na insolação clássica; a acidose láctica pode causar algum incômodo, principalmente na insolação causada pelo esforço. Os níveis de potássio são variáveis, sendo baixos no início e elevados mais tarde no curso da insolação. A presença de hipofosfatemia é a regra geral; hipocalemia é uma ocorrência provável, principalmente na insolação causada pelo esforço. Há registros de hipoglicemia em muitos pacientes com insolação causada pelo esforço, talvez como reflexo da depressão nos estoques de glicogênio. As anormalidades eletrocardiográficas incluem distúrbios de condução e alterações no segmento ST-T. Níveis elevados de citocinas pirogênicas foram documentados em pacientes com insolação,21 embora não esteja suficientemente evidente se as citocinas participam na patogênese da insolação ou simplesmente refletem a resposta de hospedeiro subsequente a alguma lesão tecidual.13

 

Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial de temperatura corporal elevada acompanhada de inúmeras anormalidades clínicas e laboratoriais é bastante amplo e inclui condições como sepse, síndrome da resposta inflamatória sistêmica e outras causas de hipertermia. Em termos práticos, o desafio maior é fazer a distinção entre insolação clássica e sepse e entre insolação causada pelo esforço e anormalidades graves induzidas pela prática de exercícios, tais como hipertermia causada pelo esforço e exaustão térmica.15

 

Tratamento

Os casos de insolação exigem terapia rápida e agressiva. Baixar a temperatura corporal é o elemento mais importante no processo de gerenciamento; o resfriamento físico é essencial levando-se em conta que a patogênese de insolação envolve uma falha termorreguladora e não um ponto de referência hipotalâmico elevado, mesmo que as medicações antipiréticas não sejam eficazes.

O gerenciamento de campo inclui remoção das roupas, ventilação e banho na pele dos pacientes com água fria; caso esteja disponível, a aplicação de compressas de gelo é uma opção interessante. Medidas de primeiro socorros são extremamente importantes para manter as vias respiratórias e evitar a ocorrência de lesões. Os pacientes devem receber proteção contra os raios solares e ser transferidos para ambientes frescos, e ser evacuados para uma ala de emergência o mais rapidamente possível. O uso de colchões hipotérmicos ou imersão em água gelada em situações de urgência é uma das opções possíveis. Esses tratamentos são muito desconfortáveis e somente deverão ser aplicados nas situações em que a hipertermia for realmente muito grave. A administração intravenosa de líquidos resfriados é uma boa opção assim que a terapia parenteral estiver disponível, embora a hidratação oral não seja recomendável por causa do risco de aspiração.

O resfriamento físico deverá prosseguir depois que o paciente chegar à ala de emergências; embora haja muitas técnicas à disposição dos médicos, a escolha é muito difícil. A imersão em água gelada tem sido a abordagem padrão. Outra técnica tradicional é a aplicação de compressas de gelo na superfície do corpo. As duas técnicas têm a desvantagem de produzir vasoconstrição cutânea, que poderá impedir a transferência de calor a partir das superfícies do corpo; o banho em água gelada tem também algumas dificuldades logísticas em pacientes com insolação resistentes e em indivíduos com convulsões, vômito ou diarreia. Em que pesem essas desvantagens, os banhos de água gelada são muito eficazes; não ocorreu nenhuma fatalidade em uma série envolvendo 252 recrutas da marinha cuja terapia para insolação causada pelo esforço incluía imersão em água gelada.22 Uma técnica de resfriamento mais recente se baseia na evaporação ao invés da condução para dissipar o calor: o pacientes recebe aspersão de água à temperatura de 15°C; em seguida recebe ar morno a uma temperatura de 30°C a 35°C. Unidades especiais para resfriamento do corpo, que facilitam o resfriamento evaporativo, foram usadas com muito sucesso na Arábia Saudita.23 Embora seja mais volátil que a água, o álcool não deve ser usado para resfriamento evaporativo por causa do risco de intoxicação, principalmente em crianças. Muitas outras técnicas de resfriamento, embora sejam de importância secundária, desde enemas com água gelada e lavagem gástrica ao uso de lâminas que produzem correntes descendentes fortes de ar, foram usadas para tratar insolação. De maneira geral, os hospitais norte-americanos escolhem as técnicas de resfriamento com base na experiência e nas instalações disponíveis.

A temperatura do corpo deve ser monitorada continuadamente durante o resfriamento; na maior parte dos casos a temperatura corporal cai significativamente dentro de 10 a 40 minutos, sendo que, durante esse período de tempo, o resfriamento deve ser reduzido para evitar a ocorrência de choque hipotérmico com tremores e calafrios.

A administração intravenosa de líquidos à temperatura ambiente é um aspecto terapêutico importante que ajuda a baixar a temperatura do corpo e a corrigir a desidratação; o monitoramento cardiovascular meticuloso é essencial para evitar sobrecarga hídrica enquanto, ao mesmo tempo, assegura reposição volumétrica adequada. Além da necessidade de suporte cardiovascular, os pacientes com insolação precisam de monitoramento e suporte respiratório cuidadoso, juntamente com o monitoramento hídrico e eletrolítico e terapia. Complicações como rabdomiólise, insuficiência renal, pneumonia por aspiração, coagulação intravascular disseminada e convulsões necessitam de intervenções terapêuticas adicionais. O dantroleno de sódio não é eficaz no tratamento de insolação a despeito de sua eficácia nos casos de hipertermia maligna causada por anestesia (ver abaixo).24

Mesmo com a aplicação de terapias agressivas, a insolação apresenta uma taxa considerável de mortalidade. Embora a maior parte dos pacientes que se recupera possua mecanismos termorreguladores normais e tolerância ao calor, eles deverão ser instruídos sobre as várias maneiras de diminuir os riscos de recorrência.

 

Síndrome Neuroléptica Maligna

Etiologia

A síndrome neuroléptica maligna (SNM), descrita pela primeira vez em 1960, não é uma condição comum e ocorre em menos de 1% de pacientes que recebem agentes neurolépticos. Usualmente a SNM ocorre nos primeiros 30 dias de terapia; o haloperidol é o medicamento implicado com mais frequência, embora outras butirofenonas (p.ex., droperidol), diversas fenotiazinas, tioxantenos, antipsicóticos atípicos (p.ex. risperidona e clozapina), antidepressivos tricíclicos e inibidores da monoamina oxidase (IMAOs) também tenham alguma participação.25-27 Ocasionalmente, medicamentos não psiquiátricos como a metoclopramida foram associados à síndrome neuroléptica maligna.26 A SNM poderá também ser desencadeada pela retirada precipitada de medicamentos como amantadina, levodopa ou outros agentes dopaminérgicos usados no tratamento da doença de Parkinson.28 Em alguns casos, a desidratação e a agitação são fatores contribuintes.

 

Fisiopatologia

A síndrome neuroléptica maligna é basicamente um distúrbio que se caracteriza pela produção excessiva de calor. Provavelmente seja desencadeada pelo bloqueio de receptores dopaminérgicos nos tratos nigroestriatais produzindo contrações incontroláveis nos músculos esqueléticos que, por sua vez, geram calor corporal excessivo. Não há nenhuma predisposição genética para SNM, nem ela ocorre como resultado de overdose de medicamentos. Exaustão física, desidratação e síndromes cerebrais orgânicas subjacentes são consideradas fatores predisponentes. Alguns pacientes que se recuperaram da SNM receberam subsequentemente agentes neurolépticos sem terem recorrência da doença, embora a SNM recorrente se desenvolva em 30% de pacientes que recebem nova carga de neurolépticos.

 

Diagnóstico

As características clínicas da síndrome neuroléptica maligna evoluem progressivamente, geralmente em um período de tempo variando de 1 a 3 dias. A hipertermia é universal. Outros sintomas incluem bradicinesia, rigidez muscular grave (às vezes descrita como rigidez de tubo de chumbo); alteração nos órgãos dos sentidos; disfunção autonômica que produz taquicardia, pressão arterial lábil e diaforese; e anormalidades extrapiramidais. As anormalidades laboratoriais incluem hipernatremia e outras anormalidades eletrolíticas, acidose, hemoconcentração e leucocitose, rabdomiólise e descobertas anormais nos testes renais e hepáticos.

 

Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial de SNM inclui infecções, catotonia letal,29 um distúrbio psiquiátrico incomum em que a agitação evolui para rigidez muscular e hipertermia, e a síndrome serotoninérgica (ver abaixo).

 

Tratamento

O agente neuroléptico ofensor deve ser retirado em todos os casos de síndrome neuroléptica maligna. O tratamento de SNM com resfriamento físico ainda não foi avaliado em testes clínicos, porém poderá ser útil durante a fase aguda do distúrbio. É imprescindível a aplicação meticulosa de terapia hídrica e eletrolítica e de suporte cardiovascular cuidadoso. Os relatórios indicam que o dantroleno sódico, um relaxante muscular, e a bromocriptina, um agonista da dopamina, diminuem o tempo de duração da hipertermia, embora esses agentes ainda não tenham sido avaliados em testes controlados.30 O uso de terapias agressivas permitiu reduzir a mortalidade associada à SNM em cerca de 10%; o risco de recorrência em pacientes que se recuperam é de 30%.26

 

Síndrome Serotoninérgica

A síndrome serotoninérgica31 se tornou mais prevalente com o aumento no uso de inibidores seletivos de reabsorção da serotonina (ISRSs) e de outros agentes serotoninérgicos. Com frequência, a síndrome serotoninérgica não é reconhecida por causa dessa ampla gama de manifestações clínicas e do grande número de prescrições, de produtos sem prescrição médica e de produtos fitoterápicos. A prevalência real é desconhecida, provavelmente porque a maior parte dos casos de síndrome serotoninérgica seja leve e de fácil gerenciamento. Esta síndrome resulta do agonismo excessivo dos receptores serotoninérgicos no sistema nervoso central e periférico.

