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Tromboembolia pulmonar tratamento

Última revisão: 16/10/2014

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Versão original publicada na obra Menna-Barreto, SS. Tromboembolia pulmonar  – Porto Alegre: Artmed; 2013.

 

Tratamento

Tromboembolia pulmonar aguda (TEP) é uma condição potencialmente fatal, porém se correta­mente diagnosticada e tratada é uma causa pouco frequente de morte. A partir da suspeita clínica cri­teriosa de TEP, o tratamento deve ser iniciado de imediato, após a definição de suspeita clínica inter­mediária ou alta, com objetivos de interromper o processo tromboembólico e diminuir a mortalida­de associada, que é máxima nas primeiras horas do desenvolvimento de sintomas.

A anticoagulação é uma terapia secundá­ria, à medida que não atua diretamente na dissolu­ção do trombo estabelecido. Entretanto, a suspen­são do processo trombótico permite a ação trom­bolítica endógena sem oposição. Então, conjuga-se anticoagulação exógena com a trombólise endóge­na, que é máxima em nível da circulação pulmonar.

Alternativamente, pode ser necessária a ad­ministração de terapia primária, constituída pelo emprego de fármacos trombolíticos, que atuam de forma direta na dissolução do trombo. Associa-se, então, trombólise exógena à trombólise endógena, complementada a seguir pela anticoagulação, que exerce função de prevenção secundária de recor­rência.

 

A tromboembolia pulmonar dispõem de:

 

§  tratamento farmacológico, com anticoagulan­tes e trombolíticos;

§  tratamento intervencionista com cateteres com ou sem fármacos trombolíticos;

§  tratamento cirúrgico: embolectomia para re­moção aguda de êmbolos arteriais pulmona­res;

§  tromboendarterectomia para embolia pulmonar crônica, geralmente associada com hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (HPTEC).

 

Manejo terapêutico da tromboembolia pulmonar aguda

§  Tromboprofilaxia primária da trombose veno­sa, com fármacos anticoagulantes ou métodos mecânicos.

§  Tratamento imediato da TEP:

 

– suspensão do processo tromboembólico e aceleração da trombólise endógena com fármacos anticoagulantes; ou

 – ação de trombólise exógena com fármacos trombolíticos; ou

– eliminação do trombo por cateteres; ou

– cirurgia de remoção do trombo, conforme as circunstâncias.

 

§  Tratamento estendido e a longo prazo, com fármacos anticoagulantes, como tromboprofilaxia secundária de recidivas.1,2

 

Fármacos utilizados no tratamento da tromboembolia venosa

Anticoagulantes pentassacarídicos mediados pela antitrombina

São fármacos que atuam pela ativação da antitrom­bina (AT) por meio de uma ligação pentassacarídica de suas moléculas com um receptor da AT. São eles: a heparina original, atualmente denominada de he­ parina não fracionada (HNF), tem atividade equi­valente contra o fator Xa e o fator IIa; as heparinas de baixo peso molecular (HBPM), com atividade maior contra o fator Xa; as fondaparinas, (fondapa­rinux, idraparinux) análogos sintéticos da sequência pentassacarídica das heparinas, que se ligam à AT e têm ação exclusivamente sobre o fator Xa (ver Figu­ra 10.1).3-5

A ação dos fármacos pentassacarídicos me­diados pela AT é dose-dependente. O fator Xa é produzido pela confluência das vias intrínseca e extrínseca da coagulação, confluência essa que é gerada pelo complexo fator tecidual-fator VIIa e complexo fator IXa – fator VIII (complexo tena­se). O fator Xa ao ligar-se com o fator V (complexo protrombinase) converte a protrombina em trom­bina in vitro, o efeito anticoagulante da antitrom­bina (AT) é aumentado por traços de heparina. Em presença de heparina, 1 µg de AT pode neutralizar 32 unidades do fator Xa e, indiretamente, impede a geração potencial de 1.600 unidades de trombi­na, o que só seria neutralizado por 1.000 µg de AT. Doses baixas têm efeito inibitório da iniciação da trombogênese, ao passo que doses plenas têm efei­to de interrupção imediata do processo trombóti­co ativo.6 Os medicamentos pentassacarídicos são de uso parenteral (anticoagulantes parenterais). A HNF pode ser empregada por via subcutânea ou intravenosa dose-ajustadas, e a HBPM e a fonda­parina são administradas por via subcutânea, pe­so-ajustadas para tratamento.

O novo fármaco fondaparinux após inje­ção subcutânea tem excelente biodisponibilidade e meia-vida plasmática de aproximadamente 17 horas, podendo ser administrado em doses únicas diárias peso-ajustadas. Esse fármaco é tão seguro e efetivo quanto a HNF e a HBPM no tratamen­to inicial da tromboembolia venosa, bem como na profilaxia primária.1,7

A HBPM e o fondaparinux têm excreção re­nal. Em insuficiência renal, depuração da creatinina endógena entre 30-80 mL/min não exige redução de doses, mas com depuração inferior a 30 mL/min para a HBPM está indicada redução em 50% da dose diária, ou controle de níveis anti-Xa ou, como alternativa, usar HNF. Fondaparinux está contrain­dicado em pacientes com insuficiência renal grave.3

 

Heparinas

A heparina é um glicosaminoglicano anticoagu­lante que atua ativando a antitrombina em até mil vezes. A heparina não fracionada (HNF – molécu­ la plena) tem atividade equivalente contra o fator Xa e o fator IIa. As heparinas de baixo peso mo­lecular (HBPM) têm atividade maior contra o fa­tor Xa. Esses fármacos impedem a formação de no­vos trombos, ao passo que a fibrinólise natural en­dógena dissolve os coágulos já formados. A HNF tem ação anticoagulante imediata e uma meia-vi­da biológica > 30 min após uma dose única de 25 UI/kg, para 60 min após dose IV única de 100 UI/kg (nível terapêutico) e para 150 min com dose de 400 UI/kg. A relação dose-resposta não é linear, havendo um incremento da anticoagulação des­proporcional em intensidade e duração ao aumen­to das doses. Em razão dessa variabilidade de res­posta, faz-se necessário um controle laboratorial frequente. A resistência às doses preconizadas de HNF pode ser uma limitação ao seu uso.3-5

A heparina é eliminada por meio de uma combinação de dois mecanismos de depuração, um rapidamente saturável e outro mais lento. A fase saturável da depuração é atribuída a sua liga­ção com receptores existentes em células endote­liais e macrófagos, nos quais ela é absorvida e des­polimerizada. A depuração por meio de mecanis­mos mais lentos, não saturáveis, é, principalmente, renal. Em doses terapêuticas, parte considerável da heparina administrada é eliminada pelo mecanis­mo dose-dependente, saturável com rapidez, resul­tando em meia-vida dose-dependente.

O controle laboratorial comumente é fei­to pelo tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa), que avalia as vias intrínseca e comum da coagulação. Os valores normais ficam entre 20-30 segundos (média de 25 s). O objetivo terapêutico situa-se entre 1,5-2,5 vezes o controle, o que deve corresponder a um TTPa de 37,5-62,5 s. Os níveis de heparina por meio da titulação com protamina (níveis terapêuticos entre 0,2-0,4 UI/mL) ou com fator Xa (níveis terapêuticos entre 0,3-0,7 UI/mL anti aXa), também podem medir a anticoagulação. Os níveis terapêuticos de TTPa devem ser estabe­lecidos em cada hospital, para corresponder a 0,2-0,4 UI/mL de protamina ou 0,3-0,7 UI/mL antifa­tor Xa (aXa). Esse nível terapêutico deve ser atingi­do no 1º dia de tratamento já que valores menores que 1,5 vez o controle estão associados com maior chance de recorrência de trombose. Existe variação entre os reagentes da tromboplastina; tendo uma concentração plasmática de heparina de 0,3 UI/mL (por inibição do fator Xa), o TTPa resulta entre 48-108 segundos, dependendo do método laboratorial empregado. Como os níveis terapêuticos da hepa­rina estão entre 0,3-0,7 UI aXa, reagentes de trom­boplastina produzem TTPa entre 1,6-2,7 a 3,6-6,2 vezes o valor controle. Assim, o uso de TTPa pa­dronizado entre 1,5-2,5 vezes o controle para to­dos os reagentes e métodos conduz à administra­ção sistemática de doses subterapêuticas de hepa­rina. Repetindo, os limites terapêuticos do TTPa devem ser calibrados especificamente para cada re­agente, para determinação de valores que corres­pondam aos níveis terapêuticos de heparina, equi­valentes a 0,3-0,7 UI/mL para inibição do fator Xa para tratamento da TEV.

A heparina pode ser administrada por via endovenosa contínua ou subcutânea intermiten­te. A melhor forma de administração em pacientes hospitalizados é a endovenosa contínua por meio de bombas de infusão, controlando-se o TTPa ini­cialmente a cada 6 h (Tabelas 10.1 e 10.2).

A complicação mais frequente e mais impor­tante da heparinização é a hemorragia. Os princi­ pais fatores de risco para essa complicação são o TTPa excessivamente prolongado, doença hepáti­ca, trombocitopenia grave, cirurgia recente e tera­pia antiplaquetária concomitante. Os sangramen­tos significativos, como o intracraniano e o retro peritoneal ou os mais volumosos podem requerer transfusão de glóbulos e podem ser tratados com protamina e/ou plasma fresco, dependendo da gra­vidade e da urgência de cada caso.

 


 

 

 

Figura 10.1 Alvo dos anticoagulantes pentasssacarídeos mediados pela antitrombina – AT.

Fonte: Modificada de Hirsh e colaboradores.8


 

 

Tabela 10.1

 

 

Tabela 10.2

 

Sangramentos durante anticoagulação

§  Sangramentos grandes, pequenos ou fatais.

§  Sangramento grande: sangramento clinica­mente manifesto associado com pelo menos 1 das seguintes características:

– requerendo hospitalização;

– requerendo transfusão de pelo menos 2 unidades de pacotes de hemácias;

– intracraniana, ou retroperitoneal ou envol­vendo cavidade corporal;

– fatal.

 

O uso de HNF por mais de 30 dias com do­ses moderadas (maiores que 20.000 UI/dia) pode causar osteoporose (osteoporose induzida por he­parina) e risco variável de fraturas. O mesmo pode ocorrer durante a gravidez. A osteopenia é causada pela ligação da heparina aos osteoblastos, o que li­bera fatores que ativam osteoclatos, com absorção de osso. Isso é reduzido pelo uso de HBPM.11

A resistência à heparina é caracterizada pela necessidade de doses maiores que 40.000 UI/dia para se obter TTPa terapêutico. Isso ocorre pela ação de proteínas plasmáticas de fase aguda em al­tas concentrações que se ligam à heparina e a neu­tralizam. Resistência aparente (dissociação entre níveis terapêuticos de heparina e valores baixos de TTPa) pode ocorrer pela interferência de concen­trações elevadas de proteínas da coagulação, como o fator VIII, que encurtam o TTPa. Nesses casos, é mais seguro avaliar a ação anticoagulante pelos níveis diretos de heparina (antifator Xa), quando disponível. Nessas circunstâncias, o uso de HBPM pode ser mais adequado.

A reversão dos efeitos anticoagulantes da he­parina não fracionada por hemorragia é obtida pelo antagonista pelo sulfato de protamina. Atu­almente, essa neutralização diminui de importân­cia com a técnica de infusão contínua, em que a grande medida é interromper a administração, o que resolve sangramentos pequenos, mas pode ser um recurso a ser utilizado em situação de hemor­ragia grave, já que a protamina antagoniza rapida­mente a heparina após uma dose plena IV. A prota­mina é uma proteína (derivada de esperma de pei­xe) que se liga à heparina formando um sal estável sem mais ação sobre a antitrombina; 1 mg de pro­tamina neutraliza 100 UI de HNF. O cálculo deve ser feito com o total de heparina infundida na hora precedente, levando em consideração que a meia­-vida da heparina em doses terapêuticas é de 60 min. Um gotejamento de HF de 1.000 a 1.250 UI por hora necessitará de 25-30 mg de bolo de pro­tamina IV. A infusão de protamina deve ser rápida, entre 10-20 min, com dose máxima de 50 mg. A neutralização de doses terapêuticas SC e HNF pode requerer infusão prolongada de protamina.

