FECHAR
Feed

Já é assinante?

Entrar
Índice

Miastenia Gravis MG

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 25/02/2014

Comentários de assinantes: 0

A Miastenia Gravis (MG) é uma doença potencialmente grave, com prevalência de 150 casos por milhão, totalizando atualmente cerca de um milhão de pacientes em todo o mundo, sua incidência anual é de  10-15 casos por milhão de habitantes por ano. Antes do aparecimento das opções de tratamento, apresentava prognóstico ruim com taxa de mortalidade, em dez anos, de 50%.

Em 1672, Thomas Willis realizou, provavelmente, a primeira descrição da doença ao relatar os casos de pacientes com fraqueza muscular em membros com piora durante o passar do dia, e fraqueza de “língua”, após períodos longos de conversação. O termo “Miastenia Gravis” foi utilizado pela primeira vez por Jolly em 1895, ao descrever perda progressiva da tensão muscular, após estímulos evolutivos  com melhora  mediante repouso.

A etiopatologia da doença permaneceu desconhecida até os estudos de Dale e Feldberg, que demonstraram a função da acetilcolina como um

neurotransmissor na placa motora. O papel da autoimunidade ficou claro quando estudos demonstraram o benefício da plasmaferese nestes pacientes.

O início da doença ocorre usualmente com 15 a 35 anos de idade com dois picos de incidência, um entre a segunda e a terceira décadas, mais frequente no sexo feminino , e outro entre os cinquenta e setenta anos, mais comum no sexo masculino.

 

Fisiopatologia

A Miastenia Gravis é uma doença da junção neuromuscular em que os pacientes evoluem com fraqueza e cansaço progressivo com atividade física, curso de exacerbação/remissão, evoluindo com piora progressiva até um ano do diagnóstico da doença.

A doença, caracterizada como  autoimune forma anticorpos antirreceptores de Ach que estão  presentes em 86% dos casos. O papel do Timo é importante, 70% têm aumento do Timo, 10 a 15% dos pacientes têm Timoma, assim, é importante a avaliação diagnóstica com tomografia de tórax.

Na junção neuromuscular normal, a acetilcolina é liberada da membrana pré-sináptica, espontaneamente ou por um impulso nervoso, e leva à produção de potenciais elétricos na placa motora. Se a amplitude deste potencial for suficiente, teremos uma ação que se propaga ao longo da fibra muscular desencadeando a liberação de cálcio das lojas internas e levando à contração muscular.

A junção neuromuscular dos pacientes com Miastenia Gravis apresenta alterações significativas em comparação com a junção neuromuscular normal, que incluem redução do número de receptores da acetilcolina, aumento do tamanho da junção neuromuscular, destruição de terminais nervosos na placa motora e diminuição de comprimento da membrana pós-sináptica.

O papel dos autoanticorpos na MG é bem determinado na literatura, aparecendo em 80-90% dos pacientes com MG nas formas generalizadas. Modelos experimentais demonstram ainda que a transferência de autoanticorpos entre espécies animais reproduz a doença.

Cerca de 10 a 20% dos pacientes não apresentam autoanticorpos positivos, acredita-se que nestes casos existam anticorpos circulantes que não são detectáveis pelas técnicas de radioimunoensaio atuais.

A imunidade celular também exerce um papel na fisiopatologia da MG e as células T respondem aos estímulos de anticorpos contra receptores da acetilcolina, que in vitro podem influenciar a sua produção.

Anormalidades tímicas são descritas em 75% dos pacientes com MG, ocorrendo hiperplasia em 85% dos casos e tumores em 15%, anticorpos contra tirosina kinase específica de músculos estriados (anti-MuSK) são encontrados em 90% dos pacientes com Miastenia Gravis e Timoma. Sugere-se que células mióides do timo servem como antígenos para produção de autoanticorpos na MG.

 

Características clínicas e classificação

A manifestação clássica da doença é a fraqueza e a fatigabilidade de músculos, após esforço repetido ou sustentado com melhora mediante  repouso. Os sintomas apresentam variação tanto em relação ao seu comportamento em dias diferentes, como no mesmo dia dependendo da intensidade. Outros fatores podem influenciar a piora dos sintomas em pacientes com MG e estão descritos na tabela 1.