 

Diagnóstico

A síndrome inicia abruptamente em 5 semanas de uso de agentes serotoninérgicos, isoladamente ou em combinação. Nos casos mais brandos, os pacientes apresentam hipercinesia, tremores intermitentes, hiperreflexia e clônus, sons intestinais hiperativos, diarreia, midríase e taquicardia. Os pacientes com casos leves da síndrome podem ter calafrios e diaforese, embora a temperatura do corpo permaneça normal. Entretanto, nos casos variando de moderados a graves, a presença de hipertermia é a regra geral e pode ser grave. Condições como rigidez muscular, agitação e clônus ocular ou clônus induzível são características típicas da síndrome grave da serotonina.

 

Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial inclui infecção; envenenamento anticolinérgico, que poderá ser distinguido com bases nos reflexos normais e na ausência de sons intestinais; e hipertermia maligna causada por anestesia (ver abaixo). A síndrome neuroléptica maligna é a imitação mais importante da síndrome serotoninérgica, sendo que os sintomas da SNM evoluem mais lentamente e, tipicamente, os pacientes apresentam bradicinesia ou acinesia e a rigidez muscular do tipo tubo de chumbo ao invés de hipercinesia, tremores, hiperreflexia e clônus.

 

Tratamento

O gerenciamento da síndrome serotoninérgica exige a retirada do medicamento ou medicamentos responsáveis e suporte metabólico e hemodinâmico. Com frequência, nos casos mais brandos a agitação e os tremores poderão ser controlados com benzodiazepínicos; no entanto, os pacientes gravemente enfermos precisam de sedação, paralisia neuromuscular e suporte de ventilação mecânica. Medicamentos como antipiréticos, betabloqueadores, bromocriptina e dantroleno não são eficazes. Os medicamentos ciproeptadina e clorpromazina, antagonistas da serotonina, são bastante úteis.31

 

Hipernatremia Maligna Causada por Anestesia

Assim como a síndrome neuroléptica maligna (SNM), a hipertermia maligna da anestesia (HMA) é um distúrbio com índice elevado de mortalidade e trata-se de um distúrbio causado pela hiperatividade involuntária dos músculos esqueléticos e pela produção excessiva de calor desencadeada por algum agente farmacológico. Entretanto, ao contrário da SNM e da síndrome serotoninérgica, a HMA é um distúrbio determinado por meios genéticos e precipitado por agentes anestésicos como os agentes inalatórios halogenados e os relaxantes musculares despolarizantes. De maneira geral, as mutações no gene que codifica o receptor tipo I da rianodina dos músculos esqueléticos (RYRI) são responsáveis por esse tipo de distúrbio.31 As pessoas suscetíveis a HMA são identificadas pelo histórico familiar do distúrbio e pelo desempenho das biópsias musculares, assim como pelo teste de contratura com cafeína e halotanos; encontram-se em fase de desenvolvimento análises de mutações e outros testes não invasivos para identificar indivíduos suscetíveis.32

 

Diagnóstico

A hipertermia maligna causada por anestesia inicia logo após a administração de algum anestésico, embora possa sofrer retardo de algumas horas. A presença de rigidez muscular e de hipertermia grave é típica; outras descobertas incluem taquicardia, hipotensão, arritmias, hiperpneia, hipóxia, hipercapnia, acidose láctica, rabdomiólise e coagulação intravascular disseminada.

 

Tratamento

A HMA é uma emergência anestésica. A detecção imediata de hipercapnia na anestesia geral e o pronto tratamento com administração intravenosa de dantroleno de sódio melhora acentuadamente o prognóstico de pacientes com hipertermia maligna causada por anestesia; a interrupção da anestesia é imprescindível; o resfriamento físico é muito importante sob o ponto de vista terapêutico, assim como o suporte cardiopulmonar e a correção das anormalidades metabólicas.

 

Febre

A febre foi considerada uma característica extremamente importante da doença desde a antiguidade, embora somente nos dias atuais sua fisiopatologia passasse a ser compreendida. Após o início dos trabalhos realizados pelo Dr. Paul Beeson, em 1948 tornou-se evidente que a causa final da febre não é um produto bacteriano (conhecido por pirogênio exógeno), mas um produto de células inflamatórias de hospedeiro (i.e., um pirogênio endógeno). Durante muitos anos considerou-se o pirogênio endógeno como produto de leucócitos polimorfonucleares que era conhecido por pirogênio leucocitário. Entretanto, estudos de excitação demonstraram que os fagócitos mononucleares são as fontes principais de pirogênios endógenos e que uma grande variedade de produtos de células mononucleares – citocinas – pode mediar respostas febris.33,34 As citocinas também são importantes como mediadoras de respostas de fase aguda a infecções e inflamações.

 

Fisiopatologia

As citocinas interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6), interferon gama e o fator de necrose tumoral (TNF, do inglês tumor necrosis factor) atuam como pirogênios diretamente no hipotálamo para elevar o ponto de regulagem térmica. A exposição de uma grande variedade de estímulos, como microrganismos, às endotoxinas e a outras toxinas bacterianas ou produtos microbianos, fagocitose, complexos imunes de antígenos e anticorpos, e várias formas de lesão tecidual, poderá iniciar a produção de IL-1 por fagócitos mononucleares e muitas outras células. Na patogênese da febre a IL-2 age como se fora um hormônio considerando que é transportada por circulação desde o sítio inflamatório local até o sistema nervoso central (SNC), onde age diretamente sobre o centro de controle térmico hipotalâmico. Aparentemente, o mecanismo de ação envolve a indução de fosfolipases que, por sua vez, liberam ácido araquidônico a partir de fosfolipídios membranares. Como resultado, ocorre uma elevação nos níveis de prostaglandina, principalmente nos níveis da prostaglandina E. Provavelmente os níveis elevados de prostaglandina são importantes para elevar o ponto de regulagem térmico do hipotálamo; este mecanismo mostra as razões pelas quais os inibidores da prostaglandina como a aspirina são agentes antipiréticos eficazes.8

Embora este modelo clássico de patogênese tenha sido validado por inúmeros estudos sobre febre, pesquisas feitas posteriormente sugerem o envolvimento de várias rotas adicionais. Por exemplo, além da produção local no SNC, as citocinas pirogênicas podem também ser produzidas de forma sistêmica,35 e podem enviar sinais para o centro de controle térmico através de mecanismos neurais e hormonais.36

Após a elevação do ponto de referência térmico no hipotálamo, os mecanismos termorreguladores entram no processo para elevar a temperatura corporal até o nível do novo ponto de referência. Os eferentes autonômicos promovem a conversão térmica por meio da vasoconstrição cutânea e interrompem a sudorese. Os nervos somáticos são responsáveis pelo aumento na produção de calor através do tônus dos músculos esqueléticos ou por meio de tremores. Em parte, as mialgias que acompanham muitos estados febris possivelmente sejam causadas por esse aumento no tônus muscular. Os calafrios, que são precursores dramáticos de picos de febre, nada mais são do que uma forma exagerada de tremer que eleva rapidamente a temperatura corporal em resposta a um aumento no ponto de referência térmico no hipotálamo.

 

Consequências da Elevação na Temperatura Corporal

Possíveis Benefícios da Febre

Embora em muitas espécies a febre seja uma resposta comum às infecções, não há nenhuma evidência direta de que seja benéfica para os mecanismos de defesa do hospedeiro em seres humanos. Entretanto, o exame mais apurado das propriedades imunoestimuladoras do fator de necrose tumoral (TNF, do inglês tumor necrosis fator) levou à especulação de que a febre propriamente dita poderá promover a recuperação de infecções.37 Aparentemente, a IL-2 e o TNF agem nas espécies, ordem e barreiras de classe e talvez tenham evoluído há 300 milhões de anos; essa estabilidade evolutiva sugere que a febre desempenha algum papel nos mecanismos de defesa do hospedeiro.

Nos seres humanos a febre parece diminuir com os níveis séricos de ferro. O crescimento de muitos tipos de micróbios depende do ferro, fato que levou os especialistas a acreditar que a hiperferremia induzida pela febre é um mecanismo útil de defesa do hospedeiro. A febre é marcada também por um desvio metabólico da glicose, um excelente substrato para bactérias, adiposidades e proteínas como fontes energéticas. Além disso, alguns tipos de micróbios, incluindo os gonocócicos e o Treponema pallidum, são muito sensíveis ao calor e podem ser mortos em animais experimentais por meio da indução artificial da febre. Entretanto, as infecções naturais nunca geram temperaturas corporais suficientemente elevadas para produzir esse efeito.

Surpreendentemente a pirexia extrema pode ser bem tolerada. Provavelmente, os danos teciduais generalizados, as múltiplas anormalidades laboratoriais e as altas taxas de mortalidade observadas em distúrbios como insolação, hipertermia maligna causada por anestesia, crise tireotóxica, síndrome serotoninérgica e síndrome neuroléptica maligna, são causadas pelo distúrbio subjacente e não pela temperatura elevada propriamente dita. Na realidade, na era pré-antibiótica a terapia contra febre era bem tolerada e com poucas evidências de danos teciduais, a despeito do fato de serem induzidas temperaturas de até 41,7°C (107,1°F).

A hipertermia terapêutica vem sendo utilizada no tratamento de doenças não infecciosas. Hipertermia regional é uma terapia tradicional usada no tratamento de muitos distúrbios musculoesqueléticos. Técnicas como almofadas de aquecimento, hidromassagem e ultrassonografia têm sido utilizadas para elevar a temperatura dos tecidos lesionados. Entretanto, apesar da aprovação generalizada por pacientes e profissionais, os tratamentos térmicos de lesões musculoesqueléticas não foram submetidos a testes clínicos controlados. A hipertermia está sendo investigada para verificar seu possível papel no tratamento de malignidades. Com frequência, a hipertermia regional adjuvante melhora as taxas de resposta em comparação com a radioterapia ou quimioterapia isoladamente; os tumores superficiais respondem mais favoravelmente, embora seja possível obter respostas melhores com malignidades internas, na medida em que as técnicas de aquecimento profundo forem sendo aprimoradas.