 

Heparinas de baixo peso molecular

Comparadas com HNF, as heparinas de baixo peso molecular (HBPM) têm menos ligação com as pro­teínas plasmáticas, menor ligação com as proteínas liberadas pelas plaquetas e pelas células endoteliais ativadas e menor ligação com as células endoteliais e os macrófagos. Essas características conferem maior biodisponibilidade e um efeito anticoagu­lante mais previsível, dispensando controle labo­ratorial nas doses preconizadas e proporcionando maior custo-efetividade (Tabela 10.3).3,12

A atividade terapêutica antifator Xa (anti-Xa) das HBPMs geralmente é definida como concen­tração do fármaco entre 0,5-1,0 UI/mL, com limi­te superior de 1,2 UI/mL. Concentrações > 1,5 UI/mL aumentam o risco hemorrágico. As doses te­rapêuticas preconizadas para as várias preparações de HBPM mantêm sua concentração no nível tera­pêutico de segurança, prescindindo de controle la­boratorial de rotina. Redução da depuração da cre­atinina aumenta os níveis plasmáticos da HBPM, podendo atingir concentrações de risco hemorrá­gico, obrigando a adaptações das doses e justifican­do controles laboratoriais.

Existem várias HBPMs no mercado (Tabela 10.4). As propriedades de uma HBPM não podem ser extrapoladas para as outras, havendo necessida­de de estudos específicos para cada uma delas em comparação com a HNF ou com outra HBPM.

Cerca de 50-75 % das HBPMs têm unidades = 18 sacarídeos com ação antifator Xa, e 25-50% unidades têm > 18 sacarídeos com ação antifator Xa + antifator IIa (Tabela 10.5).

Siragusa e colaboradores,13 na primeira meta-análise do uso clínico das HBPM (1980 – 1994) em TEV, reuniram 319 títulos, com seleção de 33 e, em particular, 13 artigos que prencheram todos os critérios de inclusão. Em estudos cegados de com­paração com HNF, o risco relativo de recorrên­cia durante os primeiros 15 dias e durante todo o tratamento foi de 0,24 (0,06-0,80; p=0,02) vs 0,39 (0,30-0,80; p=0,006) em favor da HBPM. O RR para sangramento grave foi de 0,42 (0,2-0,9; p=0,01) em favor da HBPM. Em estudos não ce­gados, não foram observadas diferenças entre as taxas de recorrências e sangramentos. Reunindo todos os estudos, o RR para mortalidade geral e mortalidade em pacientes com câncer foi de 0,51 (0,2-0,9; p=0,01) e 0,33 (0,1-0,9; p=0,01), respec­tivamente, em favor das HBPMs. Pode-se concluir que as HBPMs são, provavelmente, mais efetivas na prevenção de recorrências de TEV, produzem menos sangramento e são associadas com meno­ res taxas de mortalidade, particularmente em pa­cientes com câncer.

Os ensaios clínicos posteriores, corretamen­te delineados, confirmaram pelo menos a equiva­lência da HBPM em comparação com a HNF para tratamento da TEP. O estudo Columbus14 usou re­viparina, o estudo Simonneau15 foi com tinzapaina e o estudo Merli16 foi com enoxaparina. As HBPMs têm comparáveis efeitos antitrombóticos e compa­ráveis eventos hemorrágicos e são mais fáceis de usar. Ademais, ficou mais fácil de decidir o início do tratamento da TEP. A Tabela 10.4 apresenta um resumo dos resultados desses importantes ensaios terapêuticos.

Em meta-análise posterior, Quinlan e cola­boradores17 pesquisaram a eficácia e a segurança de doses fixas de HBPM SC com doses ajustadas de HNF IV em ensaios até agosto de 2003 em TEP submaciça ou TEP assintomática no contexto de TVP sintomática. Foram analisados dados de 1.951 pacientes, em 12 ensaios com os desfechos dispo­níveis. Comparada com HNF, HBPM (certopari­na, dalteparina, enoxaparina, nadroparina, revipa­rina, tinzaparina) foi associada com redução não estatística significativa de recorrência de TEV sin­tomática no fim de 5-14 dias de tratamento inicial (1,4% vs 2,4%, OR 0,63 [0,33-1,18]) e em 3 meses (3,0% vs 4,4%; OR 0,68 [0,42-1,09]). Estimativas similares foram obtidas em pacientes com TEP sin­tomática (1,7% vs 2,3%) ou assintomática (1,2% vs 3,2%). Para sangramentos graves, as razões de chance favoreceram a HBPM (1,3% vs 2,1%; OR 0,67 [ 0,36-1,27]), mas também sem significação estatística. Então, confirmou-se que HBPM em do­ses fixas SC para tratamento da TEP não maciça parece ser tão efetiva e segura quanto HNF IV dose ajustada.

As HBPMs apresentam algumas desvanta­gens operacionais. Elas têm meias-vidas longas e sua ação não é completamente revertida pelo uso de sulfato de protamina, havendo necessidade de se usar plasma fresco quando se deseja reverter o efeito anticoagulante. Essas características limitam muito o uso em pacientes de CTI, que sofrem vá­rios procedimentos invasivos. Esses pacientes apre­sentam frequentemente edema periférico que pode alterar a farmacocinética da administração sub­cutânea desses fármacos. As doses para pacientes muito obesos e com insuficiência renal não estão ainda bem-determinadas. Além disso, estudos re­centes não confirmam que as HBPMs em doses te­rapêuticas provoquem menos hemorragias que a HNF.

A administração de HBPM também está associada ao desenvolvimento de trombocitope­nia, tanto em pacientes com história de trombo­citopenia induzida pela heparina (TIH) como em pacientes não expostos anteriormente à HNF. As HBPMs apresentam reação cruzada com o plasma de pacientes que desenvolveram TIH recentemen­te. Os riscos de TIH primária são menores do que com a HNF, mas não podem ser desconsiderados.

Como exemplo, uma meta-análise de Mor­ris e colaboradores18 reuniu 13 estudos, incluin­do 5.275 pacientes com TEV tratados com HNF (2.399) ou HBPM (2.876) comparando incidências de trombocitopenia associada à heparina (TAH), TIH confirmada por testes de laboratório e trom­bocitopenia induzida por heparina com trombo­se (TTIH). Não houve diferença estatística signi­ficativa entre TAH, HBPM (1,2%) e HNF (1,5%; p=0,246). A incidência documentada de TTIH e TIH foi muito baixa para uma comparação ade­quada entre os 2 grupos. Assim, em pacientes re­cebendo tratamento para TEV, não foi encontrada diferença de risco para trombocitopenia entre pa­ciente recebendo HBPM ou HNF.

Para reversão dos efeitos antitrombóticos da HBPM, o sulfato de protamina neutraliza cer­ca 60% da dose de HBPM. Em situações em que os efeitos necessitam ser neutralizados, se a HBPM foi administrada dentro de 8 h, protamina deve ser dada em dose de 1 mg por 100 UI aXa; uma se­gunda dose de 0,5 mg/100 UI aXa pode ser admi­nistrada se o sangramento diminuir. Doses meno­res são necessárias se o intervalo da HBPM for > 8 h antes da neutralização. Falência ou sucesso par­cial da protamina pode levar à administração de plasma fresco congelado ou concentrado comple­xo de protrombina, que contém fatores de coagu­lação (II, IX e X) em concentração aproximada de 25 vezes mais do que no plasma normal, ou fator VIIa recombinante.19,20

 

 

Tabela 10.3

 

 

Tabela 10.4

 

 

Tabela 10.5

 

São contraindicações para o uso de HBPM as mesmas de qualquer heparina: sangramento ati­vo significativo; hipersensibilidade documentada; antecedentes de plaquetopenia ou trombose as­sociada com heparina; e outras condições, como anestesia condutiva lombar, procedimentos inva­sivos recentes, pericardites, endocardite infecciosa, hipertensão grave e toque retal positivo para san­gramento, que aumentam o risco de hemorragias e devem ser pensadas de acordo com o contexto clínico.

 

Pentassacarídeos sintéticos

O fondaparinux é um análogo sintético da sequência pentassacarídica encontrada na HNF e nas HBPMs, com alta afinidade pela antitrombina, na qual exerce câmbios na conformação semelhante às conferidas pelas heparinas. Sua meia-vida é de 17 h (15-20 h), permitindo dose subcutânea 1x/dia. Fondaparinux sistêmico é excretado de forma inalterada pelos rins. Sua efetividade e segurança na prevenção primária da TEV são similares às de HNF e HBPM e parece ser mais efetiva em pacien­tes ortopédicos de risco alto. Seu uso clínico co­meçou pela profilaxia e continuou pelo tratamen­to inicial da TVP e, a seguir, pelo tratamento ini­cial da TEP.21,22

Um exemplo do fondaparinux no tratamen­to da TEP é o ensaio Matisse.23 Em um estudo ran­domizado, open-label, foram incluídos 2.213 pacientes com TEP sintomática, para comparar a efi­cácia e a segurança do fondaparinux com HNF, basicamente para fins de não inferioridade da efi­cácia. Os pacientes receberam doses de 5,0-7,5-10 mg conforme seu peso: < 50 kg, de 50-100 kg e > 100 kg, respectivamente. Os pacientes receberam fondaparinux via subcutânea, 1x/dia ou HNF em infusão contínua (TTPa 1,5-2,5 controle), ambos os regimes por = 5 dias até que a varfarina admi­nistrada resultasse em RNI 2,0-3,0. Os defechos de comparação foram os usuais. De 1.130 pacientes do grupo fondaparinux, 42 (3,7%) tiveram recor­rência de eventos tromboembólicos venosos, com­parados com 56 de 1.110 do grupo HNF (5,0%) com diferença absoluta de 1,2% (-3,0 a 0,5) em fa­vor de fondaparinux. Sangramento grave ocorreu em 1,3% no grupo fondaparinux e 1,21% no gru­po HNF. Taxas de mortalidade em 3 meses foram similares nos 2 grupos. Assim, o uso de fondapari­nux SC, 1x/dia, sem controle laboratorial, é ao me­nos tão efetivo e seguro como HNF em infusão IV dose-ajustada por controle laboratorial, para trata­mento inicial da TEP.

O idraparinux é a 2ª geração dos pentassa­carídeos sintéticos com carga mais negativa do que fondaparinux, ou seja, com maior afinidade e mais firme ligação com a antitrombina, o que re­sulta em meia-vida de cerca de 80 h (similar à da antitrombina). Idraparinux é administrado SC 1 vez por semana com boa biodisponibilidade e res­posta anticoagulante previsível, dispensando mo­nitoração. Os ensaios com idraparinux têm com­parado sua ação anticoagulante com a varfarina para tromboprofilaxia secundária de longa dura­ção. Inicialmente para tratar TVP proximal, seu uso foi logo estendido para tratamento da TEP.

O ensaio van Gogh24 comparou idraparinux vs tratamento convencional para TEV. Em 2 estu­dos randomizados, não cegados, com objetivos de não inferioridade, foram incluídos 2.904 pacientes com TVP e 2.215 pacientes com TEP para compa­rar a eficácia e a segurança de idraparinux 2,5 mg SC 1x/semana vs heparina seguida de AVK por 3-6 meses. No estudo de pacientes com TVP, a incidên­cia de recorrência no dia 92 foi de 2,9% no gru­po idraparinux comparado com 3,0% no grupo de tratamento convencional (OR 0,98; 0,63-1,50), re­sultado que satisfez os requerimentos de não in­ferioridade. Aos 6 meses, HR para idraparinux foi de 1,01. As taxas de sangramento relevante no dia 92 foram 4,5% no grupo idraparinux e 7,0% no grupo de tratamento convencional (p=0,004). Em 6 meses, as taxas de sangramento foram simi­lares. No estudo de pacientes com TEP, a taxa de recorrência no dia 92 foi de 3,4% no grupo idra­parinux e 1,6% na terapia convencional (OR 2,14; 1,21-3,78), um achado que não satisfez os requeri­mentos de não inferioridade. Os investigadores van Gogh mostraram que, em pacientes com TEP, idra­parinux foi menos eficaz que a terapia padronizada (heparinas e varfarina).

 

Trombocitopenia induzidapor heparina (TIH)

Quando se utilizam heparinas, deve-se monitorar a contagem de plaquetas, porque outra complica­ção comum é a trombocitopenia leve, precoce, as­sintomática e que não requer a interrupção do tratamento. Já a trombocitopenia imunológica media­da por IgG, e que ocorre em cerca de até 3% dos pacientes em uso de HNF, produz agregação pla­quetária, promove a progressão da trombose veno­sa, novas tromboses arteriais e hemorragias (trom­bocitopenia induzida por heparina). Deve-se pen­sar nesse diagnóstico quando a contagem das pla­quetas diminui dos níveis de 80.000 a 120.000/mL (alguns estabelecem ponto de corte em 100.000 ou 150.000/mL) ou a menos de 50% do valor pré-trata­mento. No primeiro tratamento com HNF, esse efei­to adverso ocorre após 5-10 dias do início. No retra­tamento com heparinas, pode surgir a partir do 1º dia, dependendo dos níveis de anticorpos circulan­tes. Porém, 1 episódio de TIH não é contraindicação absoluta para uso posterior de heparinas, passado o período de anticorpos circulantes geralmente de 50-100 dias. Em novo uso de HNF ou HBPM indica-se vigilância, com elevado nível de suspeição e contro­les repetidos da contagem de plaquetas.