 

FATORES

Exercício físico

Temperaturas altas

Estresse emocional

Infecções

Medicações (fenitoína, aminoglicosídeos, antibióticos outros, anestésicos locais)

Cirurgia

Menstruação

Hipertireoidismo

Hipocalemia e hipofosfatemia

Tabela 1: Fatores precipitantes de piora de sintomas na Miastenia Gravis

 

Os músculos mais comumente afetados são o músculo elevador da pálpebra superior e a musculatura extraocular, com aparecimento de diplopial em 92% dos pacientes. Também são frequentes ptose palpebral e visão borrada. Ao pedir para o paciente olhar para cima, de forma sustentada ou abrir e fechar repetidamente os olhos, podem ocorrer diplopia e ptose palpebral e ocasionalmente oftalmoplegia completa e nistagmo, a musculatura pupilar por sua vez é poupada. Os sintomas oculares tendem a piorar após leitura prolongada ou ao final do dia. O acometimento da musculatura de expressão facial é menos comum e neste caso os pacientes podem apresentar face sem expressão.

Cerca de um terço dos pacientes apresenta dificuldade de mastigação e deglutição. Quando ocorre acometimento de musculatura faríngea pode suceder regurgitação nasal, caso exista fraqueza concomitante de língua, podem aparecer disartria e voz anasalada.

O acometimento apendicular e de musculatura de pescoço ocorre em cerca de 30% dos casos, o acometimento é predominantemente da musculatura proximal e em apenas 3% dos casos o predomínio é distal.

A crise miastênica aguda é a manifestação mais grave da MG, neste caso, os pacientes podem apresentar insuficiência respiratória secundária, fraqueza da musculatura diafragmática e de músculos respiratórios acessórios. Crises graves são indicadas por uma capacidade vital forçada menor que um litro, caso não esteja disponível a possibilidade de realizar prova de função pulmonar, uma possibilidade é pedir para o paciente contar até o número 20 após inspiração máxima. A incapacidade de realizar esta tarefa se correlaciona a uma  crise com comprometimento respiratório grave. A sensibilidade, coordenação e reflexos usualmente são normais na propedêutica neurológica.

As diretrizes do Ministério da Saúde utilizam os critérios de Osserman e Genkins para classificar a MG, esta classificação está sumarizada na tabela 2.

 

Grupo 1: Ocular

20%

Ptose, diplopia

Grupo 2a: Generalizada leve

30%

Envolvimento ocular e de extremidades, sem sinais bulbares proeminentes

Grupo 2b: Generalizada moderada-grave

20%

Sinais oculares ou bulbares, envolvimento variável da musculatura apendicular, sem crises presentes

Grupo 3: Aguda fulminante

11%

Sinais generalizados com envolvimento bulbar proeminente, com crises presentes

Grupo 4: Grave de instalação tardia

9%

Generalizada, sinais bulbares proeminentes e crises presentes

Tabela 2: Classificação da Miastenia Gravis, conforme Diretrizes do Ministério da Saúde

 

Considerando ainda que a idade de início da doença, a presença de autoanticorpos e a presença de Timoma são circunstâncias que afetam a evolução  e o tratamento da MG, outras classificações são propostas, por exemplo, os pacientes podem ser divididos em  cinco grupos, conforme as seguintes características:

 

1-MG de início precoce: a idade de início < 50 anos com hiperplasia de timo associada.

2- MG de início tardio: a idade de início > 50 anos. Pacientes com atrofia do timo.

3- MG associada à timoma;

4- MG com anticorpos anti-MuSK;

5-MG ocular: sintomas apenas na musculatura periocular;

6-MG sem autoanticorpos detectáveis.

 

O grupo de MG sem anticorpos detectáveis é heterogênea, alguns desses pacientes apresentam baixa afinidade e podem ter autoanticorpos não detectáveis pelos métodos utilizados, outros apresentam autoanticorpos contra outros componentes da membrana pós-sináptica e alguns pacientes sem anticorpos contra receptores da acetilcolina podem ter autoanticorpos anti-MuSK.