 

Complicações da Febre

A pirexia pode ter consequências graves, embora as complicações dependam mais da causa subjacente de elevação da temperatura e das condições gerais do paciente do que do nível da temperatura. As temperaturas corporais elevadas são mais danosas para indivíduos mais jovens e para pessoas idosas. Levando-se em consideração que aumenta o consumo de oxigênio, a pirexia impõe demandas circulatórias que poderão precipitar condições como isquemia, arritmias ou insuficiência cardíaca congestiva em pacientes portadores de doença cardiovascular. Aparentemente, a febre não causa morte fetal durante a gravidez,38 embora possivelmente aumente o risco de doença cardíaca congênita durante o primeiro trimestre de gestação.39 As crianças com idade entre 6 meses e 6 anos correm um grande risco de convulsões febris. A idade dos pacientes e o grau da febre são os fatores de risco principais; a genética também poderá influenciar a vulnerabilidade.40 Embora geralmente sejam benignas, as convulsões febris são alarmantes, sendo que em geral é necessário excluir a presença de enfermidades neurológicas subjacentes, incluindo meningite.41 Tanto o diazepam intravenoso como o midazolam intranasal é eficaz no controle de convulsões febris.42 De maneira geral, a terapia anticonvulsivante de longo prazo é desnecessária na ausência de convulsões não provocadas em crianças com convulsões febris e podem mesmo ser prejudiciais; a administração oral de diazepam somente no momento de ocorrência da febre diminui o risco de convulsões febris recorrentes com segurança e eficácia.43 O prognóstico de longo prazo é excelente.44

As convulsões febris não ocorrem em adultos, embora com frequência a febre resulte na redução do poder de concentração e em sonolência; geralmente as temperaturas elevadas alteram os órgãos dos sentidos, incluindo estupor e delirium. Pacientes com acidente vascular cefálico têm um grande risco de sofrer alguma lesão cerebral adicional causada por febre; o resultado é um aumento marcante na morbidade e na mortalidade,45 em especial nas situações em que a pirexia ocorre logo após o acidente vascular cefálico.46 Levando este fato em consideração, mesmo elevações modestas na temperatura deverão ser suprimidas em pacientes com acidente vascular cefálico agudo.47 Além disso, hipotermia induzida moderada poderá melhorar o resultado dos acidentes vasculares cefálicos, mesmo em pacientes afebris na apresentação.48 A hipotermia também pode melhorar o resultado depois de lesão cerebral traumática49 em neonatos com encefalopatia isquêmica hipóxica,50 e em pacientes que recebem reanimação cardiopulmonar.51

 

Diagnóstico

O processo diagnóstico deve determinar se o paciente está febril, o que exige as seguintes medidas: (1) medições precisas da temperatura corporal e comparações com a faixa diurna de temperatura normal, e (2) confirmação se a elevação na temperatura é resultado de alguma inflamação ou infecção (febre) em vez de alguma falha termorreguladora (hipertermia).

 

Tratamento

A abordagem a pacientes febris envolve três elementos: diagnóstico e gerenciamento do distúrbio subjacente; suporte cardíaco, respiratório e metabólico; e redução na temperatura corporal nos casos em que for indicada. Infecção é a causa principal de temperaturas corporais elevadas; todos os pacientes febris devem ser avaliados sistematicamente para verificar a presença de infecção, administrando-se antibióticos de acordo com a necessidade.

A realização de estudos laboratoriais adicionais em pacientes com pirexia extrema é muito importante para rastrear hipertermia causada por defeitos termorreguladores e para avaliar danos teciduais. É imprescindível fazer a medição de indicadores como eletrólitos, parâmetros da coagulação, enzimas musculares e gases arteriais, além da avaliação da função renal e hepática. Possivelmente seja indicada a realização de estudos da função tireoidea e adrenal. O monitoramento rigoroso da função cardíaca, pressão arterial, débito urinário e estado neurológico é extremamente importante. A hidratação adequada também é imprescindível e talvez seja necessário providenciar suporte circulatório ou respiratório.

O gerenciamento apropriado de níveis elevados de temperatura depende das circunstâncias clínicas. Embora os médicos geralmente escolham a supressão da febre, ainda não está suficientemente evidente se as temperaturas corporais elevadas promovem ou impedem a recuperação de infecções; da mesma forma, os riscos e benefícios da terapia antipirética ainda não foram bem definidos.8,52,53 Na realidade, a terapia antipirética talvez produza mais desconforto do que a pirexia propriamente dita, levando-se em consideração que muitos pacientes toleram muito bem temperaturas corporais elevadas. Em outros pacientes, condições como mialgias, rubor ou calafrios podem ser extremamente desconfortáveis e, nessas circunstâncias, o uso de terapia antipirética alivia os sintomas. Os casos de pirexia significativa devem sempre ser tratados em pacientes com acidentes vasculares cefálicos, em crianças mais jovens, em pacientes idosos ou debilitados e em pessoas com doença cardiopulmonar, tendo em vista que esses grupos de pacientes muito provavelmente sofram consequências adversas. O tratamento de hipertermia é obrigatório em todos pacientes com doenças como hipertermia maligna causada por anestesia, insolação, síndrome neuroléptica maligna, síndrome serotoninérgica ou crise tireotóxica. Para finalizar, talvez seja prudente tratar qualquer paciente cuja temperatura exceder 40°C (104°F), mesmo adultos jovens saudáveis.

A escolha da técnica de resfriamento depende da patogênese da elevação da temperatura [ver a Figura 1]. Pontos de referência térmicos hipotalâmicos elevados são responsáveis pela ocorrência de pirexia em pacientes com febre causada por infecções ou outros estados inflamatórios. O uso de medicamentos como aspirina ou paracetamol baixa o ponto de referência; aparentemente esses medicamentos são igualmente eficazes em relação aos antipiréticos, embora o paracetamol seja preferível em pacientes pediátricos porque a aspirina poderá precipitar a síndrome de Reye em crianças com influenza ou varicela. Uma ampla gama de medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e outros inibidores da ciclooxigenase-2 (COX-2) também podem baixar o ponto de referência.8,54 O paracetamol age por meio da inibição da COX-3, uma variante da COX-1.55 Nas situações em que forem usados antes dos medicamentos antipiréticos, os métodos de resfriamento são totalmente eficazes, os mecanismos homeostáticos continuarão a operar na tentativa de elevar a temperatura corporal, resultando em vasoconstrição intensa e calafrios,56 produzindo efeitos cardiovasculares e metabólicos adversos e um intenso desconforto para o paciente. Para evitar esses problemas, os pacientes febris que precisarem de resfriamento físico para baixar rapidamente a temperatura corporal devem receber sedação pesada e ventilação para evitar calafrios juntamente com o resfriamento físico.57 Por outro lado, resfriamento físico é o tratamento de escolha para pacientes com hipertermia. Todos os pacientes precisam de atenção especial para evitar a ocorrência de excesso hipotérmico de um lado e febre recorrente do outro.58 Embora a pirexia possa se tornar o sintoma mais prevalente, a atenção do médico para o distúrbio subjacente é da mais alta relevância em todos os casos.

 

Febre de Origem Indeterminada

Febre de origem indeterminada (FOI) é um dos problemas mais desafiadores e assustadores na medicina clínica. Esse tipo de febre poderá persistir por várias semanas ou meses na ausência de indicações ou de descobertas clínicas típicas. Para finalizar, a maior parte dessas febres indeterminadas é causada por doenças comuns que se apresentam de forma atípica e não por enfermidades raras e exóticas.

 

A monografia clássica de Petersdorf e Beeson59 especifica três critérios para definir FOI:

1.                      Duração: pelo menos 3 semanas de duração: este requisito exclui a maioria das febres de curta duração de origem indeterminada ou de origem viral e a maior parte das febres pós-operatórias.

2.                      Magnitude: temperaturas acima de 38,3°C (100,9°F) em diversas ocasiões: este critério exclui pessoas com oscilações circadianas proeminentes atípicas na temperatura corporal com leituras diárias na ordem de 38,0°C (100,4°F). As temperaturas não devem causar muita preocupação nas situações em que essas pessoas não estiverem clinicamente enfermas.

3.                      Natureza indeterminada: causam perplexidade suficiente para desafiar o diagnóstico depois de 1 semana de estudo. No passado, os estudos hospitalares eram imprescindíveis para avaliar casos de FOI, porém com base nas alterações das práticas de admissão de pacientes, estudos inteligentes e completos, compreendendo pelo menos três visitas ambulatoriais ou 3 dias no hospital, passaram a ser considerados suficientes.60

 

Classificação Etiológica

Embora os fatores geográficos sejam relevantes, as causas principais de FOI são razoavelmente uniformes em todo o mundo. A frequência relativa das categorias etiológicas responsáveis pelas febres de origem indeterminada era relativamente estável nas últimas cinco décadas [ver a Tabela 2]. Em um hospital turco os diagnósticos eram feitos com base em características clínicas e em testes não invasivos (incluindo histórico médico detalhado, exame físico, imagiologia e estudos microbiológicos) em 61% dos pacientes, sendo que os benefícios diagnósticos atingiam 49% dos pacientes que haviam feito testes invasivos.61 As biópsias percutâneas orientadas por tomografia computadorizada (TC) eram os procedimentos invasivos mais úteis. Apenas 9% de pacientes ficavam sem diagnóstico. Possivelmente ocorra alguma alteração na importância relativa dos distúrbios que produzem FOI com o aumento na população de pacientes imunossuprimidos e de portadores de enfermidades crônicas. Como resultado, talvez seja prudente considerar a FOI clássica separadamente da FOI em pacientes com infecção por HIV, neutropenia ou febres nosocomiais.60,62-64 Em que pesem as alterações nos fatores de hospedeiro e nas técnicas diagnósticas, as classificações básicas das causas de FOI ainda permanecem válidas.

