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Metanálise Sobre Eficácia e Segurança da Sotaglifozina em Diabetes Tipo 1

Autor:

Lucas Santos Zambon

Doutorado pela Disciplina de Emergências Clínicas Faculdade de Medicina da USP; Médico e Especialista em Clínica Médica pelo HC-FMUSP; Diretor Científico do Instituto Brasileiro para Segurança do Paciente (IBSP); Membro da Academia Brasileira de Medicina Hospitalar (ABMH); Assessor da Diretoria Médica do Hospital Samaritano de São Paulo.

Última revisão: 08/07/2019

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Contexto Clínico

 

Atingir e manter objetivos glicêmicos no diabetes melito tipo 1 é algo difícil e perigoso. Apenas 30% dos pacientes com diabetes melito tipo 1 atingem uma meta de HbA1c de 7%, e hipoglicemia grave ocorre em até 20% dos pacientes por ano. A insulina é a base do tratamento para o diabetes melito tipo 1, mas tem efeitos indesejados, incluindo hipoglicemia e ganho de peso. A hipoglicemia grave, em particular, é o principal fator que limita o controle ótimo da glicose na doença; é frequente, acrescenta custos ao controle do diabetes melito e é um forte preditor de resultados adversos vasculares e não vasculares e morte.

Nenhum dos tratamentos adjuvantes aprovados (como o pramlintide) ou recentemente propostos para diabetes melito tipo 1 (isto é, a metformina, os análogos da incretina e os inibidores do cotransportador de glicose sódica SGLT2) reduziram a incidência de hipoglicemia e hipoglicemia grave, que continuam a ser a principal questão não resolvida no tratamento desses doentes.

A inibição do SGLT2 reduz a reabsorção de glicose no túbulo renal, a inibição do SGLT1 diminui a absorção de glicose no intestino; a sotagliflozina (LX4211, SAR439954) é um novo inibidor duplo de SGLT1 e SGLT2, o primeiro da sua classe, mas é necessário fazer uma revisão sistemática sobre seus resultados em ensaios clínicos randomizados.

 

O Estudo

 

Nesta revisão sistemática como metanálise, foram selecionados ensaios clínicos randomizados que avaliaram o efeito da sotagliflozina versus comparadores ativos ou placebo em resultados glicêmicos e não glicêmicos e em eventos adversos no diabetes melito tipo 1 em participantes com mais de 18 anos. Três revisores extraíram dados para características do estudo, desfechos de interesse e risco de viés e resumiram a força da evidência usando a avaliação de classificação, desenvolvimento e avaliação. Os principais resultados foram agrupados usando modelos de efeitos aleatórios.

Dos 739 registros identificados, seis ensaios clínicos randomizados controlados com placebo (n = 3.238, duração de 4 a 52 semanas) foram incluídos. A sotagliflozina reduziu os níveis de hemoglobina glicada (HbA1c); diferença média ponderada -0,34% (IC 95%, -0,41% a -0,27%, P <0,001); glicose plasmática em jejum (-16,98mg/dL, -22,1 a -11,9) e glicose plasmática após duas refeições (-39,2mg/dL, -50,4 a -28,1); e dose diária total, basal e de insulina em bolo (-8,99%, -10,93% para -7,05%; -8,03%, -10,14% para -5,93%; -9,14%, -12,17% para -6,12%, respectivamente).

A sotagliflozina melhorou o tempo no intervalo (diferença média ponderada de 9,73%, 6,66% para 12,81%) e outros parâmetros contínuos de monitorização da glicose e redução do peso corporal (-3,54%, -3,98% para -3,09%), pressão arterial sistólica (-3,85mmHg, -4,76 a -2,93) e albuminúria (relação albumina: creatinina -14,57mg/g, -26,87 a -2,28). A sotagliflozina reduziu a hipoglicemia (diferença média ponderada -9,09 eventos por paciente ano, -13,82 a -4,36) e hipoglicemia grave (risco relativo 0,69, 0,49 a 0,98).

Entretanto, a medicação aumentou o risco de cetoacidose (risco relativo, 3,93; 1,94 a 7,96), infecções do trato genital (3,12; 2,14 a 4,54), diarreia (1,50; 1,08 a 2,10) e eventos de depleção de volume (2,19; 1,10 a 4,36). AHbA1c inicial e ajuste de dose de insulina basal foram associados com o risco de cetoacidose diabética (CAD). Uma dose de 400mg/dia de sotagliflozina foi associada a uma melhora mais significativa na maioria dos desfechos glicêmicos e não glicêmicos do que a dose de 200mg/dia, sem aumentar o risco de eventos adversos. A qualidade das evidências foi alta a moderada para a maioria dos desfechos, mas baixa para eventos cardiovasculares adversos maiores, e todos causaram morte. A duração relativamente curta dos ensaios impediu a avaliação dos resultados a longo prazo.

 

Aplicação Prática

 

Em comparação com o placebo, a sotagliflozina melhora os resultados da glicemia e não glicemia (incluindo marcadores de nefropatia diabética) e reduz a incidência de hipoglicemia e hipoglicemia grave. A CAD é o principal evento adverso associado ao tratamento com sotagliflozina, e seu risco depende dos níveis iniciais de HbA1c nos pacientes e da redução da dose basal de insulina durante o tratamento.

A sotagliflozina também está associada a um risco aumentado de infecções do trato genital e diarreia, mas não a infecções do trato urinário. A evidência atual sobre os resultados a longo prazo é limitada pela curta duração de ensaios individuais. Enfim, trata-se de medicação nova e moderna, para a qual devem-se pesar benefícios potenciais diante de riscos como infecções, CAD, etc.

 

Bibliografia

 

1.              Musso Giovanni, Gambino Roberto, Cassader Maurizio, Paschetta Elena. Efficacy and safety of dual SGLT 1/2 inhibitor sotagliflozin in type 1 diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials BMJ 2019; 365 :l1328

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