Escore pré-teste para diagnóstico de TIH.25 Esse escore é composto por 4 características clíni­cas, cada uma pontuada de 0-2, conforme a mag­nitude e o significado de sua presença ou ausência: trombocitopenia, tempo para redução da conta­gem de plaquetas desde exposição à heparina, pre­sença de trombose ou outra sequela e outras cau­sas de trombocitopenia. A contagem vai de 0-8. To­tal = 4 sugere TIH, a ser confirmada pelos ensaios laboratoriais.

Os ensaios laboratoriais podem ser classifi­cados em:

 

§  ensaios de antígenos que medem anticorpos rea­tivos contra o complexo fator 4 plaquetário com heparina ou outros poliânions, pela técnica Elisa;

§  ensaios de ativação de plaquetas que detectam anticorpos TIH com base em propriedades ca­racterísticas de plaquetas ativadas, como libera­ção de serotonina (14C-serotonina liberada.)

 

A sensibilidade dos testes é alta (com conse­quente VPN alto, isto é, sua negatividade descar­ta TIH), mas como pacientes tratados com hepari­na geram com frequência anticorpos não patogêni­cos, a especificidade de alguns testes é baixa, e sua positividade não indica necessariamente TIH.26-28

Em outras palavras, ensaios de ativação de plaquetas que usam plaquetas lavadas, como o en­saio de liberação de serotonina e a ativação de pla­quetas induzidas por heparina, detectando exclu­sivamente anticorpos ativadores de plaquetas da classe imunoglobulina G (IgM e IgA não são ativa­dores de plaquetas), são empregados para diagnós­tico de TIH. Os ensaios funcionais são muito mais específicos para detectar anticorpos clinicamente relevantes para o diagnóstico de TIH. Assim, sus­peita-se de TIH pelo quadro clínico de 4Ts = 4, e considera-se definitivo pelo Elisa positivo confir­mado pelo ensaio de liberação da serotonina.

O manejo dessa condição requer a interrup­ção da heparina e o uso de anticogulantes de ação imediata sem efeito trombocitopênico. Durante al­guns anos foi usado em alguns países, o heparinoi­de danaparoide sódico,29 cuja produção foi des­continuada em agosto de 2002 pela chegada de no­vos fármacos, como hirudin (lepirudin) e argatro­ban, que são inibidores diretos da trombina.22,30

A administração de HBPM também está associada ao desenvolvimento de trombocitope­nia, tanto em pacientes com história de trombo­citopenia induzida pela heparina (TIH) como em pacientes não expostos anteriormente à HNF. As HBPM apresentam reação cruzada com o plasma de pacientes que desenvolveram TIH recentemen­te. Os riscos de TIH primária são menores do que com a HNF, mas não podem ser desconsiderados.

Como exemplo, uma meta-análise de Mor­ris e colaboradores18 reuniu 13 estudos, incluin­do 5.275 pacientes com TEV tratados com HNF (2.399) ou HBPM (2.876) comparando incidências de trombocitopenia associada à heparina (TAH), TIH confirmada por testes de laboratório e trom­bocitopenia induzida por heparina com trombo­se (TTIH). Não houve diferença estatística signi­ficativa entre TAH, HBPM (1,2%) e HNF (1,5%; p=0,246). A incidência documentada de TTIH e TIH foi muito baixa para uma comparação ade­quada entre os 2 grupos. Assim, em pacientes re­cebendo tratamento para TEV, não foi encontrada diferença de risco para trombocitopenia entre pa­ciente recebendo HBPM ou HNF.

Em relação ao fondaparinux, ainda não foi relatado caso típico de TIH, mas já foram detecta­dos anticorpos específicos circulantes após profila­xia com esse pentassacarídeo sintético.22,31,32

 

Antagonistas da vitamina K

Fármacos anticoagulantes antagonistas da vitami­na K (AVKs) são derivados das moléculas de 4-hi­droxicumarina e da indan-1,3-dione e exercem sua ação por via oral. Os derivados indandione, por apresentarem efeitos adversos, são menos empre­gados como anticoagulantes clínicos e estão em desuso na maioria dos países. Assim, os couma­rínicos constituem os AVKs na prática assisten­cial.4,5,33

Os AVKs em uso são varfarina, dicumarol, acenocumarol (nicoumalone) e femprocumona.

Varfarina é o AVK mais comum em uso clí­nico na maioria dos países. No Brasil e em mui­tos países se usa a femprocumona. Trata-se de uma mistura racêmica de dois isômeros ópticos ativos, os enantiômeros R e S. A relação entre a dose de varfarina e a resposta é modificada por fatores ge­néticos e ambientais, que podem influenciar a ab­sorção de varfarina, sua farmacocinética e sua far­macodinâmica. São utilizados na anticoagulação de longo prazo, após o período inicial de anticoa­gulação com heparinas. A duração do tratamento é determinada pela situação clínica, podendo ser de poucos meses até a vida toda.

 

Mecanismo de ação

Os AVKs produzem seus efeitos anticoagu­lantes interferindo com a interconversão cícli­ca da vitamina K e seu epoxido, por isso modu­la a y-carboxilação de resíduos de glutamato nas regiões N-terminais das proteínas dependen­tes da vitamina K. Os fatores de coagulação vita­mina K- dependentes, II, VII, IX e X requerem a y-carboxilação para sua atividade pró-coagulante, e tratamento com AVK resulta na produção hepá­tica de proteínas decarboxiladas ou parcialmente decarboxiladas com reduzida atividade coagulan­te. A ação dos AVKs se estende às proteínas que são reguladores anticoagulantes naturais, como as pro­teínas C, S e Z, mas a ação anticoagulante é predo­minate, e nas doses preconizadas os AVKs são ex­celentes anticoagulantes. A S-varfarina é metaboli­zado pela enzima citocromo p450, CYP2C9.

Doses diárias > 20 mg para se obter nível te­rapêutico de RNI (INR – International Normali­zed Ratio) configuram uma resistência à varfari­na. Essa resistência pode ser decorrente de altera­ções na interconversão cíclica da vitamina K e seu epoxido, com consequente depressão mínima dos fatores de coagulação dependentes da vitamina K. Já foram identificadas mutações genéticas, inclusi­ve com transmissão hereditária,34,35 que conferem resistência à vitamina K. Outros mecanismos po­dem estar envolvidos em resistência aos coumarí­cos, como absorção reduzida, aumento da metabo­lização, concentração aumentada de vitamina K, produção aumentada de fatores de coagulação de­pendentes da vitamina K, via metabólica alterna­tiva para produção de fatores de coagulação e afi­nidade pelo anticoagulante menor do que a afini­dade pela vitamina K decorrente de ação enzimá­tica ou receptores. A resistência aos coumarínicos não é absoluta.

 

Apresentações

§  Varfarina: detecção no plasma em 1 h, pico de concentração em 2-8 h, meia-vida ~ 40 h (25-60 h), duração da ação de 2-5 dias; comprimi­dos de 1-2,5-5 mg (Coumadin® Marevan® ou Warfarin®).

§  Femprocumona: meia-vida ~ 5 dias duração de ação de 7 a 14 dias; comprimidos 3 mg (Marcoumar® 3).

 

A dose inicial é de 1 ou 2 comprimidos de 5 mg por dia, administrados em dose única, segui­da de doses ajustadas para manter o RNI dentro do objetivo terapêutico, controlados pelo tempo de protrombina (TP) e pela relação internacional normalizada, o RNI, que é uma maneira padroni­zada de se expressarem os resultados do TP.

O RNI é a relação do TP que está sendo me­dido com a média da faixa de referência do labo­ratório, elevada à potência do índice de sensibili­dade internacional (International Sensitivity Index – ISI) da tromboplastina que está sendo utiliza­da e adotada pela Organização Mundial de Saúde (OMS). Essa maneira de expressar o resultado do TP permite a comparação de testes realizados com tromboplastinas diferentes em vários laboratórios e só tem validade para controle de pacientes anti­coagulados. O resultado ordinário do TP é expres­so em segundos e em porcentagem de atividade.

Os níveis terapêuticos de anticoagulação de­vem ficar com o RNI entre 2,0-3,0. Condições clí­nicas, como TEV recorrente ou síndrome antifos­folipídeos, exigem um RNI entre 3,0-4,0, ou seja, uma maior anticoagulação. Esses controles devem ser diários no início do tratamento até o nível ide­al ser atingido. Depois, solicitam-se 3 vezes por se­mana na 1ª semana, 2 vezes por semana nas 2 ou 3 semanas seguintes, a cada 15 dias por mais 1 mês e depois 1 vez por mês até o final do tratamento. Al­guns pacientes que mantêm boa estabilidade po­dem ter o controle a cada 2 ou 3 meses na fase crô­nica do tratamento.

A anticoagulação a longo prazo deve ter como objetivo a menor taxa de recorrência possível, com o mínimo de complicações hemorrágicas. Es­tudos recentemente publicados demonstraram que na fase crônica de anticoagulação, isto é, após pelo menos 3 meses de tratamento com RNI entre 2,0-3,0, a redução do objetivo terapêutico para um RNI entre 1,5-2,0 manteve a alta eficácia na pre­venção de recorrência de TEV quando comparada ao tratamento com placebo. Entretanto, a recor­rência de TEV com o RNI entre 1,5-2,0 foi maior que a que ocorre com o objetivo do RNI entre 2,0-3,0. Por outro lado, as complicações hemorrágicas ocorrem aproximadamente com a mesma frequên­cia, com o objetivo convencional e com o RNI mais baixo.37,38

 

§  Fármacos com interação com os coumarínicos

§  Fármacos que aumentam o RNI = aumento da anticoagulação

§  Risco hemorragia Þ diminuir doses de varfarina

§  Fármacos que reduzem o RNI = redução da anticoagulação

§  Risco TEV Þ aumentar doses de varfarina

 

Sugestões para o início do tratamento com AVK e controle dos níveis de anticoagulação são apresentadas nas Tabelas 10.6 e 10.7.

As Tabelas 10.8 e 10.9 mostram alguns medicamentos que podem alterar os níveis de an­ticoagulação. Aconselha-se aos pacientes que con­sultem seus médicos antes de utilizarem qualquer outro fármaco além do AVK, com a finalidade de verificar as possíveis interações. Além das intera­ções que interferem diretamente na ação dos cou­marínicos, existem fármacos que inibem a ação das plaquetas e aumentam o risco de hemorragias du­rante a anticoagulação e por isso devem ser evitados.

Como os alimentos têm concentração varia­da de vitamina K, a variação da dieta pode ser uma causa de dificuldades de manutenção do RNI em níveis terapêuticos. Geralmente têm alto conteúdo de vitamina K os vegetais de folhas verdes e alguns óleos vegetais, como óleos de canola e soja. Costu­mam ter baixo conteúdo de vitamina K os tubércu­los (batatas, aipim, etc.), cereais e grãos, leite e pro­dutos lácteos, frutas, carnes e bebidas como vinhos, cervejas e refrigerantes. A Tabela 10.8 oferece infor­mações mais detalhadas sobre o conteúdo de vita­mina K dos alimentos.

 

 

Tabela 10.6

 

 

Tabela 10.7

 

Kovacs e colaboradores39 compararam, em 201 pacientes consecutivos, doses iniciais de varfa­rina de 10 mg (n = 104) e 5 mg (n = 97). Pacientes no grupo 10 mg varfarina conseguiram RNI terapêu­tico 1,4 dia antes do que pacientes do grupo 5 mg (p< 0,001). No grupo de 10 mg, 83% tinham con­seguido o RNI terapêutico no 5º dia de tratamento vs 46% no grupo de 5 mg (p<0,001). Foi necessá­rio menor número de avaliações do RNI no grupo de 10 mg. Não houve diferenças em eventos adver­sos entre os 2 grupos. Assim, o início de anticoagulação estendida com varfarina com 10 mg pode ser uma alternativa comprovada para se atingir mais rapidamente nível terapêutico de RNI.