 

Tabela 2: Causas de Febre de Origem Indeterminada em Cinco Décadas 

Causas

Estudo

New Haven, 196159 (% de 100 pacientes)

Boston, 1973 105 (% de 100 pacientes)

Seattle, 1982 106 (% de 105 pacientes)

Leuven, Bélgica, 2003 107 (% de 290 pacientes*)

Istambul, Turquia, 2001-200961 (% de 100 pacientes)

Infecções

36

35

30

20

26

 

Neoplasias

19

23

31

20

14

 

Doenças vasculares colagenosas

 

13

16

9

19

38

Outras causas específicas

25

18

18

18

2

 

Não diagnosticada

7

8

12

34

20

 

*Os percentuais foram modificados para se adequarem aos critérios diagnósticos usados nas séries americanas.

 

Infecções

Na avaliação inicial de FOI, a possibilidade de infecção deve ser considerada com muita cautela.

Infecções sistêmicas. As duas principais infecções sistêmicas a serem consideradas na avaliação de FOI são tuberculose (usualmente disseminada e às vezes confinada predominantemente no fígado e no baço) e endocardite infecciosa [ver a Tabela 3]. A maior parte dos casos de FOI causada por tuberculose miliar surge em pacientes idosos nos quais a disseminação tenha acompanhado a ativação de focos quiescentes. Com frequência, em casos com origem na tuberculose miliar, os testes cutâneos derivados de proteína purificada com resistência intermediária (5 unidades de tuberculina) são negativos, com ausência de lesões miliares no pulmão nas radiografias torácicas. Condições como anemia, leucopenia ou, raramente, alguma reação leucemoide produzida pelo envolvimento da medula óssea, possivelmente sejam evidentes; a biópsia de medula óssea é um teste diagnóstico extremamente útil em pacientes com suspeita de tuberculose miliar. Elevações isoladas no nível sérico de fosfatase alcalina talvez sejam indicações de envolvimento miliar do fígado pela tuberculose por outros tipos de infecção ou por neoplasia. As descobertas histológicas nas biópsias do fígado geralmente sugerem o diagnóstico, sendo que uma porção do espécime deverá sempre ser cultivada para verificar a presença de bacilos da tuberculose.

A endocardite infecciosa, usualmente subaguda, também é uma consideração diagnóstica importante. A maior parte dos pacientes com endocardite bacteriana subaguda apresenta sopro cardíaco. Entretanto, aproximadamente 5% de casos se caracterizam pela ausência de sopro cardíaco, principalmente em pessoas idosas, ou então o sopro é considerado funcional. Provavelmente as culturas de sangue sejam diagnósticas em pacientes com endocardite bacteriana subaguda, principalmente porque apenas 5% de pacientes com endocardite apresentam culturas sanguíneas negativas. A causa principal de culturas sanguíneas negativas em pacientes com endocardite é a administração prévia de antibióticos. Portanto, é extremamente importante obter diversas culturas sanguíneas, incluindo algumas culturas entre 5 a 10 dias após a interrupção no uso de antibióticos. Outras causas de endocardite com culturas sanguíneas negativas que devem ser consideradas em pacientes com FOI incluem infecção causada por bactérias fastidiosas, infecção por clamídia e febre Q.

Um exame minucioso para verificar a presença de estigmas periféricos da endocardite é essencial na avaliação de qualquer paciente com FOI. Possivelmente a ecocardiografia revele a presença de floras valvulares em pacientes com endocardite; embora sejam mais sensíveis, os transesofágicos são mais invasivos do que a ecocardiografia transtorácica.

 

Tabela 3: Causas de Febre de Origem Indeterminada

 

Infecções sistêmicas

Tuberculose (miliar)

Endocardite infecciosa (principalmente endocardite bacteriana, mas também endocardite com etiologia fúngica, febre Q ou clamídia)

Bacteremia de um foco primário não aparente

Meningococcemia crônica

Brucelose

Listeriose, vibriose, leptospirose, febre recorrente (causada por Borrelia recurrentis), febre da mordida de ratos (causada por Streptobacillus moniliformis ou Spirillum minus)

Causas diversas

Psitacose, toxoplasmose (forma adquirida disseminada), febre Q, infecções micóticas profundas disseminadas (p.ex., histoplasmose, blastomicose, critpococose), infecção por citomegalovírus, doença de Whipple.

 

Infecções e abscessos localizados

Infecções hepáticas

Abscesso no fígado

Colangite

Infecções intraperitoneais

Parte superior do abdome: empiema na vesícula biliar, abscessos pericolecísticos e sub-hepáticos, abscessos subfrênicos direito ou esquerdo, abscesso menor em forma de fundo de saco.

Parte inferior do abdome: abscessos apendiculares e peridiverticulares.

Outros abscessos intra-abdominais

Abscesso no tubo ovariano, doença pélvica inflamatória, abscesso pélvico.

Abscesso retroperitoneal, abscesso pancreático.

Infecções no trato urinário

Abscesso perinéfrico

Carbúnculo renal

Pielonefrite com obstrução ureteral e pionefrose.

Abscesso prostático

 

Neoplasias

Malignidades hematopoiéticas: doença de Hodgkin e outros linfomas, leucemias, metaplasia mieloide, histiocitose maligna.

Outras malignidades: câncer de células renais, câncer de cólon, hepatoma.

Neoplasias benignos: mixoma atrial esquerdo, feocromocitoma.

 

Doenças vasculares colagenosas

Arterite temporal, artrite reumatoide juvenil de início adulto, granulomatose de Wegener, poliarterite, lúpus eritematoso sistêmico, policondrite recorrente.

 

Doenças granulomatosas

Sarcoidose, hepatite granulomatosa idiopática.

 

Distúrbios metabólicos e hereditários

Febre mediterrânica familiar, doença de Fabry.

 

 

Tabela 3: Causas de Febre de Origem Indeterminada

 

Distúrbios endócrinos

Insuficiência adrenal, tireotoxicose, hiperparatireoidismo.

 

Distúrbios termorregulatórios

Disfunção hipotalâmica (p.ex., causada por acidentes vasculares cefálicos ou tumores), encefalite.

 

Febre causada por medicamentos

Agentes antimicrobianos (antibióticos beta-lactâmicos, sulfonamidas, nitrofurantoina, isoniazida), anti-hpertensivos (hidralazina), anticonvulsivantes (fenitoina), alopurinol e muitos outros.

 

Condições diversas

Embolia pulmonar, hepatite alcoólica e cirrose, doença intestinal inflamatória, tromboflebite, febre factícia.

 

 

Os miomas que se localizam no átrio esquerdo imitam endocardite com culturas sanguíneas negativas, embora sejam detectados pela ecocardiografia.

Outras infecções sistêmicas, incluindo as bacteremias que ocorrem na ausência de qualquer sítio primário óbvio de envolvimento, raramente causam FOI [ver a Tabela 3]. De maneira geral, as infecções virais são autolimitadas e não produzem febres com mais de 3 semanas de duração. Exceções importantes a essa regra geral são infecções causadas pelo vírus de Epstein-Barr (EBV)65 e pelo citomegalovírus (CMV), que ocasionalmente podem estar presentes como FOI (geralmente com algumas características que se assemelham à mononucleose) em indivíduos que seriam saudáveis em outras circunstâncias. Mais frequentemente, as infecções produzidas pelo CMV se desenvolvem em pacientes que tenham recebido múltiplas transfusões de sangue ou que tenham feito algum transplante de órgão; o CMV é a causa de 50% de todos os episódios febris em receptores de transplante renal.

Infecções localizadas. Os tipos mais comuns de infecção localizada que se apresentam como FOI incluem abscesso hepático, abscesso subfrênico e abscesso sub-hepático e pericolecístico [ver a Tabela 3]. Os abscessos hepáticos geralmente são ocultos; o médico deverá buscar um histórico que inclua sintomas de doença no trato biliar, trauma abdominal contuso recente ou alguma viagem, que possam sugerir o diagnóstico de amebíase. A ausência de hepatomegalia é comum no início. Usualmente o nível sérico da fosfatase alcalina é elevado, mesmo nos casos de abscessos solitários. Os testes serológicos para amebíase são positivos em pacientes com abscesso hepático amébico. A elevação do diafragma, em especial quando for acompanhada por atelectasia pulmonar sobrejacente ou por efusão pleural, é indicação da provável presença de abscesso subfrênico. A ultrassonografia e a TC são úteis para identificar esse tipo de coleção; as varreduras com gálio são menos úteis para essa finalidade.

Infecções localizadas no trato urinário são considerações importantes em pacientes com FOI; o uso de ultrassonografia ou TC facilita a obtenção de diagnósticos de abscessos perinéfricos e de carbúnculos renais. Muitas outras infecções localizadas ocasionalmente se apresentam como FOI; infecções dentárias ocultas são exemplos que ilustram a necessidade de um grande rigor na avaliação de pacientes com febres indeterminadas.

 

Neoplasias

Os linfomas, em especial a doença de Hodgkin, são as causas neoplásicas mais comuns de febre indeterminada. O diagnóstico de linfoma pode se tornar muito difícil nas situações em que os sítios principais de envolvimento sejam os linfonodos retroperitoneais, embora as varreduras abdominais por TC facilitem a obtenção do diagnóstico; a biópsia da pele ajuda a identificar a presença de linfoma intravascular como causa de FOI.66 Embora as febres recorrentes de Pel-Ebstein sugiram a presença da doença de Hodgkin, elas são observadas em apenas uma pequena minoria de pacientes com esse tipo de distúrbio. O desenvolvimento de febre em pacientes com mieloma ou com leucemia linfocítica crônica geralmente é consequência de infecções sobrepostas e não de processos neoplásicos; entretanto, em alguns pacientes o curso febril parece ser causado pela própria malignidade.67 Ocasionalmente, os pacientes portadores da síndrome da pré-leucemia se apresentam com febre e alterações sanguíneas e medulares atípicas, sugerindo a presença de metaplasia mieloide ou de uma resposta leucemoide. O quadro hematológico poderá ser confirmado como leucemia somente depois de alguns meses.