Pacientes MG com um Timoma, em mais de 90% dos casos, apresentam autoanticorpos contra receptores de acetilcolina detectáveis no soro. Nestes pacientes é recomendável, além da dosagem de autoanticorpos contra acetilcolina, também os anticorpos anti-MuSK e realização de tomografia de tórax para avaliação do mediastino anterior.

 

Diagnóstico

O diagnóstico pode  obtido baseado apenas nas manifestações clínicas, porém é recomendável a realização de exames complementares antes de iniciar tratamento a longo prazo. Estes exames incluem:

Eletroneuromiografia (ENMG): Durante a ENMG recomenda-se a realização de teste da estimulação elétrica repetitiva. O teste será positivo caso seja registrado um decremento do potencial de ação muscular composto evocado, maior que 10%, quando comparado entre o primeiro e o quarto ou quinto estímulo. O teste apresenta sensibilidade de 75% para o diagnóstico. Caso este exame seja normal e a suspeita diagnóstica permaneça , recomenda-se a realização da eletromiografia de fibra única que apresenta uma sensibilidade de 99%, excluindo virtualmente MG caso o teste seja negativo.

Testes sorológicos: A sensibilidade do radioimunoensaio para o anticorpo contra o receptor de acetilcolina é de 80 a 85% nos casos de MG generalizada e de 50 a 60% nos casos de Miastenia Ocular. O exame é altamente específico para o diagnóstico de MG, mas os títulos não se correlacionam com a gravidade. Em pacientes com anticorpo contra receptor da acetilcolina negativo pode-se pedir o anticorpo anti-MuSK, raramente ocorre  a concomitância da positividade dos dois autoanticorpos.

O teste do edofrônio ou do tensilon é uma das melhores alternativas para confirmação diagnóstica. Para realização do teste é necessário que o paciente no momento do teste tenha algum dado objetivo de fraqueza muscular, como ptose palpebral ou alguma situação similar, neste caso é aplicado 1-2 mg da medicação e observada a resposta em 60 segundos, apenas se não houver resposta é recomendada a aplicação dos restantes 8 a 9 mg da ampola. O teste tem um risco pequeno de bradicardia,  que pode ser grave, assim o procedimento é   realizado apenas em circunstâncias em que seja necessário o diagnóstico com urgência, uma resposta positiva do teste é a melhora significativa dos sintomas de fraqueza. Outra possibilidade de realizar o teste em pacientes com ptose palpebral é com o auxílio de uma bolsa de gelo sobre as pálpebras. Há registros de  melhora em cerca de 80% dos pacientes com MG, embora não ocorra melhora da ptose palpebral associada a outras etiologias.

A concomitância de doenças imunes é comum em pacientes com MG, principalmente doenças da tireoide, por tanto é importante dosar os hormônios tireoidianos, principalmente se considerarmos que o hipertireoidismo é um fator de piora da MG. Outras doenças autoimunes com associação frequente incluem a anemia perniciosa, síndrome de Sjogren, artrite reumatoide, LES, polimiosite, sarcoidose, retocolite ulcerativa e pênfigo.

A pesquisa com tomografia de tórax de hiperplasia ou neoplasia tímica é também recomendada.  Outros exames sugeridos são hemograma, função renal e hepática, eletrólitos, velocidade de eritrossedimentação (seu aumento sugere presença de outras doenças imunes associadas).

O principal diagnóstico diferencial ocorre devido a outras  causas de paralisia flácida sistêmica ou de nervos cranianos. O uso de medicações como aminoglicosídeos, penicilamina, bloqueadores neuromusculares, procainamida podem causar fraqueza muscular. Lesões intracranianas com efeito de massa ou lesões de tronco encefálico podem causar achados oculares de nervos cranianos que mimetizam a miastenia.

A Síndrome de Eaton-Lambert anatomicamente acomete a junção pré-sináptica em contraste com o acometimento pós-sináptico visto na Miastenia Gravis. As principais diferenças entre as duas síndromes estão sumarizadas na tabela 3.