Como se viu no mecanismo de ações dos AVKs, os coumarínicos promovem um estado de hipercoagulabilidade transitória inicial antes da sua anticoagulação plena por interferência na sín­tese de anticoagulantes naturais (proteínas C e S). O efeito anticoagulante, dessa forma, leva em ge­ral um mínimo de 4-5 dias para começar, mesmo frente a um RNI adequado. Em razão disso, indica­-se a sobreposição de heparina com coumarínicos por alguns dias (4-7, raramente 10) até se atingir (e manter em pelo menos 2 dias consecutivos) o RNI em nível terapêutico desejado.

Um grande desafio do tratamento de lon­go prazo com os AVK é a sua manutenção dentro dos limites terapêuticos (time in therapeutic ran­ge – TTR). Como exemplo, vale referir o estudo de Connoly e colaboradores40 acerca do benefício da anticoagulação sobre terapia antiplaquetária na fi­brilação atrial. Foram calculados o TTR individu­almente em 526 centros de 15 países e encontra­das amplas variações entre 4 quartis, 44, 60, 69 e 78%, em análise post hoc em estudos randomiza­ dos. Para pacientes anticoagulados abaixo da me­diana de 65% do tempo em RNI terapêutico (2,0-3,0), não houve benefício com a anticoagulação no que se refere a eventos vasculares (RR de 0,93; 0,70-1,24). Um modelo de predição estabeleceu o tempo mínimo de 58% para benefício com a anticoagu­lação plena. Assim, tempo de anticoagulação abai­xo de um limiar estimado de 60-65% parece ser de pouco benefício protetor. Esse conceito deve ser in­corporado ao controles dos pacientes sob uso de AVK de longo prazo.

Tempo nos limites terapêuticos (TTR), ou tempo de RNI terapêutico:

 

§  mínimo aceitável 58%;

§  limiares a serem mantidos 60-65%;

§  ideal > 70%.

 

Por mais paradoxal que possa ser, a adminis­tração de vitamina K pode ser benéfica ao controle do tratamento com AVK (níveis de RNI).

Ford e colaboradores42 realizaram um estu­do prospectivo, acompanhando 9 pacientes com instabilidade no RNI com administração de 500 µg de vitamina K via oral diariamente por 8 semanas, após um período de observação de 9 semanas. Ad­ministração de vitamina K conduziu à redução da variabilidade do RNI em 5 de 9 pacientes (56%) es­tudados. Sconce e colaboradores43 teorizaram que suplementação oral com vitamina K poderia aumentar a estabilidade de pacientes com instabili­dade prévia no controle da anticoagulação, redu­zindo a variabilidade dia-a-dia da ingestão de vi­tamina K. Realizaram um estudo duplo cego com pacientes recebendo 150 µg de vitamina K via oral (n=35) ou placebo (n=35) por 6 meses. A suple­mentação de vitamina K resultou em uma signi­ficativa redução no desvio-padrão do RNI com­parado com placebo (p<0,01) e em um significa­tivo aumento na porcentagem de pacientes den­tro dos limites terapêuticos do RNI (28% ± 20% vs 15% ± 20%; p<0,01). No Brasil, a disponibili­dade de doses orais de vitamina K (fitomenadio­na) encontra-se em ampolas pediátricas de 0,2 mL com 2.000 mg.

 

 

Tabela 10.8

 

 

Tabela 10.9


Contraindicações

Os coumarínicos estão contraindicados nas he­patopatias graves, na endocardite bacteriana e durante a gravidez. Em inúmeras outras situa­ções clínicas, deve-se avaliar o risco de hemorra­gias e os benefícios potenciais. Dentre elas, a ca­pacidade do paciente em aderir ao tratamento e aos controles frequentes e necessários, a história de doença acidopéptica e de hemorragias diges­tivas prévias.

 

Complicações

A complicação mais frequente é a hemorragia. Os principais fatores de risco são a anticoagulação muito intensa com RNI muito elevado, a duração do tratamento, > 65 anos, a história prévia de aci­dente vascular cerebral, o uso simultâneo de anti­plaquetários, o sangramento digestivo prévio, a fi­brilação atrial, a insuficiência renal crônica e as do­enças hepáticas.

§  Sangramentos durante anticoagulação.

§  Sangramentos graves, pequenos ou fatais.

§  Sangramento grave é o sangramento clinica­mente aparente associado com uma ou mais das seguintes características:

– requerendo hospitalização;

– requerendo transfusão de pelo menos 2 unidades de pacotes de concentrado de he­mácias;

– intracraniana, ou retroperitoneal ou envol­vendo cavidade corporal;

– fatal.

 

O impacto clínico de sangramentos associa­dos à anticoagulação oral com coumarínicos para tratamento da TEV tem sido reportado em muitos estudos, e foi realçado em uma meta-análise por Linkins e colaboradores.44 Foram analisados 33 es­tudos, envolvendo 4.374 pacientes-ano em uso de anticoagulantes orais para tratamento. Para todos os pacientes, a taxa de caso-fatalidade de sangra­mento foi de 13,4% (9,4-17,4), e a taxa de sangra­mento intracraniano foi de 1,15 (1,14-1,16) por 100 pacientes-ano. Para pacientes que receberam terapia anticoagulante por mais de 3 meses, a taxa caso-fatalidade de sangramento grande foi 9,1% (2,5-21,7), e a taxa de sangramento intracraniano foi 0,65 (0,63-0,68) por 100 pacientes-ano. Assim, o impacto clínico de sangramento grave relaciona­do à anticoagulação em pacientes com TEV é considerável, e os médicos devem considerar isso ao decidir se continuam a anticoagulação a longo pra­zo em um paciente individual.

Carrier e colaboradores45 realizaram uma revisão sistemática de taxas de casos-fatalidades de TEV recorrentes e graves sangramentos entre pa­cientes tratados por TEV. Foram estudados 69 ar­tigos que reportaram tratamentos pelo menos por 3 meses e taxas de recorrências fatais de TEP e gra­ves hemorragias fatais. Durante os 3 meses iniciais, a taxa de recorrências fatais de TEV foi de 0,4% (0,3-0,6), com taxa de caso-fatalidade de 11,3% (8,0-15,2). A taxa de eventos hemorrágicos fatais foi de 0,2% (0,1-0,3), com taxa de caso-fatalidade de 11,3% (7,7-15,9). Após anticoagulação, a taxa de recorrência fatal de TEV foi de 0,3 por 100 pacien­tes-ano (0,1%-0,4), com taxas de caso-fatalidade de 3,6% (1,9-5,7). Note-se que as taxas de caso-fa­talidades de recorrências e de grave sangramentos foram similares durante o tratamento inicial de 3-6 meses, e a taxa de de caso-fatalidade de recorrência diminuiu após complementação do período inicial de anticoagulação.

Para melhorar a relação risco-benefício (no caso, baixo risco de hemorragia vs alta taxa preven­ção de recorrência), Ridker e colaboradores38 estu­daram dose baixa de varfarina para tromboprofila­xia secundária de TEV (Ensaio PREVENT). Foram incluídos pacientes com diagnóstico de TEV idio­pática que tinham recebido anticoagulação plena em mediana de 6,5 meses e que foram randomiza­dos a seguir para receber placebo ou varfarina de intensidade baixa (para RNI 1,5-2,0). Os desfechos foram recorrência, hemorragia grave ou óbito. Fo­ram randomizados 508 pacientes. De 253 pacien­tes recebendo placebo, 37 tiveram recorrência de TEV (7,2 pessoas-ano), comparados com 14 de 255 do grupo recebendo varfarina de baixa intensida­de (2,6 pessoas-ano), uma redução de risco de 64% (HR 0,36 [ 0,19-0,67]; p<0,001). Morreram 8 pa­cientes do grupo placebo e 5 do grupo varfarina de baixa intensidade. Hemorragia grave ocorreu em 2 pacientes do grupo placebo e em 5 do grupo var­farina (p=0,25). A duração média do seguimento foi de 2,1 ano (máximo de 4,3 anos). A mediana do RNI no grupo placebo foi de 1,09 e no grupo var­farina 1,7 (1,4-2,0) Então, varfarina de intensidade baixa foi associada com redução de 48% nos des­fechos compostos, com redução do risco de recor­rência entre 76-81%. Assim, comparada com pla­cebo, varfarina de intensidade baixa foi um méto­do altamente efetivo na prevenção de recorrências após TEV idiopática.

Kearon e colaboradores37 publicaram os re­sultado do ensaio Extended Low-Intensity Antico­agulation for Thrombo-embolism (ELATE), que compararam intensidade baixa e convencional de varfarina para prevenção de longo prazo de recor­rência e TEV. Foram randomizados 738 pacien­tes com 3 ou mais meses de varfarina convencio­nal por TEV não provocada, para continuar trata­mento com varfarina em dose convencional (RNI 2,0 e 3,0) em intensidade baixa (1,5-1,9). Em 369 pacientes do grupo de tratamento de intensidade baixa, 16 tiveram recorrência de TEV (1,9 pacien­te-ano), comparados com 6 de 369 com tratamento convencional (0,7 pessoa-ano; HR 2,8 [1,1-7,0]). Sangramento grave ocorreu em 9 pacientes do gru­po de intensidade baixa (1,1 evento por 100 pacien­tes-ano) e 8 no grupo de tratamento convencional (0,9 por 100 pacientes-ano; HR 1,2 [0,4-3,0]). Não houve diferenças significativas na frequência no to­tal de sangramento entre os 2 grupos.

Entretanto, persiste o sentimento empírico de que para tratamentos prolongados, pode-se ini­ciar com dose convencional e continuar com dose de intensidade baixa.

A reversão do efeito anticoagulante pode ser obtido com a suspensão e ou administração de vi­tamina K. Para o uso de vitamina K para reverter RNI levemente aumentado, recomenda-se a admi­nistração oral em lugar da subcutânea (1A). Para pacientes com sangramento com risco de vida ou hemorragia intracraniana, recomenda-se o uso adicional de concentrado complexo de protrombi­na ou plasma fresco congelado (1C) (Tabela 10.9).

Necrose de pele induzida por varfarina é um efeito adverso muito raro. Sua patogenia não é cla­ra; pode estar associada com deficiência de proteí­na C e ou S, mas também tem ocorrido em pacien­tes sem essas deficiências. Essa complicação ocorre entre o dia 3-8 de tratamento, sendo caracterizada por extensa trombose de vênulas e capilares dentro da gordura cutânea, principalmente em coxas e ná­degas. Os casos relatados são predominantemente relacionados com varfarina no tratamento da TEV, e quase não há casos associados com o uso de var­farina, indicações cardíacas ou insuficiência vascu­lar cerebral. Quando o coumarínico é iniciado com doses altas e isoladamente, a queda abrupta de pro­teína C e o estado inicial de hipercoagulabilidade resultante podem favorecer esse evento adverso. A suspensão de varfarina é mandatória, e seu reinício em dose baixas (p. ex., 2 mg dia) sob cobertura de heparina e aumento da dose de varfarina em algu­mas semanas evita redução abrupta dos fatores II, IX e X e tem demonstrado ser livres de recorrência, nos casos de necessidade de AVK para anticoagula­ção de longo prazo.

 

Atenção

A terapia concencional, com doses de varfarina objetivando RNI 2,0-3,0 para tromboprofilaxia secundária de TEV não provocada, é muito mais efetiva que o regime de intensidade baixa, sem provocar aumento de complicações hemorrágicas.

 

Lembrete

A taxa de caso-fatalidade é a proporção de pa­cientes que morrem de uma condição particu­lar. Este estudo oferece importantes informações atualizadas sobre a relação risco-benefícios do tratamento anticoagulante para TEV.45

 

Trombolíticos

Mecanismo de ação

Os trombolíticos ou fibrinolíticos são fármacos que dissolvem os trombos ativando o plasminogênio e aumentando a produção do agente ativo, a plas­mina.46

Como se viu no Capítulo 3, dentro do coá­gulo encontra-se o plasminogênio. Células endote­liais secretam um ativador do plasminogênio tecidual (t-PA) nos locais lesados. O t-PA liga-se à fi­brina e cliva o plasminogênio em plasmina (fibri­nolisina), que digere a fibrina. A plasmina é uma protease relativamente inespecífica; ela digere co­águlos de fibrina e outras proteínas plasmáticas, incluindo fatores de coagulação. O t-PA é inibido com rapidez e removido do sangue por inibidores circulantes os inibidores do ativador do plamino­gênio 1 e 2 (PAI-1 e PAI-2), de forma que o t-PA exerce pouco efeito no plasminogênio circulante. Uma protease, a a2-antiplasmina (a2-AP), inativa toda a plasmina que escapa sua ligação com a fi­brina. Pode-se dizer que o sistema fibrinolítico na­tural é regulado de forma que trombos de fibrina indesejados são removidos, ao passo que a fibrina nas lesões hemorrágicas persiste para manter a he­mostasia.1,2,47

Na trombólise exógena, a plasmina age di­retamente sobre os trombos e tampões hemostáti­cos, degradando a fibrina em peptídeos solúveis. O resultado é uma fibrinólise mais rápida à custa de um maior risco de hemorragias. A ação desses fár­macos trombolíticos acelera a reperfusão pulmo­nar e tende a reverter mais rapidamente a sobrecar­ga ventricular direita por desobstrução vascular e redução da liberação de substâncias neuro-humo­rais vasoconstritoras, contribuindo para a dissolu­ção dos trombos originais no sistema venoso pro­fundo.