Os tumores sólidos também podem estar associados à febre; hipernefroma é o exemplo principal. Até 10% de pacientes com carcinoma colorretal se apresentam com febre; a extensão do tumor até a parede intestinal, produzindo um abscesso paracolônico, ou necrose e formação de abscesso em lesões intraluminais polipoides, possivelmente sejam os mecanismos subjacentes. Câncer metastático provavelmente seja responsável pelo prosseguimento do estado febril; não é necessário envolvimento hepático para a ocorrência de febre. Eventualmente um neuroblastoma envolvendo ossos ou tecidos moles ou um feocromocitoma poderá apresentar curso febril. As febres causadas por doenças malignas geralmente respondem à terapia com AINEs; as febres produzidas por infecções provavelmente tenham menor propensão para responder completamente a esses agentes,68 embora esse tipo de distinção não seja suficiente como teste diagnóstico.69 Com frequência, as hospitalizações para tratamento de FOI refletem maus prognósticos em pacientes com malignidades.70

 

Doença Vascular Colagenosa

Uma grande variedade de distúrbios nos tecidos conjuntivos e de vasculites pode produzir febres prolongadas antes do desenvolvimento de manifestações articulares ou de outras manifestações características. Em pessoas idosas, condições como polimialgia reumática e arterite de células gigantes intimamente relacionadas ao distúrbio (arterite temporal) são os distúrbios mais comuns que afetam os tecidos conjuntivos e se apresentam como FOI. Indisposição, perda de peso, fraqueza muscular, artralgias leves sem artrite manifesta e velocidade de hemossedimentação eritrocitária acentuadamente elevada (geralmente > 100 mm/hr) são características usuais. Claudicação mandibular, sintomas visuais e sensibilidade ou espessamento da artéria temporal sugerem diagnóstico de artrite de células gigantes. Até 15% de casos de artrite de células gigantes se apresentam como FOI e, em alguns pacientes, a vasculite propriamente dita permanece oculta. Da mesma forma, virtualmente todos os pacientes com doença de Still com início na vida adulta são febris,71 e sintomas sistêmicos como febre e fraqueza poderão antecipar em termos de semanas ou meses a evolução de manifestações clínicas mais características de artrite reumatoide juvenil adulta. Em outros pacientes o envolvimento de seios e mastoides paranasais ou a escavação rápida de lesões pulmonares sugere a presença de granulomatose de Wegener. Muitas outras doenças dos tecidos conjuntivos, desde vasculites clássicas como lúpus eritematoso sistêmico a distúrbios incomuns, como policondrite recorrente, podem se apresentar como FOI.

 

Categorias Etiológicas Menos Comuns

Doença granulomatosa. As doenças granulomatosas de origem não infecciosa possivelmente sejam responsáveis pela ocorrência de febres de origem indeterminada. Febre prolongada não é comum em casos de sarcoidose, porém quando ocorre, é bastante usual a presença de condições como adenopatia hilar proeminente, envolvimento ocular, eritema nodoso e granuloma hepático. A biópsia dos linfonodos envolvidos, músculos ou fígado geralmente mostra a presença de granulomas não caseosos. Além da sarcoidose existem cerca de 40 doenças que poderão estar associadas aos granulomas hepáticos. As doenças granulomatosas infecciosas tratáveis (p.ex., tuberculose, brucelose, histoplasmose e doença da arranhadura de gato) devem ser excluídas por culturas, testes cutâneos, testes sorológicos e colorações especiais para espécimes de biópsias teciduais. Em raras circunstâncias, a despeito de investigações extensivas e de testes terapêuticos com medicamentos antituberculose, não é possível fazer diagnósticos etiológicos em pacientes com granulomas hepáticos não caseosos que sejam portadores de enfermidades febris com muitos meses de duração.72 Resultados benéficos foram conseguidos nesses casos por meio da administração de corticosteroides após a exclusão de outras doenças granulomatosas específicas; aparentemente o metotrexato também é um medicamento bastante útil.73 Os corticosteroides produziram benefícios em outros pacientes com granulomatose idiopática e FOI.74 A peritonite do amido é uma resposta granulomatosa febril ao amido introduzido em luvas cirúrgicas. A natureza desse processo possivelmente passe despercebida durante várias semanas; inicialmente acredita-se que a descoberta de massas abdominais pastosas e febre seja resultado de abscessos pós-operatórios.

Doença intestinal inflamatória. Os sintomas intestinais são proeminentes em quase todos os pacientes com colite ulcerativa idiopática, colite granulomatosa ou enterite regional; o diagnóstico é óbvio nesses pacientes febris. Entretanto, às vezes os sintomas intestinais possivelmente não sejam marcantes ou podem ser de tão longa duração que acabam sendo considerados como a norma. Nesse contexto, a FOI pode ser a queixa que os pacientes apresentam nos casos de doença intestinal inflamatória.

Hepatite alcoólica e cirrose. Ocasionalmente observa-se a presença de febre em casos de cirrose.75 Primeiramente, os médicos devem prestar atenção nas possíveis infecções complicadoras – tais como peritonite bacteriana espontânea, bacteremias enterógenas ou tuberculose – ou em processos não relacionados com a doença. Necrose hepatocelular ativa é uma condição que poderá ocorrer durante o curso de hepatite alcoólica e possivelmente seja responsável pela incidência de febre de grau baixo.

Embolia pulmonar. Em raras situações os pacientes poderão apresentar múltiplas embolias pulmonares, embora não ocorram alterações significativas aparentes nos gases arteriais ou nas radiografias torácicas; os pacientes se apresentam principalmente com problemas de febres inexplicáveis. A febre poderá exceder 39,0°C (102,2°F), embora as febres de alto grau causadas por embolia pulmonar raramente persistam por mais de 1 semana. A tromboflebite propriamente dita poderá se transformar em fonte de febre prolongada, mesmo na ausência de embolia pulmonar.

Febre causada por medicamentos. De maneira geral, a febre causada por medicamentos ocorre na ausência de outras manifestações de hipersensibilidade, tais como erupção cutânea e eosinofilia. Entre os agentes ofensores mais comuns estão medicamentos como agentes antimicrobianos (p.ex., beta-lactâmicos, sulfonamidas, nitrofurantoina e isoniazida), anti-hipertensivos (p.ex., hidralazina e metildopa), anticonvulsivantes (p.ex., fenitoína) e alopurinol, embora muitos outros medicamentos também estejam implicados nesse processo. Na maior parte das situações, o diagnóstico de febre causada por medicamentos deverá ser considerado nas primeiras semanas após o início da FOI, sendo imprescindível descontinuar o uso de quaisquer medicamentos. No entanto, diversos medicamentos como fenitoína, metildopa e isoniazida possivelmente não produzam esse tipo de febre até semanas ou meses após o uso inicial. Medicamentos como esses poderão passar despercebidos simplesmente porque foram administrados por algum tempo sem produzir efeitos colaterais. As injeções intramusculares de analgésicos podem produzir FOI, que poderá ou não ser acompanhada pela presença de abscessos estéreis ou de outras evidências de lesão tecidual.

Febre artificial. Em raras circunstâncias os pacientes poderão simular alguma enfermidade por meio da produção deliberada de elevações falsas na temperatura.76 Febre artificial é uma das categorias etiológicas mais desafiadoras de FOI. Usualmente os pacientes são mulheres e, na maioria das vezes, são paramédicas. O problema possivelmente seja a simulação ou algum transtorno emocional mais complicado. A discordância entre elevações acentuadas na temperatura e a velocidade pulsátil, distorções na curva de temperatura diurna usual e ausência de diaforese nos momentos de queda da febre sugerem o diagnóstico.

Causas diversas. As febres hereditárias periódicas podem se apresentar como FOI.77 O diagnóstico de febre mediterrânica familiar é sugerido por fatores como origem étnica, ocorrência episódica de febre em associação com dor abdominal ou outros sinais de poliserosite, e sensação de bem estar entre ataques febris. Provavelmente seja muito difícil fazer o diagnóstico nas situações em que a febre recorrente for o único sintoma;78 as técnicas moleculares podem facilitar o diagnóstico de diversas síndromes de febre hereditária periódica.79

A doença de Whipple é uma infecção multissistêmica causada pelo actinomiceto gram-positivo Tropheryma whippelii.80 Os pacientes poderão se apresentar com alguma enfermidade febril prolongada em associação com perda de peso, artralgias e fraqueza.81 O uso de culturas de tecidos especiais e de testes imunodiagnósticos para fins diagnóstico encontra-se em fase de estudos;81 o teste de reação da cadeia da polimerase para organismos causativos é altamente sensível e específico.82,83 O pseudomotor inflamatório dos linfonodos intra-abdominais pode se apresentar como FOI;84 as características clínicas desse distúrbio podem se assemelhar àquelas da doença de Whipple, embora as descobertas patológicas sejam distintas e a excisão cirúrgica dos nodos envolvidos possivelmente induza remissões prolongadas. A doença de Kikuchi-Fujimoto também pode causar febre e linfadenopatia.85

As lesões no SNC são definitivamente causas incomuns de FOI, exceto em pacientes muito prostados com danos cerebrais extensivos. Ocasionalmente, anormalidades endocrinológicas como tireoidite subaguda, ou distúrbios metabólicos como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia ou doença da estocagem de glicoesfingolipídeos (doença de Fabry) poderão se apresentar como FOI. Muitos outros distúrbios tão diversos como anemia perniciosa86 e pielonefrite xantogranulomatosa87 foram identificados como causas raras de febre de origem indeterminada.