 

ACHADO

MG

EL

Apresentação inicial

Usualmente fraqueza de musculatura ocular

Usualmente fraqueza apendicular

Progressão

Crânio-caudal

De membros para face

Exercício

Piora a fraqueza

Melhora a fraqueza

Tumores associados

Timoma

Carcinoma de pulmão de pequenas células

Reflexos tendíneos

Normais ou aumentados

Diminuídos ou ausentes

Distúrbios autonômicos

Ausentes

Presentes

Autoanticorpos

Anticorpos contra receptores de acetilcolina

Anticorpos contra canais de cálcio na membrana pré-sináptica

Estimulação repetida nervosa

Resposta diminui

Resposta aumenta

Tabela 3: Características da Miastenia Gravis (MG) e da Síndrome de Eaton-Lambert (EL).

 

Existem critérios específicos para o diagnóstico de MG, dentre os quais são  necessários pelo menos três dos critérios abaixo, sendo obrigatório que pelo menos um deles seja baseado em achados de exames complementares.

         Fraqueza adquirida de músculos voluntários incluindo aqueles inervados por nervos cranianos;

         Flutuação e fatigabilidade;

         Resposta eletromiográfica com decremento de amplitude do potencial muscular de pelo menos 10% após estimulação repetitiva a 3-5 Hz; ou

         Melhora clínica objetiva após instituição de medicamentos anticolinesterásicos realizado em Centro de Referência ou;

         Eletromiografia de fibra única positiva (com jitter médio maior que 20 micros); ou

         Concentração de anticorpos antirreceptor de acetilcolina maior que 1nM.

 

Crise miastênica

Manifestação de maior gravidade da MG, em que pacientes evoluem com disfunção respiratória, na maior parte das vezes com necessidade de suporte ventilatório invasivo. É um evento potencialmente fatal que acomete até 15% dos pacientes com a forma generalizada da doença, sua mortalidade diminuiu de 40% na década de 1970, para menos de 4-5% nas estatísticas mais recentes, principalmente devido à melhora das medidas de suporte. O uso de imunoterapias como plasmaferese e imunoglobulina também podem ter influenciado a melhora de prognóstico. É recomendada a redução ou a interrupção do medicamento anticolinesterásico nestes casos, devido a seus efeitos colaterais, tais como aumento de secreções e up-regulation que pode ocorrer nos receptores de acetilcolina com a interrupção quando for reintroduzida a medicação.

 

Tratamento

Exacerbações agudas

Os esteios do tratamento são as medidas de suporte, considerando que a hipoventilação é o maior risco, nestes casos o suporte ventilatório é a medida principal nestes pacientes.

Em relação ao tratamento específico tanto a plasmaférese como Imunoglobulina endovenosa (1 grama por 2 dias) são eficazes e a resposta clínica é rápida, com efeito em geral em 2-3 dias, e por vezes com resposta dramática ainda mais precoce. Pulsoterapia endovenosa com glicocorticoides podem ser associados nestes casos. Conforme comentado, a medicação anticolinesterásica deve ser interrompida ou diminuída durante a fase aguda da crise miastênica.

 

Tratamento ambulatorial

O tratamento padrão é realizado com inibidores da acetilcolinesterase em doses padronizadas, mas flexíveis e com alterações sempre que necessário. O benefício dos inibidores da acetilcolinesterase piridostigmina é significativo, em particular em pacientes com autoanticorpos contra os receptores da acetilcolina positivos.

Entre os inibidores da acetilcolinesterase, a piridostigmina é a mais utilizada. A neostigmina é uma opção e apresenta resposta mais imediata . A dose inicial de  piridostigmina em adultos é de 30-60mg via oral a cada seis horas. Em crianças a dose inicial é de 1mg/Kg. A dose é gradualmente ajustada, se necessário, à medida que houver o controle dos sintomas miastênicos e redução dos efeitos adversos. A maioria dos adultos requer 60-120mg a cada 4-6 horas, podendo ser ministradas doses de até 720mg/dia.

Os agentes imunosupressores mais utilizados são os glicocorticoides, sendo particularmente seguros em gestantes, sua indicação principal é em pacientes com sintomas refratários ao uso dos inibidores da acetilcolinesterase. Inicialmente, é recomendado o uso  de doses baixas de 15 a 20 mg ao dia, com incrementos de 5 mg a cada 4-5 dias, e manter a menor dose possível que apresente melhora dos sintomas, lembrando que estas medicações podem causar miopatia que pode contribuir para piora da fraqueza muscular.