A Figura 10.2 apresenta um esquema de ação dos trombolíticos.

 

Indicação

Os trombolíticos são indicados formalmente para TEP maciça com síncope e hipotensão sistêmica, mas também tem sido utilizados (oficiosamente) para normotensos com repercussão hemodinâmi­ca pulmonar e trombose ileofemoral extensa em razão do risco alto para síndrome pós-flebítica.

A TEP que causa hipocinesia do VD está as­sociada ao dobro de mortalidade nos primeiros 14 dias e a uma taxa 1,5 vez maior em 3 meses, com­parativamente aos casos sem hipocinesia.

A melhor evolução clínica dos pacientes tratados com trombolíticos seguidos de hepari­na na presença de disfunção do VD, sem repercus­são sistêmica, foi demonstrada no estudo MAPPET, comparando-se com os pacientes tratados somente com anticoagulação. O uso de trombolíticos é ainda controverso diante de uma pressão arterial normal (pressão arterial sistólica acima de 90 mmHg).

Existe razoável consenso da indicação de trombólise exógena farmacológica nos casos de TEP maciça e instabilidade hemodinâmica. Seu uso é limitado frente a fatos como a ausência de diagnóstico objetivo que acompanha muitos ca­sos clínicos de embolia pulmonar, a existência de risco reconhecido de hemorragias, o alto custo desse tratamento e a experiência de que pacientes que sobrevivem ao evento agudo têm geralmen­te condições de responder apenas ao tratamen­to com anticoagulantes e desenvolver a fibrinóli­se endógena com rapidez. Mais estudos são neces­sários para definir se a disfunção do VD ou uma carga grande de coágulos são, por si só, indicações de trombolíticos.

 

 

Figura 10.2 Mecanismo de produção e de ação dos trombolíticos.

 

Indicações de uso de trombolíticos

§  Formal

– TEP com risco de vida: paciente em choque ou com hipotensão sustentada

 

§  Indicações não definidas

– Pacientes normotensos com repercussão he­modinâmica pulmonar

– Pacientes com trombose ileofemoral extensa

 

§  Indicações discutíveis

– Disfunção do ventrículo direito– Grande carga embólica central > 50% área

– TVP proximal extensa– Hipoxemia grave

 

Fármacos trombolíticos

O primeiro agente trombolítico descoberto foi a estreptocinase, reportado por Tillett em 1933.48 A estreptocinase é produzida pelo estreptococo b-hemolítico e não tem atividade enzimática in­trínseca, mas constitui um complexo estável com o plasminogênio que resulta na formação de plas­mina livre.

Dois ativadores do plasminogênio imunolo­gicamente distintos foram identificados a seguir: o ativador do plasminogênio tipo-urocinase (u-PA) e o ativador do plasminogênio tipo-tecidual (t-PA). O u-PA liga-se a um receptor celular específi­co, resultando em aumento da ativação de plasmi­nogênio transportado por células. O t-PA (hoje rt­-PA) ativando o plasminogênio na circulação e no coágulo está principalmente envolvido na dissolu­ção de fibrina no coágulo, sendo fibrina-específi­co.49 A estrepocinase e a urocinase são trombolíti­cos não seletivos.

 

Estreptocinase

Proteína de cadeia polipeptídica simples, deriva­da do estreptococo b-hemolítico, peso molecu­lar 47.000 (dáltons), ativa a forma circulante do plasminogênio e a forma ligada à fibrina, meia-vi­da 40-80 min, com capacidade antigênica, utiliza­ da em dose de infusão inicial rápida e manutenção média entre 24-72 h.

 

Urocinase

Enzima fibrinolítica isolada originalmente na uri­na humana, está presente em menor quantidade em várias localizações fisiológicas, como plasma e matriz extracelular, ativa diretamente o plasmino­gênio, peso molecular 54.000 (dáltons), meia-vida de 15-20 min e é metabolizada pelo fígado, sem antigenicidade, administrada em dose inicial de infu­são rápida e dose de manutenção média de 12-24 h.

 

Fator ativador do plasminogênio tecidual (t-PA – alteplase/recombinante rt-PA)

Sintetizado naturalmente pelas células endoteliais, é pouco ativo em ausência de fibrina, que, quando presente, aumenta em 1.000 vezes sua capacidade de ativação do plasminogênio (sendo então altamen­te fibrino-específica); peso molecular 70.000 (dál­tons) meia-vida de 5-10 min, sofrendo metabolis­mo hepático, sem antigenicidade, usado em infu­são em 2 doses com intervalo de 2 h.

Relatos da aplicação clínica de terapia trom­bolítica começou pela estreptocinase, com Brow­se e colaboradores.50 Sasahara e colaboradores51 apresentaram a urocinase como novo agente trom­bolítico. A agência norte-americana FDA aprovou a estreptocinase em 1977 e a urocinase em 1978. Os primeiros estudos apresentando o ativador do plasminogênio tecidual (t-PA) foram os de Bouna­meaux e colaboradores,52 Goldhaber e colaborado­res53 e Goldhaber e colaboradores.54

Dois ensaios clínicos relevantes foram os es­tudos multicêntricos patrocinados pelo National Heart and Lung and Blood Institute (National Ins­titute of Health – NIH) dos EUA, com participa­ção de 11 centros: Urokinase pulmonary embolism trial: Phase 1 results55 e Urokinase – Streptokina­se Embolism trial: Phase 2 results.56 Os estudos fo­ram randomizados e com diagnóstico objetivo de TEP, estudos cintilográficos, angiográficos e hemo­dinâmicos.

Na fase 1 (1968-1970), com 160 pacientes, a urocinase em infusão de 12 h mostrou, após 24 h da administração, maior resolução das obstruções embólicas do que a heparina em cintilografias per­fusionais, 6 e 2,5%, respectivamente. Sangramento grave (queda do hematócrito > 10% e ou transfusão de sangue > 2 unidades) foi de 27% no grupo urocinase e 14% no grupo heparina, mortalidade em ambos foi de 6%. A recorrência foi de 7,4% no grupo urocinase e 6,4% no grupo heparina. Após 14 dias, a porcentagem de recuperação dos cinti­logramas foi a mesma nos 2 grupos (14,2% grupo heparina e 14,7% no grupo urocinase), o que de­finiu naturalmente uma abertura para tratamento com uso de trombolíticos em 14 dias do início dos sintomas/diagnóstico.

Na fase 2 (1970-1973), os efeitos da urocina­se em 12 h de infusão foram semelhantes aos de 24 h e, na comparação de estreptocinase com infusões de 24 h, a resolução com urocinase foi levemente superior à da estreptocinase, o que permitiu deter­minar ausência de diferenças significativas entre os regimes trombolíticos estudados. Mortalidade em 2 semanas foi de 6,2, 9,2 e 9,2%, nos 3 grupos de tratamento, respectivamente.

Associando as 2 fases, a mortalidade em 2 se­manas em 249 pacientes tratados com trombolíticos foi de 7,6% (fases 1 e 2), comparados com 6% em 78 pacientes tratados apenas com heparina (fase 1).

Esses ensaios produziram uma série enorme de informações sobre aspectos clínicos, diagnós­ticos e terapêuticos da tromboembolia pulmonar aguda e também colaboraram decisivamente na aprovação da estreptocinase em 1977 e da urocina­se em 1978 pela FDA.

Dalen e colaboradores57 revisaram os riscos e benefícios da terapia trombolítica em TEP, desde o início de seu uso em 1964 até 1996. Analisaram a resolução nas primeiras horas e em 24 h, resolução em uma semana e 30 dias, recorrências, mortali­dade hospitalar, mortalidade tardia, sangramentos grave e pequeno, hemorragia intracerebral e cus­tos, comparando trombolíticos com heparina. Os resultados foram os seguintes:

 

§  Resolução da obstrução embólica dentro de 24 h do tratamento é melhor com terapia trombo­lítica do que com heparina apenas, como ava­liado por angiografia, cintilografia pulmonar, ecocardiografia e medidas das pressões arte­riais pulmonares.

§  Em 1 semana e 1 mês após o tratamento, a re­solução indicada por cintilografia pulmonar é a mesma em pacientes com rt-PA ou heparina.

§  Não há evidência de que terapia trombolítica reduza a mortalidade ou reduza a taxa de re­corrência de TEP comparada com terapia por heparina.

§  O risco de hemorragia intracerebral e outros sangramentos sérios em pacientes é substan­cialmente maior em pacientes tratados com te­rapia trombolítica.

§  Os custos de terapia trombolítica são mais al­tos do que aquele para terapia convencional com heparina.

 

Com base nesses achados, os autores concluíram que a indicação mais apropriada para a te­rapia trombolítica em pacientes com TEP é embo­lia maciça complicada com hipotensão, em ausên­cia de contraindicações para terapia trombolítica. A resolução mais rápida de TEP associada com te­rapia trombolítica pode diminuir a mortalidade nesse grupo de pacientes muito enfermos, embo­ra essa suposição não tenha sido documentada em ensaios clínicos randomizados.

Outro estudo de alta importância como exemplo da função dos trombolíticos foi um estu­do multicêntrico na Alemanha,58 que incluiu 719 pacientes com TEP grave estável (sem choque) na apresentação, do Management Strategies and Prognosis of Pulmonary Embolism Registry (MA­PPET). Foram comparados os efeitos de trombo­líticos (n=169) dentro das primeiras 24 h e HNF (n=550). A recorrência foi de 7,7% vs 18,8%, res­pectivamente (p<0,001). A mortalidade em 30 dias foi de 4,67% vs 11,0% (p<0,016). Fatores clínicos associados com maior taxa de mortalidade foram síncope (p=0,012), hipotensão arterial (p=0,021), história de insuficiência cardíaca congestiva (p=0,013) e pneumopatia crônica (p=0,032). Por análise multivariada, apenas trombólise primária foi um preditor independente de sobrevida (OR de morte intra-hospitalar 0,46; 0,21-1,00). Pacien­tes que se submeteram a tratamento trombolítico precoce tiveram taxa reduzida de recorrência de TEP (7,57% vs 18,7%; p<0,001), mas também uma taxa maior de frequência de episódios de sangra­mento grave (21% vs 7,8%; p<0,001). Sangramen­to cerebral ocorreu em 2 pacientes em cada grupo de tratamento, e 1 paciente em cada grupo mor­reu de complicação hemorrágica. Os trombolíticos utilizados foram alteplase (rt-PA) em 104 pacien­tes (62%), urocinase em 36 (21%) e estreptocina­se em 29 (17%). Os resultados desse estudo suge­rem que trombólise farmacológica pode afetar fa­voravelmente o desfecho clínico de pacientes com embolia pulmonar grave, mas hemodinamicamen­te estáveis, ficando implícito que sua indicação não se restringe a pacientes com choque.

A manutenção da controvérsia no uso de trombolíticos em TEP submaciça levou ao estu­do pelos investigadores MAPPET59 da comparação entre heparina mais alteplase com heparina ape­nas, em pacientes com TEP sem hipotensão arte­rial ou choque. Foram randomizados 256 pacien­tes para receberem rt-PA 100 mg em 2 h segui­das de infusão de HNF (n=118) ou placebo mais HNF apenas (n=138). O uso de trombolítico resul­tou em redução significativa no desfecho primário de morte ou deterioração clínica, que leva a infu­são de catecolaminas, trombólise secundária, ven­tilação mecânica ou reanimação cardiorrespirató­ria, ou embolectomia cirúrgica (p=0,006), e a probabilidade de 30 dias de sobrevida livre de eventos adversos foi mais alta no grupo da alteplase-hepa­rina (p=0,005). Essa diferença foi atribuída prin­cipalmente à maior frequência de escalada do tra­tamento no grupo placebo-heparina (24,6% vs 10,2%; p=0,0-04), uma vez que a mortalidade foi baixa em ambos os grupos (3,4% no grupo alte­plase-heparina e 2,2% no grupo placebo-hepari­na, p=0,71). Tratamento com heparina apenas foi associado com cerca de 3 vezes o risco de morte ou escalada do tratamento (p=0,006). Não ocorreu sangramento fatal nem hemorragia intracraniana em pacientes do grupo alteplase-heparina. Con­cluiu-se que, em conjunção com heparina, altepla­se pode melhorar o curso clínico de TEP estável e pode prevenir deterioração requerendo a escalada de tratamento durante a estada hospitalar.