 

Febre de Origem Indeterminada em Idosos

Aparentemente, a idade avançada enfraquece as respostas febris a muitas enfermidades (“quanto mais velho, mais frio”).88 Em decorrência desse fato, pacientes idosos com temperatura retal persistentemente baixa ao nível de 37,5°C (99,5°F) são candidatos à avaliação para FOI.89 As causas de FOI em idosos são semelhantes às de pacientes mais jovens; no entanto em pacientes idosos tuberculose é uma causa infecciosa mais comum e arterite temporal a causa vascular mais comum.89,90 A presença de múltiplas comorbidades poderá complicar o diagnóstico de FOI em indivíduos idosos e moderar o uso de estudos diagnósticos invasivos.

 

Febre de Origem Indeterminada em Pacientes com AIDS

A presença de febre é extremamente comum em pacientes infectados pelo HIV; tipicamente, o desafio diagnóstico não é a determinação da fonte da febre, mas quais processos pirogênicos potenciais são mais importantes. Entretanto, sob o ponto de vista diagnóstico, os pacientes infectados pelo HIV podem também se apresentar com febres indeterminadas prolongadas. Na maior parte das vezes esses pacientes apresentam AIDS em estado avançado, com contagens de células T CD4+ inferiores a 100/µL.91 Nesses pacientes as infecções são responsáveis por mais de 75% dos casos de FOI; 92 em uma das séries, os diagnósticos mais comuns foram Mycobacterium tuberculosis (42%), Cryptococcus neoformans (24%), Pneumocystis jiroveci (13%), Toxoplasma gondii (7%) e Salmonella bacteraemia (7%).93 Outras etiologias infecciosas são toxoplasmose, criptococose, salmonelose e infecções causadas pelo vírus varicela-zoster. Na Europa a leishmaniose também é uma causa importante de FOI em pacientes aidéticos.94 Entre as etiologias não infecciosas, linfoma e febre causada por medicamentos são as mais proeminentes. O HIV propriamente dito é uma causa incomum de FOI.

As culturas de sangue são os testes diagnósticos mais úteis. Embora sejam mais invasivas do que as culturas de sangue, as biópsias da medula óssea,94 do fígado,95 ou de linfonodos possibilitam a obtenção mais rápida dos diagnósticos porque permitem a visualização direta dos organismos. Outros testes igualmente úteis incluem TC do tórax e abdome e a determinação sérica de antígenos criptocócicos.

 

Diagnóstico

Histórico e Exame Físico

Com raras exceções, nem a temperatura ou o padrão de febre permite fazer a discriminação entre as causas de febre com origem indeterminada (FOI). A revisão detalhada do histórico é essencial, principalmente em relação a fatores como viagens,96 exposição a animais, riscos ocupacionais e outros fatores epidemiológicos; traumas ou cirurgias anteriores; ou características relevantes para cada um dos diagnósticos descritos. Durante a avaliação das descobertas físicas recomenda-se dar atenção especial às estruturas que não sejam fontes aparentes de febre indeterminada, tais como o sistema cardiovascular, as vísceras abdominais e o trato genitourinário. Os linfonodos devem ser examinados não apenas na distribuição usual, mas também nas áreas epitrocleares e ao longo do aspecto medial da parte superior do braço. O rastreamento na pele, nos leitos ungueais e nas membranas mucosas para verificar a presença de petéquias e de lesões vasculares, fornece indicações importantes para o diagnóstico de endocardite ou de doenças vasculares colagenosas. O exame fundoscópico possivelmente revele a presença de tubérculos corodais ou de sinais de vasculite ou de endocardite. O exame retal é particularmente importante em pacientes idosos ou obnubilados, nos quais há alguma possibilidade de que abscessos parietais ou prostáticos passem despercebidos.

 

Estudos Laboratoriais Comuns

Culturas de sangue. As culturas de sangue devem incluir culturas aeróbicas (5 a 10% de tensão de CO2) e culturas anaeróbicas que tenham sido incubadas durante pelo menos 12 semanas. As novas técnicas de culturas de sangue, tais como uso de centrifugação por lise e sistema BACTEC de culturas micobacterianas radiométricas podem ser bastante úteis, principalmente para aplicação em pacientes com HIV positivo.

Testes sorológicos. Os testes sorológicos usualmente aplicados em casos de FOI incluem aglutinações de Brucella e Salmonella (que em geral não são muito úteis), titulação da antiestreptolisina O (ASO) nos casos de suspeita de febre reumática aguda, teste do Venereal Disease Research Laboratories (VDRL) para sífilis, testes sorológicos para infecções menos comuns (p.ex., psitacose, toxoplasmose e CMV), teste para o fator reumatoide e testes de anticorpos antinucleares. Os espécimes séricos obtidos durante as respostas de hospedeiro na fase aguda poderão ser congelados para comparações subsequentes com os espécimes da fase tardia ou da fase de convalescença para verificar possíveis aumentos nas titulações para patógenos específicos. Os testes de HIV permitem avaliar os fatores de hospedeiro que predispõem para FOI.

Velocidade de hemossedimentação. Nos casos de FOI, uma velocidade de hemossedimentação acima de 100 mm/hora sugerem a presença de vasculite, embora não faça distinção entre este distúrbio e neoplasias, tuberculose ou infecções piogênicas.

Enzimas séricas e químicas. Os resultados dos testes da função hepática possivelmente indiquem envolvimento primário (p.ex., hepatite ou abscessos hepáticos) ou infiltração secundária (p.ex., tuberculose miliar) no fígado.

Testes cutâneos. Os testes cutâneos podem ser muito úteis no processo de obtenção de diagnósticos nas situações em que forem obtidos outros resultados positivos ou se for demonstrada a presença de anergia, uma descoberta típica nos casos de sarcoidose, doença de Whipple e doença de Hodgkin.

Exame do líquido espinhal. O exame do líquido espinhal geralmente é pouco reconhecido, a não ser que o paciente apresente sinais ou sintomas no SNC, tais como cefaleia ou torcicolo.

 

Estudos Radiológicos

Vários estudos radiológicos, além das radiografias torácicas, facilitam a obtenção do diagnóstico em pacientes com febre de origem indeterminada (FOI):

1.                      A ultrassonografia e as varreduras por TC são técnicas extremamente valiosas para detectar a presença de abscessos intra-abdominais e pélvicos, assim como adenopatia retroperitoneal. O uso de TC diminuiu o número de biópsias de tecidos normais que eram feitas em pacientes com FOI.97

2.                      As varreduras com radionuclídeos também podem ser muito úteis.98 As varreduras ósseas são consideravelmente mais sensíveis do que as radiografias ósseas para detectar a presença de metástases para os ossos ou focos de osteomielite. Ocasionalmente, as varreduras com gálio têm alguma utilidade para detectar abscessos ocultos, embora esse tipo de varredura tenha apresentado resultados mistos em pacientes com FOI.99 Os resultados de um estudo sugeriam que a cintilografia de leucócitos com índio-1 ainda é uma técnica útil para estabelecer a causa de FOI.100 As varreduras que utilizam a imunoglobulina humana G com 111índio etiquetado e ciprofloxacina com tecnécio à base de tecnécio 99m etiquetado encontram-se atualmente em fase de investigação.102 A tomografia computadorizada por emissão de pósitrons (PET, do inglês positron emission computed tomography) é a investigação não invasiva de escolha; ela continua sendo utilizada e apresenta alta sensibilidade na avaliação de pacientes com FOI.64,103

3.                      Os pielogramas podem indicar a presença de abscessos ou de tumores intrarrenais ou perirrenais. Algumas lesões parenquimatosas podem ser demonstradas apenas através de angiogramas renais.

4.                      As radiografias do trato gastrointestinal superior e inferior podem revelar a presença de condições como enterite regional, colite ulcerativa ou neoplasias no intestino grosso.

5.                      De maneira geral as radiografias ósseas não são muito úteis na ausência de sintomas esqueléticos.

6.                      Ocasionalmente outros exames radiográficos, tais como colangiogramas, angiogramas e linfangiogramas poderão ter alguma utilidade, porém somente deverão ser usados nas situações em que as evidências clínicas indicarem a necessidade de diagnósticos específicos.

 

Biópsias

Todos os espécimes de biópsias devem ser cultivados para bactérias, micobactérias e fungos e ser analisados sob o ponto de vista histológico. As biópsias que poderão facilitar a determinação diagnóstica em pacientes com FOI são as seguintes:

 

1.                      Biópsia percutânea do fígado. De maneira geral, as doenças neoplásicas e granulomatosas são detectadas mais facilmente através de biópsias percutâneas do fígado, em comparação com as biópsias de medula óssea, em especial na presença de condições como hepatomegalia, anormalidades na função hepática, ou ambas.

2.                      Biópsia de medula óssea. Esta técnica também poderá ser usada para detectar doenças granulomatosas ou tumores metastáticos; este tipo de biópsia pode ser gratificante em pacientes com evidências de anormalidades hematológicas.

3.                      Biópsia de linfonodos. Nodos volumosos, emaranhados ou com localização atípica são os mais favoráveis para coleta de espécimes para biópsia. A biópsia de linfonodos inguinais é menos satisfatória levando-se em consideração a ocorrência frequente de inflamações crônicas nesses nodos.

4.                      Biópsia da pele e músculos. A biópsia da pele e dos músculos possivelmente tenha alguma utilidade no diagnóstico de doença vascular colagenosa (p.ex., poliartererite ou dermatomiosite); este tipo de biópsia também pode ser útil no diagnóstico de sarcoidose.

5.                      Biópsia da artéria temporal. A biópsia da artéria temporal possivelmente seja a única forma de determinar o diagnóstico de arterite de células gigantes em pacientes idosos com FOI, em casos de taxa elevada de sedimentação eritrocitária e de espessamento na artéria temporal.