A azatioprina é o segundo imunosupressor mais utilizado, tem um perfil relativamente bom de efeitos colaterais e pode ser utilizada a longo prazo. Um estudo mostrou que a combinação de prednisona com azatioprina foi melhor do que o uso de glicorticoide isolado, a resposta clínica, entretanto, é lenta e deve-se aguardar   no mínimo dois meses antes do aumento de dose. A dose inicial é de 50 mg ao dia e a dose pode ser aumentada até 2-3 mg/Kg/dia.

O micofenolato mofetil é considerado uma alternativa nestes pacientes, mas apesar de resultados promissores em estudos abertos, o benefício não foi confirmado em estudo randomizado. O metorexate é outra opção estudada, mas que deve ser considerada apenas em pacientes sem resposta com os imunosupressores habituais.

A ciclosporina também só deve ser considerada em MG generalizada sem resposta à terapia habitual, seu uso é melhor documentado que o micofenolato e o metotrexate, mas seus efeitos colaterais tornam a medicação pouco atraente para seu uso ser recomendado indiscriminadamente. O rituximab recentemente está sendo estudado, com resultados iniciais promissores, deve ser reservado para pacientes com forma grave de MG sem resposta a outros tratamentos.

Todos os pacientes com timoma devem ser submetidos à timectomia, pois é necessário a erradicação do tumor, embora a melhora clínica nem sempre seja significativa, pacientes com hiperplasia tímica têm duas vezes maior chance de apresentar melhora, caso submetidos à timectomia. No entanto, esta não é indicada rotineiramente nestes pacientes, um subgrupo de pacientes com potencial efeito benéfico é os com anticorpo anti-MuSK positivo, a timectomia não deve ser realizada em pacientes com sintomas puramente oculares, exceto na presença de timoma.

O paciente deve estar numa condição estável no momento da cirurgia, e o limite para o tratamento com a troca ou IVIG plasma no pré-operatório deve ser baixa. Esse tratamento  garantirá uma recuperação rápida e neutralizará complicações pós-operatórias, mais importantes do sistema respiratório.

A imunoglobulina endovenosa e a plasmaférese, por sua vez, são recomendadas apenas nos casos de crises miastênicas agudas e já foram comentadas no tratamento da crise miastênica.

Deve-se lembrar que algumas medicações podem piorar o curso da MG e por este motivo devem ser evitadas em pacientes que serão submetidas a procedimentos cirúrgicos. O propofol é a droga de escolha nesta situação. Entre os bloqueadores neuromusculares a primeira opção é o atracúrio, que deve ser usado em um quinto da dose habitual.

 

Referências

1.             Thanvi BR, Lo TCN. Update on myasthenia gravis. Postgrad Med J 2004;80:690–700.

2.              Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) Miastenia Gravis 2010. Disponível em http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/sas/2010/prt0029_10_05_2010.html.

3.             Scherer K, Bedlack RS, Simel DL. Does this patient have myasthenia gravis? JAMA. 2005;293:1906-14.

4.             Meriggioli MN, Sanders DB. Autoimmune myasthenia gravis: emerging clinical and biological heterogeneity. Lancet Neurol. 2009;8:475-90.

5.             Gilhus NE et al. Myasthenia Gravis: a review of available treatment approaches. Autoimmune Diseases Volume 2011, Article ID 847393.

Conecte-se

Feed

Sobre o MedicinaNET

O MedicinaNET é o maior portal médico em português. Reúne recursos indispensáveis e conteúdos de ponta contextualizados à realidade brasileira, sendo a melhor ferramenta de consulta para tomada de decisões rápidas e eficazes.

Medicinanet Informações de Medicina S/A
Av. Jerônimo de Ornelas, 670, Sala 501
Porto Alegre, RS 90.040-340
Cnpj: 11.012.848/0001-57
(51) 3093-3131
info@medicinanet.com.br


MedicinaNET - Todos os direitos reservados.

Termos de Uso do Portal