O benefício da terapia trombolítica foi re­forçada na meta-análise de Wan e colaborado­res (2004), incluindo 748 pacientes de 11 ensaios comparando terapia com heparina. Foi encon­trada redução não significativa em recorrência de TEP ou morte (6,7% vs 9,6%; OR 0,67 [0,40-1,12] p=0,480), aumento não significativo em grave san­gramento (9,1% vs 6,1%; OR 1,42 [0,81-2,46]) e aumento significativo em sangramentos não gra­ves (22.7% vs 10,0%; OR 2,63% [1,53-4,54]). Te­rapia trombolítica comparada com heparina foi associada com redução significativa da recorrên­cia ou morte em 5 ensaios, que também incluírampacientes com TEP hemodinamicamente instáveis (9,4% vs 19,0%; OR 0,45 [0,22-0,92], NNT=10), mas não em ensaios que excluíam pacientes em choque. Assim, evidências vigentes não encontra­ram benefício da terapia trombolítica comparada com heparina para tratamento inicial em pacien­tes com TEP não selecionados. O benefício é su­gerido naqueles com risco mais alto de recorrên­cia ou morte.

A mortalidade em 90 dias de TEP grave, com instabilidade hemodinâmica (pressão sanguínea sistólica < 90 mmHg) foi de 52,4% (44,3-66,7), comparada com mortalidade de pacientes estáveis (TEP submaciça) de 14,7% (13,3-16,2) no estudo ICOPER.60 Entre 2.392 pacientes na inclusão ge­ral, 108 (4,5%) apresentaram TEP maciça e 2.284 (95,5%) TEP não maciça. Ocorreu sangramento durante a hospitalização em 17,6 e 9,7% e recor­rência em 90 dias em 12,6 e 7,6%, respectivamen­te. Kucher e colaboradores,61 em revisão dos des­fechos terapêutico de TEP maciça dessa casuística, descobriram que 73 pacientes (68%) não recebe­ram tratamento além de anticoagulantes e que 33 receberam terapia trombolítica ou embolectomia cirúrgica em 3 e embolectomia por cateter em 1. A terapia trombolítica não reduziu a mortalidade em 90 dias vs não trombólise (46,3% [31,0-64,8] vs 55,1% [44,3-66,7; HR 0,79 [0,44-01,43]). A recor­rência em 90 dias foi similar. Filtros VCI foram as­sociados à redução da mortalidade em 90 dias (HR 0,12 [0,02-0,85]). Então, 2/3 dos pacientes com TEP maciça não receberam trombólise ou embo­lectomia. Nos pacientes tratados com trombólise, não houve redução da mortalidade em 90 dias.

Está em andamento, desde 2007, o estudo The Pulmonary Embolism International Throm­bolysis Trial (PEITHO), um ensaio clínico ran­domizado e controlado, com inclusão prevista de 1.000 pacientes em 12 países, para avaliar um des­fecho clínico primário de todas as causas de morta­lidade ou colapso hemodinâmico dentro de sete dias em pacientes tratados com o agente trombolítico te­necteplase mais heparina vs heparina apenas.62

A eficácia e a segurança parecem ser similares entre elas. A alteplase infundida em 2 h permite lise mais rápida do trombo quando comparada com a infusão de urocinase em 12 h ou estreptocinase em 24 h, mas sem diferença de morbimortalidade. Ao fim do período de infusão, ou se os fármacos são infundidos no mesmo período de tempo, have­rá similar eficácia e segurança. As recomendações atuais são para tempos mais curtos de infusão (= 2 h), que conseguem trombólises mais rápidas e com menor probabilidade de sangramento.63

A melhora documentada da perfusão foi avaliada, entre outros, pelo estudo italiano Plasmi­nogen Activator Italian Multicenter Study 2.64 Esse foi um estudo randomizado, aberto, para avaliar a eficácia e a segurança de alteplase seguida de hepa­rina vs heparina apenas em pacientes com TEP angiograficamente documentada. A infusão de rt-PA em 20 pacientes produziu uma melhora hemodi­nâmica mais rápida do que apenas heparina em 16 pacientes, avaliados pelo índice de Miller, cintilo­grafia perfusional ou ainda pelos valores hemodi­nâmicos. A pressão arterial pulmonar média foi de 30,2 ± 7,8 mmHg para 21,4 ± 6,7 no grupo da alte­plase e teve um leve acréscimo, de 22,3 ± 10,5 para 24,8 ± 11,2 mmHg no grupo heparina. Os cintilo­gramas perfusionais, examinados no início, em 7 e em 30 dias, regrediu significativamente sem diferenças nos 2 grupos. Houve maior frequência de sangramento no grupo alteplase (14/20) do que no grupo heparina (6/16). Após alteplase, morreram 2 pacientes, 1 deles associado à hemorragia intra­craniana.

A relação entre duração dos sintomas e res­posta à terapia trombolítica foi estudada por Da­niels e colaboradores,65 revisando 308 pacientes de 5 ensaios clínicos. Foi encontrada relação inversa entre a duração dos sintomas e a melhora após tra­tamento nos escores de reperfusão por cintilogra­fia pulmonar. Por dia adicional de sintomas antes da trombólise, houve um decréscimo de 0,8% na reperfusão.O maior benefício foi observado quan­do a terapia trombolítica iniciava dentro das pri­meiras 48 h dos sintomas, sendo útil em pacientes que têm sintomas entre 6-14 dias.

Um estudo instigante foi o de Sharma e cola­boradores.66 Eles randomizaram 40 pacientes com TEP e sem doença cardíaca ou pulmonar prévias e compararam os efeitos de heparina seguida por AVK (21 pacientes) com estreptocinase ou uroci­nase (19 pacientes) seguidos por heparina e AVK, sobre o volume de sangue capilar pulmonar e a ca­pacidade de difusão pulmonar, em 1 semana e 1 ano. O volume de sangue capilar pulmonar em mi­ lilitro por metro quadrado de superfície corporal estava anormalmente baixo (30 ± 2,4 mL/m2; nor­mal 47 ± 1,5) no grupo tratado com heparina em 2 semanas e permaneceu inalterado por 1 ano. No grupo recebendo trombolíticos, o volume de san­gue capilar pulmonar foi normal (45 ± 2,5 mL/m2) tanto em 1 semana como em 1 ano (p<0,001). A capacidade de difusão pulmonar estava reduzida para 69% do valor predito no grupo heparina em 2 semanas e 72% em 1 ano, ao passo que no gru­po com trombolíticos estava 85% do predito em 2 semanas e 93% em 1 ano. Esses resultados indicam que agentes trombolíticos permitem uma resolu­ção mais completa das obstruções tromboembóli­cas do que anticoagulantes e que eles melhoram a perfusão capilar e a difusão.

 

Atenção

Como a estreptocinase é antigênica, exposições prévias e infecções estreptocócicas colocam o paciente em risco de reação alérgica, de gravi­dade variável.

 


Vale lembrar que a FDA aprovou o t-PA (atualmente produzido em forma recombinante/rt-PA/alteplase) na dose de 100 mg em infusão de 2 h para tratamento de TEP maciça ou de risco alto (assim entendida como TEP com choque ou hipo­tensão sustentada). O emprego para TEP submaci­ça faz-se fora da indicação formal. Igualmente, uso de doses baixas de alteplase (50 mg) é de caráter ex­perimental.67

O uso sistêmico é o de escolha, já que não há dados comparativos que mostrem o benefício do uso intrapulmonar. O efeito é maior quanto mais precoce for a administração em relação ao even­to de TEP. Entretanto, há uma abertura para trata­mento de 14 dias após a TEP (Tabela 10.10).

 

Contraindicações para usode trombolíticos, aplicáveisa todos os fármacos

§  Contraindicações absolutas7

§  Para indicação formal de trombólise, como ris­co iminente de vida, não haveria contraindica­ções absolutas. A decisão de uso deve ser individualizada:

– AVE hemorrágico ou AVE de origem des­conhecida em qualquer tempo;

– AVE isquêmico nos últimos 6 meses;

– lesão ou neoplasia do sistema nervoso cen­tral;

– trauma ou cirurgia recentes ou lesão de ca­beça (últimas 3 semanas);

– sangramento gastrintestinal dentro do últi­mo mês;

– reconhecimento de sangramento ativo.

§  Contraindicações relativas

– AVE isquêmico transitório nos últimos 6 meses;

– tratamento com anticoagulantes orais;

– gravidez ou 1 semana do pós-parto;

– punções não compressíveis;

– ressuscitação traumática;

– hipertensão arterial refratária (pressão san­guínea sistólica > 180 mmHg);

– hepatopatia avançada;

– endocardite infecciosa;

– úlcera péptica ativa.

 

Complicações

O maior risco com trombolíticos é a ocorrência de hemorragias graves. Como exemplo, Mikkola e colaboradores68 revisaram os dados basais de 312 pacientes com TEP que receberam trombólise em 5 ensaios clínicos. Nenhum tinha antecedentes de acidente vascular cerebral, hemorragia interna nos últimos 6 meses nem cirurgia dentro = 10 dias, ou sangue oculto nas fezes. Ocorreram 66 episódios de sangramento grave ocorreram dentro de 72 dias da administração do trombolítico em 61 pacientes (20%): sangramento nos pontos de cateterização (34 casos), hematúria visível, hemorragia intracra­niana (5) e 18 outros episódios hemorrágicos que conduziram pelo menos a 10% de redução do he­matócrito. Pacientes com sangramento grave eram em média mais idosos do que pacientes sem com­plicação hemorrágica (média de 62,9 ± 1,9 anos, vs 56,2 ± 1,1 anos; p=0,005). Houve aumento de 4 vezes no risco de sangramento entre pacientes com mais de 70 anos comparado com pacientes com menos de 50 anos (RR 3,9: 1,04-1,06). Foi estima­do aumento de 4% por ano incremental de idade. Pacientes que tinham se submetido à cateterização tiveram 5 vezes mais risco de sangramento (RR5,2; 1,5-17,8).


No International Cooperative Pulmonary Embolism Regitry-ICOPER,60 21,9% dos pacien­tes (66/304) com terapia trombolítica para TEP ti­veram sangramento grave vs 8,8% dos pacientes (180/2.045) que receberam apenas heparina.

A hemorragia intracraniana (HIC) é a complicação mais temida. Kanter e colaboradores,69 na mesma casuística anterior de 312 pacientes, des­cobriram que a frequência de HIC em até 14 dias da terapia trombolítica para TEP foi de 6/312 ou 1,9% (0,7-4,1); 2 das 6 com HIC (33%) foram fa­tais. Dois dos 6 pacientes receberam trombolíticos em violação dos protocolos, porque tinham doen­ça intracraniana conhecida. A média da pressão sanguínea diastólica no momento da admissão era significativamente mais elevada em pacientes que desenvolveram HIC (90,3 ±15,1 mmHg) compa­rados com os que não apresentaram HIC (77,7 ± 10,9 mmHg). Outras característica basais foram si­milares. Sinais de HIC mais comuns foram redu­ção do nível de consciência, hemiparesia e déficit do campo visual.

Dalen e colaboradores57 reportaram a inci­dência de HIC em 2,1% de 559 pacientes com TEP tratados com rt-PA, com taxa de mortalidadede HIC de 1,6%. No ICOPER,60 a terapia trombolíti­ca para TEP foi associada com 3% de HIC (9/304), comparados com 0,3% (6/2045) do grupo tratado apenas com heparina. Alguns estudos não têm re­portado incidência de HIC com alteplase.59

O risco de hemorragia grave é reduzido pela seleção criteriosa dos pacientes, pela redução do tempo de infusão, por acessos venosos periféricos e pela manipulação cuidadosa desses pacientes du­rante a infusão. Cuidados dessa ordem fazem com que a frequência de hemorragias maiores seja de 6-12%.

Pelo elevado risco de hemorragias, principalmente intracraniana, é essencial a confirmação diagnóstica e avaliação clínica do paciente. A arteriogra­fia traz o inconveniente do sangramento no local da punção. Os exames mais indicados são a cintilo­grafia perfusional/ventilatória e a angiotomografia computadorizada. A ecocardiografia, preferencialmente transesofágica, pode ser utilizada nos pa­cientes mais instáveis e com dificuldades de loco­moção.