 

Laparotomia Exploratória

No passado defendia-se o uso de laparotomia, que era aplicada com sucesso no diagnóstico de FOI. Entretanto, as técnicas radiológicas não invasivas, principalmente em combinação com a coleta de espécimes com agulhas percutâneas para biópsias (ver acima), suplantaram a laparotomia no diagnóstico de FOI. A laparotomia deverá ser reservada para uso em pacientes nos quais as descobertas clínicas e laboratoriais apontarem para fontes abdominais e retroperitoneais de febre, em especial nas situações em que a febre seguir um curso prolongado e debilitante.

 

Tratamento

A febre é um sintoma e não uma enfermidade, sendo que, consequentemente, o tratamento de pacientes com FOI deverá ser direcionado para a enfermidade subjacente. De maneira geral, os testes quimioterápicos foram mais falaciosos do que úteis quando foram aplicados em pacientes com FOI prolongada. A defervescência temporária concomitante sugere respostas terapêuticas específicas, que poderão retardar a adoção de medidas para obtenção do diagnóstico correto. Ocasionalmente, algum teste terapêutico poderá ser considerado razoável caso seja direcionado para um diagnóstico específico. Portanto, pode-se fazer um teste de 1 a 2 semanas com penicilina, vancomicina ou um aminoglicosídeo nas situações em que a endocardite for uma possibilidade realística. A aspirina é opção que poderá ser testada em pacientes que sejam prováveis portadores de artrite reumatoide juvenil do tipo adulto. Com frequência, os pacientes com tuberculose disseminada que se apresentarem com FOI apresentam respostas clínicas no período de 2 semanas após a administração da quimioterapia apropriada.

 

Febre de Origem Indeterminada Não Diagnosticada

Os exames detalhados não conseguem revelar o diagnóstico em até 10 a 15% de pacientes com FOI. Em aproximadamente 50% desses casos a febre desaparece espontaneamente. A reavaliação do paciente algumas semanas ou meses mais tarde possivelmente identifique o diagnóstico. O prognóstico de pacientes com FOI não diagnosticada é supreendentemente bom104; poucos pacientes precisam de terapia empírica à base de corticosteroides, sendo que muitos deles poderão ser gerenciados sintomaticamente com AINEs.

 

*Agradecemos a contribuição de Maria Bluestone na atualização do conteúdo deste capítulo, que havia sido previamente preparado por Harvey B. Simon, MD, FACP. O editor associado da seção Doença Infecciosa, Daniel R. Kuritskes, MD, FACP, revisou e aprovou esta atualização.

 

Harvey B. Simon, MD, FACP, e Maria Bluestone não mantêm nenhuma relação comercial com os fabricantes dos produtos ou com os fornecedores dos serviços mencionados neste capítulo. Daniel R. Kuritskes, MD, FACP, atuou como consultor das empresas Bristol Myers-Squibb, Celera, Gilead, GlaxoSmithKline, Human Genome Sciences, InnaVirVax, Koronis Pharma, Inc., Merck Sharp & Dohme Corp., subsidiária da Merck & Co. Inc., Tobira Therapeutics e ViiV Healthcare, e recebeu suporte financeiro de Gilead e Merck Sharp & Dohme Corp., subsidiária da Merck & Co. Inc.

 

Referências

1.Mackowiak PA, Bartlett JG, Borden EC, et al. Concepts of fever: recent advances and lingering dogma. Clin Infect Dis 1997;225:119.

2.Webb P. The physiology of heat regulation. Am J Physiol 1995;268:R838.

3.Boulant JA. Role of the preoptic-anterior hypothalamus in thermoregulation and fever. Clin Infect Dis 2000; 31 Suppl5:S157–61.

4.Rabinowitz RP, Cookson ST, Wasserman SS, et al. Effects of anatomic site, oral stimulation, and body position on estimates of body temperature. Arch Intern Med 1996;156: 777.

5.Craig JV, Lancaster GA, Taylor S, et al. Infrared ear thermometry compared with rectal thermometry in children: a systematic review. Lancet 2002;360:603.

6.Craig JV, Lancaster GA, Williamson PR, et al. Temperature measured at the axilla compared with rectum in children and young people: systematic review. BMJ 2000;320:1174.

7.Simon HB. Hyperthermia. N Engl J Med 1993;329:483.

8.Aronoff DM, Neilson EC. Antipyretics: mechanisms of action and clinical use in fever suppression. Am J Med 2001;111:304.

9.Simon HB. Extreme pyrexia. JAMA 1976;236:2419.

10.Crandall CG, Vongpatanasin W, Victor RC. Mechanism ofcocaine-induced hyperthermia in humans. Ann Intern Med 2002;136:785.

11.Silva ES. The thermogenic effect of thyroid hormone and its clinical implications. Ann Intern Med 2003;139:205.

12.Simon HB, Daniels GH. Hormonal hyperthermia: endocrinologic causes of fever. Am J Med 1979;66:257.

13.Bouchama A, Knochel JP. Heat stroke. N Engl J Med 2002; 346:1978.

14.Wallace RF, Kriebel D, Punnett L, et al. The effects of continuous hot weather training on risk of exertional heat illness. Med Sci Sports Exerc 2005;37:84.

15.Epstein Y, Moran DS, Shapiro Y, et al. Exertional heat stroke: a case series. Med Sci Sports Exerc 1999;31:224.

16.Heat-related mortality—United States, 1999–2003. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2006;55:796.

17.Curriero FC, Heiner KS, Samet JM, et al. Temperature and mortality in 11 cities of the eastern United States. Am J Epidemiol 2002;155:80.

18.Sawka MN, Montain SJ. Fluid and electrolyte supplementation for exercise heat stress. Am J Clin Nutr 2000;72: 564S.

19.Bailes JE, Cantu RC, Day AL. The neurosurgeon in sport: awareness of the risks of heatstroke and dietary supplements. Neurosurgery 2002;51:283.

20.Epstein Y. Predominance of type II ?bres in exertional heat stroke. Lancet 1997;350:83.

21.Grunau BE, Wiens MO, Brubacher JR. Dantrolene in the treatment of MDMA-related hyperpyrexia: a systematic review. CJEM 2010;12:435.

22.Costrini A. Emergency treatment of exertional heatstroke and comparison of whole body cooling techniques. Med Sci Sports Exerc 1990;22:15.

23.Weiner JS, Khogali M. A physiological body-cooling unit for treatment of heat stroke. Lancet 1980;1:507.

24.Duthie DJ. Heat related illness. Lancet 1998;352:1329.

25.Nielsen RE, Wallenstein Jensen SO, Nielsen J. Neuroleptic malignant syndrome-an 11-year longitudinal case-control study. Can J Psychiatry 2012;57:512.

26.Guy E, Bandi V. Recognizing drug-induced hyperthemia syndrome: how to distinguish between the possible toxicities. J Crit Illness 2002;17:467.

27.Haddow AM, Harris D, Wilson M, et al. Clomipramine induced neuroleptic malignant syndrome and pyrexia of unknown origin. BMJ 2004;329:1333.

28.Ueda M, Hamamoto M, Nagayama H, et al. Susceptibility to neuroleptic malignant syndrome in Parkinson’s disease. Neurology 1999;52:777.

29.Boeve BF, Rummans TA, Philbrick KL, et al. Electrocardio- graphic and echocardiographic changes associated with malignant catatonia. Mayo Clin Proc 1994;69:645.

30.Rosenberg MR, Green M. Neuroleptic malignant syndrome: review of response to therapy. Arch Intern Med 1989;149:1927.

31.Iqbal MM, Basil MJ, Kaplan J, Iqbal MT. Overview of serotonin syndrome. Ann Clin Psychiatry 2012;24:310.

32.Litman RS, Rosenberg H. Malignant hyperthermia: update on susceptibility testing. JAMA 2005;293:2918.

33.Dinarello CA. Cytokines as endogenous pyrogens. J Infect Dis 1999;179 Suppl 2:S294.

34.Mackowiak PA. Concepts of fever. Arch Intern Med 1998; 158:1870.

35.Netea MG, Kullberg BJ, Van der Meer JW. Circulating cytokines as mediators of fever. Clin Infect Dis 2000; 31 Suppl 5:S178–84.

36.Blattels CM, Sehic E, Li S. Pyrogen sensing and signaling: old views and new concepts. Clin Infect Dis 2000;31 Suppl5:S168–77.

37.Lee CT, Zhong L, Mace TA, Repasky EA. Elevation in body temperature to fever range enhances and prolongs subsequent responsiveness of macrophages to endotoxin challenge. PLoS One 2012;7:e30077.

38.Andersen AM, Vastrup P, Wohlfahrt J, et al. Fever in pregnancy with risk of fetal death: a cohort study. Lancet 2002;360:1552.

39.Botto LD, Lynberg MC, Erickson JD. Congenital heart defects, maternal febrile illness, and multivitamin use: a population-basedstudy. Epidemiology 2001;12:482.

40.Vestergaad M, Basso O, Henriksen TB, et al. Risk factors for febrile convulsions. Epidemiology 2002;13:282.

41.Offringa M, Moyer VA. Evidence based management of seizures associated with fever. BMJ 2001;323:1111.

42.Lahat E, Goldman M, Barr J, et al. Comparison of intranasal midazolam with intravenous diazepam for treating febrile seizures in children: prospective randomized study. BMJ 2000;321:83.

43.Rosman NP, Colton T, Labazzo J, et al. A controlled trial of diazepam administered during febrile illnesses to prevent recurrence of febrile seizures. N Engl J Med 1993; 329:79.

44.Chang YC, Guo NW, Wang ST, et al. Working memory ofschool-aged children with a history of febrile convulsions: a population study. Neurology 2001;57:37.

45.Hajat C, Hajat S, Sharma P. Effects of poststroke pyrexia on stroke outcome: a meta-analysis of studies in patients. Stroke 2000;31:410.

46.Kammersgaard LP, Jorgensen HS, Rungby JA, et al. Admission body temperature predicts long-term mortality after acute stroke. Stroke 2002;33:1759.

47.De Keyser J. Antipyretics in acute ischaemic stroke. Lancet 1998;352:6.