Como regra, deve-se evitar o uso concomi­tante de trombolíticos estreptocinase (ou urocina­se) e infusão de HNF, pelo maior risco de sangra­mentos. Após a suspensão do trombolítico, mede­-se o TTPa, se estiver menor que 2,5 vezes o con­trole, pode-se (re)iniciar a heparina. Caso esteja maior, deve-se medir o TTPa repetidamente a cada 2 ou 4 h até que o tempo caia abaixo desse limite e a anticoagulação possa ser administrada com maior segurança.70-71 A infusão de HNF tem sido liberada para continuar infusão durante a administração de alteplase, sem riscos hemorrágicos adicionais em algumas revisões.7

 

Regimes trombolíticos aprovados (FDA-USA) para TEP

§  Estreptocinase 250.000 UI em 15-30 minutos seguida por 100.000 UI em 12-24h ou ou 1,5 milhão UI em 2 h (750.000 UI/h)

§  Rt-PA(alteplase) 100 mg em 2 h (50 mg/hora) ou 0,60 mg/kg em 15 min (até 50 min)

§  uTPA (urocinase)* 4.400 UI/kg em 10 min, se­guido de 4.400/UI kg em 12-24 h

 

* Não disponível no Brasil.

 

Reteplase (r-PA) e tenecteplase (TNK-tPA)

São fármacos trombolíticos derivados de t-PA, re­comendadas para pacientes com infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST (STEMI), por serem mais coágulo-específico, não causando um estado fibrinolítico generalizado. Para STEMI, as doses são as seguintes: r-PA: 2 doses de 100 UI, dadas em intervalo de 30 min; TNK-tPA dose úni­ca (bolo) de 0,5 mg/Kg com dose total entre 30-50 mg. Há relatos de uso eficaz e seguro, ambos em TEP maciça, principalmente associados à trombó­lise por cateter.72-74

Desmoteplase é um novo ativador do plas­minogênio com alta seletividade por plasminogê­nio ligado à fibrina. A desmoteplase parece ter tem­po de lise mais curto e menor taxa de oclusão e está sendo testada clinicamente vs alteplase.75

 

Recomendações sobreterapia trombolítica1

§ 

§  Todos os pacientes com TEP deveriam receber rápida estratificação de risco (1C).1

§  Para pacientes com compromisso hemodinâ­mico, recomenda-se uso de terapia trombolí­tica; a menos que haja grave contraindicação devido a risco de sangramento (1B) nesses pa­cientes, não deveria ser atrasada porque pode resultar em choque cardiogênico irreversível.

§  Em pacientes de risco alto sem hipotensão, que são estimados de risco baixo de hemorragia, sugere-se administração de terapia trombolíti­ca (2B).

§  A decisão de usar terapia trombolítica depen­de da avaliação clínica da gravidade da TEP, do prognóstico e do risco de hemorragia.

§  Em pacientes com TEP aguda, quando um agente trombolítico é utilizado, recomenda-se que o tratamento seja administrado por veia pe­riférica, preferível a colocar um cateter arterial pulmonar para administrar o tratamento (1B).

§  Em pacientes altamente comprometidos inca­pazes de receber terapia trombolítica devido ao risco de hemorragia ou cujo estado crítico não permite tempo suficiente para que terapia trombolítica sistêmica seja efetiva, sugere-se uso de técnica intervencionista de cateteriza­ção, se apropriada habilidade for disponível (2C).

§  Em pacientes altamente comprometidos que são incapazes de receber terapia trombolítica devido ao risco de sangramento, ou cujo esta­do crítico não permite tempo suficiente para que terapia trombolítica sistêmica seja efetiva, sugere-se que embolectomia pulmonar possa ser utilizada, se apropriada habilidade for disponível (2C).

 


Procedimentos invasivos

São indicados em casos de TEP muito grave, em franca instabilidade hemodinâmica refratária à trombólise farmacológica ou sem tempo para es­perar seus efeitos. A embolectomia é classificada como cirúrgica ou de técnicas de cateterização in­tervencionista. A escolha ou precedência desses procedimentos, quando se dispõe de ambos os re­cursos, ainda não está plenamente estabelecida. O senso comum (ou melhor, um pensamento ime­diato ou superficial) sugere que se tente primeira­mente as técnicas de cateterização e, se falharem, se passe à embolectomia aberta. Em casos de pa­cientes muito graves egressos de parada cardior­respiratória ou choque cardiogênico refratário, ha­vendo disponibilidade de embolectomia cirúrgica por equipe treinada, esse poderia ser um procedi­mento salva-vidas, desde a instalação da circulação extracorporéa, que tira logo o paciente do choque (Weinberg et al., 2011), sem perda de tempo, o que poderia comprometer o sucesso cirúrgico. Esperar até que o paciente esteja in extremis não é uma boa indicação para a embolectomia cirúrgica.

É importante referenciar ao estudo de Leac­che e colaboradores,76 que revisaram retrospecti­vamente 47 pacientes submetidos à embolectomia cirúrgica de emergência por TEP maciça central. As indicações cirúrgicas foram por contraindica­ção da fibrinólise em 21 (45%), falência de trata­mento farmacológico em 4 (10%) e disfunção do ventrículo direito em 15 (32%). No pré-operató­rio, 12 (26%) estavam em choque cardiogênico e 6 (11%) em parada cardíaca. Houve 3 mortes opera­tórias. Em 38 (81%) foi colocado um FVCI no intraoperatório. A duração mediana da hospitaliza­ção foi de 11 dias (32-75 dias). A mediana do se­guimento foi de 27 meses (2-50 meses); o segui­mento foi completado em todos os sobreviventes. Houve 6 (12%) mortes tardias, 5 das quais por cân­cer metastático. Sobrevida atuarial foi 86% em 1 e 83% em três anos. Esse centro passou a realizar embolectomia cirúrgica não apenas em pacientes com grandes trombos centrais com compromisso hemodinâmico, mas também em pacientes estáveis (normotensos) com disfunção de ventrículo direi­to documentada por imagens.

Mesmo que se indique cirurgia como últi­mo recurso, tem que haver uma margem de suces­so, com uma política institucional apropriada para esse tipo de pacientes.

A embolectomia por técnicas de cateteri­zação intervencionista percutânea77 é um recur­so que se pode empregar em pacientes graves selecionados, com contraindicação e ou falência de te­rapia trombolíticas, não havendo disponibilidades ou contraindicação para embolectomia cirúrgica. Havendo possibilidade de ambos os recursos, a de­cisão deve ser feita em bases individuais. Como as­sinalou Kuchner,78 mesmo sem ensaios de compa­ração direta, os desfechos clínicos de escolhas bem­-amparadas e procedimentos bem-realizados têm sido comparáveis.

Kuo e colaboradores73 revisaram uma ca­suística de 70 pacientes consecutivos com suspei­ta de TEP que tinham sido referidos para angio­grafia pulmonar seletiva e ou intervenções por TEP maciça e choque (índice choque =0,9). A interven­ção por cateter dirigido envolveu embolectomia por sucção e fragmentação, com ou sem trombó­lise por cateter. Do total de pacientes, 12 foram tratados por cateter, 7 por falência da troimbóli­se e 5 por contraindicações. Em todos os pacien­tes foram realizadas fragmentação e embolecto­mia. Adicionalmente, foram realizadas 8 trombó­lises guiadas por cateter. Sucesso técnico foi obtido em 100% e não houve complicações maiores. Me­lhora hemodinâmica (índice de choque < 0,9) foi observada em 10 (83%). Dois pacientes morreram devido à parada cardíaca; 10 de 12 (83%) sobreviveram e permaneceram estáveis até a alta hospita­lar. Nessa série de choque por TEP maciça, a embo­lectomia por cateter em pacientes que não respon­deram ou não toleraram trombólise foi potencial­mente salva-vidas.


Havendo expertise local, existe leve tendên­cia a se estender cateterização intervencionista para casos de TEP central e


pacientes hemodi­namicamente estáveis e sem disfunção de ventrí­culo direito. Essa não é uma indicação estabeleci­da em diretrizes. Os pacientes geralmente se bene­ficiam de tratamento anticoagulante e fibrinólise endógena. Quando se decide por terapia trombo­lítica em TEP central, sob argumentação empírica de acelerar a resolução e prevenir hipertensão pul­monar tromboembólica crônica residual, a pre­cedência é por trombólise farmacológica de ad­ministração periférica, ressalvadas as contraindi­cações. Vários são os instrumentos adaptados ou construídos para a cateterização intervencionista percutânea pulmonar.

 

Cateteres para técnica intervencionista percutânea para embolectomia pulmonar

§  Cateter de embolectomia de Greenfield: remo­ve o trombo central por sucção manual com seringa grande e requer retirada do aparelho e do trombo juntos via venotomia.78

§  Balão de angipolastia e stents: compressão do êmbolo na parede dos vasos e fragmentação parcial do trombo com embolização distal; ad­ministração de trombólise local; possibilidade de posicionamento de stents autoexpansíveis.

§  Cateter de fragmentação de trombo ou cate­ter rotacional pigtail: cateter rotado bimanual­mente para quebrar e separar coágulos frescos.

§  Aparelho de trombectomia Amplatz: contém um rotor que cria um vórtice de sangue cir­culante puxa os coágulos em direção ao rotor, causando pulverização e recirculação de trom­bos frescos.

§  Cateter hidrodinâmico de trombectomia: ca­teter de 2 lúmens, com aspiração de trombo e sangue pelo lúmen maior do cateter e injeção em alta velocidade pelo lúmen menor com alça metálica de 180º para permitir reversão do flu­xo; injeção em alta velocidade cria menor pres­são dinâmica no lúmen maior e um vórtice causando fragmentação e aspiração do coágulo pelo gradiente de pressão.

§  Cateter Aspirex de embolia pulmonar: criado especialmente para tratamento instrumental de TEP, tem um cabo ou bobina que permite alta rotação, criando pressão negativa e aspira­ção por abertura na ponta do cateter.

§  Cateter para dirigir trombólise farmacológica: cateter para administração de terapia trombo­lítica, com posicionamento do cateter dentro do êmbolo.

§  Trombólise acelerada por ultrassom dirigido por cateter.

 

A trombólise acelerada por ultrassom diri­gido por cateter (catheter-directed ultrasound-acce­lerated thrombolysis – USAT) é uma nova técnica para aumentar a trombólise e seus efeitos com me­nores doses de trombólise farmacológica em casos de TEP central de expressão maciça ou submaci­ça. Trata-se de um procedimento endovascular no qual um cateter leva uma série de miniaturas de transdutores de ultrassom que são posicionados na zona de tratamento junto ao êmbolo, com infusão simultânea de rt-PA ao longo da ativação do ultras­som. O trombolítico e o ultrassom são liberados por cerca de 24 h, sendo o rt-PA o interrompido quando há resolução do êmbolo e melhora dos pa­râmetros hemodinâmicos, o que é conseguido por doses bem mais baixas de rt-PA (p. ex., 20 mg). O ultrassom desagrega as fibras de fibrina, aumenta a permeabilidade do coágulo e dispersa o fármaco fi­brinolítico dentro do coágulo por meio dos efeitos das microcorrentes acústicas.79,80

 


Repetição imediata detrombólise farmacológica

É uma conduta não abordada nas diretrizes do core da pneumologia, mas tem sido muito utilizada na prática, frente à ausência de alternativas locais, em um determinado caso. A literatura apresenta escas­sos relatos81 ou séries e casos.