48.Hammer MD, Krieger DW. Acute ischemic stroke: is there a role for hypothermia? Cleve Clin J Med 2002;69:770.

49.Shann F. Hypothermia for traumatic brain injury: how soon, how cold, and how long? Lancet 2003;362:1950.

50.Shankaran S, Laptook AR, Ehrenkranz RA, et al. Whole- body hypothermia for neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy. N Engl J Med 2005;353:1574.

51.Boddicker KA, Zang Y, Zimmerman B, et al. Hypothermia improves de?brillation success and resuscitation outcomes from ventricular ?brillation. Circulation 2005;111:3195.

52.Hasday JD, Garrison A. Antipyretic therapy in patients with sepsis. Clin Infect Dis 2000;31 Suppl 5:S234–41.

53.Plaisance KI, Mackowiak PA. Antipyretic therapy: physi- ologic rationale, diagnostic implications, and clinical consequences. Arch Intern Med 2000;160:449.

54.Simmons DL, Wagner D, Westover K. Nonsteroidal anti- in?ammatory drugs, acetaminophen, cyclooxygenase 2, and fever. Clin Infect Dis 2000;31 Suppl 5:S211–8.

55.Chandrasekharan NV, Dai H, Roos KLT, et al. COX-3, acyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression. Proc Natl Acad Sci U S A 2002;99:13926.

56.Lenhardt R, Negishi C, Sessler DI, et al. The effects of physical treatment on induced fever in humans. Am J Med 1999;106:550.

57.Axelrod P. External cooling in the management of fever. Clin Infect Dis 2000;31 Suppl 5:S224–9.

58.O’Donnell J, Axelrod P, Fisher C, et al. Use and effective- ness of hypothermia blankets for febrile patients in the intensive care unit. Clin Infect Dis 1997;24:1208.

59.Petersdorf RG, Beeson PB. Fever of unexplained origin: report on 100 cases. Medicine (Baltimore) 1961;40:1.

60.Bryan CS. Fever of unknown origin. The evolving de?nition. Arch Intern Med 2003;163:1003.

61.Mete B, Vanli E, Yemisen M, et al. The role of invasive andnon-invasive procedures in diagnosing fever of unknown origin. Int J Med Sci 2012;9:682.

62.Trivalle C, Chassagne P, Bouaniche M, et al. Nosocomial febrile illness in the elderly. Arch Intern Med 1998;158: 1560.

63.Marik PE. Fever in the ICU. Chest 2000;117:855.

64.Knockaert DC, Vanderschueren S, Blockmans D. Fever of unknown origin in adults: 40 years on. J Intern Med 2003; 253:263.

65.Borer A, Gilad J, Haikin H, et al. Clinical features and costs of care for hospitalized adults with primary Epstein-Barr virus infection. Am J Med 1999;107:144.

66.Gill S, Melosky B, Haley L, et al. Use of random skin biopsy to diagnose intravascular lymphoma presenting as fever of unknown origin. Am J Med 2003;114:56.

67.Mueller PS, Terrell CL, Gertz MA. Fever of unknown origin caused by multiple myeloma: a report of nine cases. Arch Intern Med 2002;162:1305.

68.Mackowiak PA. Diagnostic implications and clinical consequences of antipyretic therapy. Clin Infect Dis 2000; 31 Suppl 5:S230–3.

69.Vanderschueren S, Knockaert DC, Peetermans WE, et al. Lack of value of the naproxen test in the differential diag- nosis of prolonged febrile illnesses. Am J Med 2003;115: 572.

70.Sorensen HT, Mellernkjaer L, Skriver MV, et al. Fever of unknown origin and cancer: a population-based study. Lancet Oncol 2005;6:851.

71.Pouchot J, Sampalis JS, Beaudet F, et al. Adult Still’s disease: manifestations, disease course, and outcome in 62 patients. Medicine (Baltimore) 1991;70:118.

72.Simon HB, Wolff SM. Granulomatous hepatitis and pro- longed fever of unknown origin: a study of 13 patients. Medicine (Baltimore) 1973;52:1.

73.Knox TA, Kaplan MM, Gelfand JA, et al. Methotrexate treatment of idiopathic granulomatous hepatitis. Ann Intern Med 1995;122:592.

74.Telenti A, Hermans PE. Idiopathic granulomatosis manifesting as fever of unknown origin. Mayo Clin Proc 1989; 64:44.

75.Singh N, Yu VL, Wagener MM, et al. Cirrhotic fever in the 1990s: a prospective study with clinical implications. Clin Infect Dis 1997;24:1135.

76.Sarwari AR, Mackowiak PA. Factitious fever: a modern update. Curr Clin Top Infect Dis 1997;17:88.

77.Drenth JP, Van der Meer JW. Hereditary periodic fever. N Engl J Med 2001;345:1748.

78.Ben-Chetrit E, Levy M. Familial Mediterranean fever. Lancet 1998;351:659.

79.Drenth JP, van der Meer JW. Periodic fevers enter the era of molecular diagnosis [editorial]. BMJ 2000;320:1091.

80.Marth T, Raoult D. Whipple’s disease. Lancet 2003;361: 239.

81.Raoult D, La Scola B, Lecocq P, et al. Culture and immunological detection of Tropheryma whippelii from the duo- denum of a patient with Whipple disease. JAMA 2001;285: 1039.

82.Ramzan NN, Loftus E Jr, Burgart LJ, et al. Diagnosis and monitoring of Whipple disease by polymerase chain reaction. Ann Intern Med 1997;126:520.

83.Fenollar F, Laouira S, Lepidi H, et al. Value of Tropheryma whipplei quantitative polymerase chain reaction assay for the diagnosis of Whipple disease: usefulness of saliva and stool specimens for ?rst-line screening. Clin Infect Dis 2008;47:659.

84.Fisher RG, Wright PF, Johnson JE. In?ammatory pseudotumor presenting as fever of unknown origin. Clin Infect Dis 1995;21:1492.

85.Bogusz AM, Bhargava P. Recurrent histiocytic necrotizing lymphadenitis with a long latency in a patient with auto- immunity: a case report and review of literature. Int J Surg Pathol 2012 Nov 29. [Epub ahead of print]

86.Mouallem M, Matetzky S, Raichlin E, et al. A man with a prosthetic valve, anaemia, fever, and splenomegaly. Lancet 1996;348:1216.

87.Hamilton I, Nivatpumin P. A 70-year-old man with fatigue. Am J Med 2005;118:20.

88.Roghmann MC, Warner J, Mackowiak PA. The relationship between age and fever magnitude. Am J Med Sci 2001;322:68.

89.Tal S, Guller V, Gurevich A, et al. Fever of unknown origin in the elderly. J Intern Med 2002;252:295.

90.Mourad O, Palda V, Detsky AS. A comprehensive evidence-basedapproach to fever of unknown origin. Arch Intern Med 2003;163:545.

91.Hirschmann JV. Fever of unknown origin in adults. Clin Infect Dis 1997;24:291.

92.Miralles P, Moreno S, Perez-Tascon M, et al. Fever of uncertain origin in patients infected with the human immunode?ciency virus. Clin Infect Dis 1995;20:872.

93.Kitkungvan D, Apisarnthanarak A, Plengpart P, Mundy LM. Fever of unknown origin in patients with HIV infec- tion in Thailand: an observational study and review of the literature. Int J STD AIDS 2008;19:232.

94.Benito N, Nunez A, de Gorgolas M, et al. Bone marrow biopsy in the diagnosis of fever of unknown origin in patients with acquired immunode?ciency syndrome. Arch Intern Med 1997;157:1577.

95.Prego V, Glatt AE, Roy V, et al. Comparative yield of blood culture for fungi and mycobacteria, liver biopsy, and bone marrow biopsy in the diagnosis of fever of undetermined origin in human immunode?ciency virus–infected patients. Arch Intern Med 1990;150:333.

96.O’Brien D, Tobin S, Brown GV, et al. Fever in returned travelers: review of hospital admissions for a 3-year period. Clin Infect Dis 2001;33:603.

97.Rowland MD, Del Bene VE. Use of body computed tomography to evaluate fever of unknown origin. J Infect Dis 1987;156:408.

98.Corstens FH, van der Meer JW. Nuclear medicine’s role in infection and in?ammation. Lancet 1999;354:765.

99.Knockaert DC, Mortelmans LA, De Roo MC, et al. Clinical value of gallium-67 scintigraphy in evaluation of fever of unknown origin. Clin Infect Dis 1994;18:601.

100.Seshadri N, Solanki CK, Balan K. Utility of 111In-labelledleucocyte scintigraphy in patients with fever of unknown origin in an era of changing disease spectrum and investigational techniques. Nucl Med Commun 2008;29:277.

101.de Kleijn EM, Oyen WJ, Claessens RA, et al. Utility of scintigraphic methods in patients with fever of unknown origin. Arch Intern Med 1995;155:1989.

102.Britton KE, Wareham DW, Das SS, et al. Imaging bacterial infection with 99mTc-cipro?oxacin. J Clin Pathol 2002;55: 817.

103.Seshadri N, Sonoda LI, Lever AM, Balan K. Superiority of18F-FDG PET compared to 111In-labelled leucocyte scintigraphy in the evaluation of fever of unknown origin. J Infect 2012;65:71.

104.Knockaert DC, Dujardin KS, Bobbaers HJ. Long-term follow-upof patients with undiagnosed fever of unknown origin. Arch Intern Med 1996;156:618.

105.Jacoby GA, Swartz MN. Fever of undetermined origin. N Engl J Med 1973;289:1407.

106.Larson EB, Featherstone HJ, Petersdorf RG. Fever of unde- termined origin: diagnosis and follow-up of 105 cases,1970–1980. Medicine (Baltimore) 1982;61:269.

107.Vanderschueren S, Knockaert D, Adriaenssens T, et al. From prolonged febrile illness to fever of unknown origin. Arch Intern Med 2003;163:1003.

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