Como exemplo, Meneveau e colaboradores82 conduziram um estudo prospectivo de pacientes com TEP que se submeteram à terapia trombolí­tica. Falta de resposta à trombólise dentro de 36 h foi prospectivamente definida como persistência de instabilidade clínica e disfunção do ventrículo di­reito por ecocardiografia. Os pacientes foram en­caminhados à embolectomia cirúrgica ou repetição da trombólise, por decisão de seu médico respon­sável. De 488 pacientes que se submeteram à trom­bólise farmacológica, 40 (8,2%) não responderam ao tratamento; 14 foram encaminhados à cirurgia e 26 foram tratados por repetição de trombólise. Essa repetição foi administrada, pelo menos, após a trombólise inicial e consistiu em mudança de agen­te trombolítico: estreptocinase (1,5 mihão UI em 2 h), para quem recebeu alteplase, e alteplase (100 mg em 2 h) para quem recebeu estreptocinase inicial. Ambos os trombolíticos foram administrados, uma vez que os níveis de fibrinogênio estavam > 1.000 mg/L (normal:1.500-4.000 mg/L). Em seus resulta­dos, a evolução no hospital foi sem problemas em 11 (79%) dos pacientes tratados por embolectomia e em 8 (31%) tratados com repetição da trombólise (p=0,004). Houve tendência de mortalidade maior no grupo de tratamento clínico (10 vs 1, respectiva­mente; p=0,07). Um total de 10 pacientes morre­ram no grupo de repetição da trombólise, dos quais 3 morreram de TEP recorrente, 3 de choque cardio­gênico refratário e 4 de hemorragia. Houve signifi­cativamente mais recorrências de TEP (fatal e não fatal) no grupo de repetição da trombólise (35% vs 5%, respectivamente, p=0,015). Não houve diferen­ça no número de sangramentos graves, mas no gru­po de repetição da trombólise todos os 4 eventos foram fatais. Assim, pode-se constatar que as em­bolectomias cirúrgicas de resgate da trombólise original conduzem a um resultado melhor quando comparadas com repetição da trombólise

A interpretação desses fatos permite as se­guintes conclusões atuais:83

 

§  Pacientes com TEP de risco alto, que estão em choque ou hipotensão sustentada na apresen­tação, estão em risco de vida durante a hospi­talização, principalmente nas primeiras horas, e têm mortalidade maior em 30 e 90 dias.

§  Tratamento trombolítico reduz taxa de morta­lidade intra-hospitalar ou recorrência de TEP.

§  Terapia trombolítica deveria ser administrada em pacientes de risco alto, a menos que haja contraindicação que transforme seu uso em risco maior do que não usá-lo.

§  Dados não controlados sugerem que trombó­lise pode ser segura e efetiva em pacientes com trombos intracavitários no coração direito.

§  Pacientes de risco não alto tem bom prognós­tico imediato com terapia anticoagulante com heparina, se instituída imediatamente.

§  O risco de sangramento associado com tera­pia trombolítica excede os benefícios clínicos da terapia trombolítica em pacientes sem ins­tabilidade hemodinâmica.

§  No grupo de pacientes de risco não alto, isto é, normotensos na apresentação, alguns têm evi­dência de disfunção do ventrículo direito nos exames de imagens ou lesão miocárdica com base na elevação de biomarcadores específicos. Isso configura risco intermediário de efeitos adversos na fase aguda da TEP.

§  Pacientes de risco intermediário podem se be­neficiar de terapia trombolítica precoce, em au­sência de risco alto de sangramento, mas ainda não há consenso por incerteza risco-benefício.

 

Estratégias detratamento da TEP

A TEP aguda é uma condição potencialmente fa­tal, mas que corretamente diagnosticada e tratada, é uma causa pouco frequente de morte.

O tratamento da TEP aguda deve ser inicia­do imediatamente após a definição de suspeita clí­nica intermediária ou alta, com objetivos de inter­romper o processo tromboembólico e diminuir a mortalidade associada, que é máxima nas primei­ras horas da TEP aguda.

Esse tratamento é constituído, na fase aguda, por anticoagulação parenteral a curto prazo, entre 5-14 dias, que proporciona a interrupção da trombogênese, permite que a ação trombolítica natu­ral endógena ocorra sem oposição e impede a re­corrência embólica imediata. Episódio extensos ou com risco de vida justificam o emprego de terapia primária com fármacos trombolíticos que atuam na dissolução do trombo, associando-se à trombó­lise exógena e à trombólise endógena.


Em pacientes com suspeita clínica alta, o tra­tamento inicial com anticoagulantes deve começar mesmo antes da confirmação objetiva da TEP.

A confirmação do diagnóstico de TEP aguda justifica a fase de tratamento estendido, que pre­vine a recorrência precoce durante o período de maior prevalência (90 dias). Essa fase constitui-se geralmente de anticoagulantes orais, mas em algu­mas condições, como gravidez ou câncer, pode-se empregar fármacos parenterais, como as heparinas de baixo peso molecular.

Em pacientes com diagnóstico rápido (ou que já chegou com o diagnóstico), deve-se iniciar simultaneamente o tratamento com anticoagulan­tes parenterais de ação imediata e os anticoagulan­tes AVK.

A última fase de tratamento de um evento ín­dice constitui-se da fase de tratamento prolongado (ou de tromboprofilaxia secundária), que impede a recorrência tardia e cuja duração depende da per­sistência e da intensidade de fatores de risco. Nessa fase, empregam-se anticoagulantes orais.

Pode-se também denominar a duração do tratamento, além da fase aguda, em tratamento de longa duração, como fase precoce de 3 meses e fase tardia de duração a ser estabelecida ou indefinida.

A evolução no uso de anticoagulantes deve­-se a vários ensaios, que testaram as vias, doses e momentos do uso. Alguns exemplos expressivos:

 

§  HNF contínua IV comparada com uso inter­mitente IV tem igual efetividade e menos san­gramento por dose (até 75%).84,85

§  Varfarina em doses terapêuticas, comparada com doses baixas de HNF para TVP, apresenta taxas bem menores de recorrências com maior risco de sangramento.86

§  Varfarina iniciada até o 3º dia é semelhante à iniciada no 7º dia de HNF em taxas de recor­rência e permite menor estada no hospital.87

§  HNF IV por 5 dias associada à varfarina no 1º dia é similar à HNF por 10 dias acrescida de varfarina no 5º dia.88

§  Uma revisão de 1945 – 1964 demonstrou que recorrência de TEV é bem menos frequente se o tempo de protrombina (TP) for menor do que 30% da atividade.89

§  Para tratamento inicial da TVP, HNF associa­da com acenocoumarol é muito mais eficaz do que apenas acenocoumarol desde o início (recorrências 6,7% vs 20% – extensão 8,2% vs 39,6%, respectivamente).90

§  HNF SC vs HNF IV contínua para tratamen­to inicial em TVP: meta-análise encontrou que HNF SC 2x/dia em doses plenas é tão ou mais efetiva e segura que HNF IV contínua.91

§  Níveis subterapêuticos de HNF nas primeiras 24 h de tratamento são associados a mais efei­tos adversos (23%) do que se os níveis de TTPa forem terapêuticos.92

§  HNF iniciada imediatamente afeta favoravel­mente o prognóstico a longo prazo.93

 

Prática do tratamento

A TEP aguda é uma condição de princípios esta­belecidos e de estratégias variáveis de tratamento conforme a estratificação de risco.

Na suspeita clínica (pré-teste) de probabili­dade moderada ou alta, utilizam-se fármacos pen­tassacarídicos AT-mediados parenterais, como heparinas não fracionadas (HNF), heparinas de bai­xo peso molecular (HBPM) ou fondaparinux; esses fármacos têm início imediato da ação anticoagu­lante. Quando há confirmação, passa-se ao uso de antagonistas da vitamina K (coumarínicos: varfa­rina ou femprocumona). Em casos selecionados, prolonga-se o uso de fármacos parenterais subcu­tâneos. Novos anticoagulantes orais não coumarí­nicos, como dabigatran, já estão em uso.

As HBPMs são hoje preferenciais em pacien­tes com estabilidade hemodinâmica, utilizando-se por via subcutânea (SC), dispensando controle la­boratorial. As HBPMs têm eficácia e segurança si­milares à HNF, são mais fáceis de usar e favorecem a decisão terapêutica. Uma dose inicial IV de HNF pode ser útil antes da primeira dose de HBPM, pela rapidez de início da ação antiocoagulante.

Esquema de HNF por via SC dividindo a dose total diária em 2-3 aplicações tem demonstra­do a mesma eficiência e segurança quando compa­rado com os esquemas preconizados de HBPM,94,95 como também se empregou HNF no início de seu uso clínico nas décadas de 1930-1940.

Hemograma, contagem de plaquetas, tempo de protrombina por RNI e tempo de tromboplas­tina parcial ativado (TTPa) devem ser solicitados antes do início dos fármacos anticoagulantes como base de monitoração.

Em pacientes com suspeita clínica alta, reco­menda-se iniciar o tratamento com anticoagulan­tes, enquanto se aguardam os resultados de confirmação do diagnóstico.96

 

Regimes terapêuticos

Em pacientes de risco não alto, com estabilidade hemodinâmica – que constituem cerca de 85-90% dos casos sintomáticos – pode ser empregado qualquer um dos seguintes regimes terapêuticos (au­sência de contraindicações):

 

1. HBPMs peso-ajustadas SC (± ataque HNF 5.000 UI IV) (1A):

– enoxaparina 1 mg/kg a cada 12 h ou 1,5 mg/kg a cada 24 h;

– dalteparina 130-200 UI/kg a cada 12 h;

– tinzaparina 175 UI/kg a cada 24 h.

 

2. HNF IV em bolo de 80 UI/kg ou 5.000 UI, se­guida de infusão endovenosa contínua de HNF, 18/UI/kg/h ou 1.250 a 1.300 UI/h (~ 30.000 UI/24 h) com gotejamento ajustado para man­ter o tempo de tromboplastina parcial ativa­do (TTPa) de 1,5 a 2,5 vezes o valor contro­le; a correspondência em níveis de heparina aXa deve ser de 0,3 a 0,7 UI/mL após 6 h) (ver Tabelas 10.5 e 10.6). Dose inicial alta de HNF (10.000-20.000) já foi indicada para reduzir a agregação plaquetária e a liberação de seus agentes vasoativos, que contribuiriam para as alterações hemodinâmicas da TEP aguda (1A).

 

3. HNF SC: doses iniciais de 333 UI/kg + 250 UI/kg a cada 12 h, sem monitoração; dose ini­cial 17.500 UI SC a cada 12 h, com ajustes de TTPa; ou 250/kg a cada 12 h com ajustes por TTPa (1 C).

 

Atenção

O valor normal do TTPa corresponde (conforme o reagente) a 20-30 s, com média de 25 s; assim 1,5 e 2,5 vezes a média do controle correspon­dem a um TTPa de 37,5-62,5 s, com limite su­perior terapêutico entre 70-80 s e valor crítico > 100-150 s.

 

§  Preparação da infusão endovenosa HNF:

– soro fisiológico 0,9% ou glicosado 5%

– 99 mL;

– heparina 5.000 UI (1 mL);

– 100 mL 5.000 UI 1 mL 50 UI;

– 1 µgt/min = 1 mL/h = 50 UI/h;

– 25 µgt/min = 1.250 UI/h = 30.00 UI/dia.

 

4. Fondaparinux SC a cada 24 h 5 mg = 50 kg 7,5 mg 50 – 10 kg 10 mg > 100 kg [1A].

 

Em pacientes com risco moderado, com so­brecarga de ventrículo direito e, geralmente, com elevação da troponina I e T e peptídeo natriurético atrial tipo B, tem sido preconizado (ou experimen­tado) o uso de trombolíticos, mesmo sem reper­cussão hemodinâmica sistêmica. Não há consenso sobre essa conduta, pois se corre risco de hemorra­gia grave sem ser justificado pelo risco de vida do estado de choque.

Em pacientes de risco alto (que constituem = 10% em hospitais gerais), TEP com colapso cir­culatório, está formalmente indicado o emprego inicial de trombolítico endovenoso. Essa conduta deve ser efetuada de preferência por pessoas treina­das, em centro de tratamento intensivo. Os trom­bolíticos também têm sido empregados em TEP maciça (central extensa) sem resolução em até 14 dias do evento agudo. O maior risco dos trombo­líticos, como já visto, é o de hemorragia intracra­nia. O uso de agentes trombolíticos merece indi­vidualização. Em casos de risco iminente de para­da cardíaca, deve ser administrado trombolítico IV sem confirmação de TEP. Nesses pacientes, devem ser instituídas medidas de sustentação hemodinâ­mica com suporte respiratório, preferencialmente com transferência do pacientes para centros de tra­tamento intensivo e uso de medidas preconizadas.

Medidas intervencionistas, como trombóli­se por cateter e embolectomia, devem ser conside­radas em casos que não possam receber trombolí­ticos ou tenham sido refratários, e se disponha de experiência.

Após os trombolíticos, passa-se ao uso de HNF IV, conforme indicado. As HBPMs são de uso subcutâneo, assim que não foram testadas em pacientes com hipotensão sustentada ou choque, condição fisiopatológica de onde teria absorção SC reduzida, e não tem sido indicada para uso inicial em pacientes com risco alto.

 

Regime de administração de trombolíticos

§  Ativador do plasminogênio tecidual recombi­nante (Rt-PA/Alteplase).

§  EV contínua 100 mg em 2 h; ou

§  0,6 mg/kg em 15 min (dose máxima 50 mg):

§   

– manter ou não a heparina IV durante a in­fusão e introduzir AVK quando RNI 2,0-3,0

– Em casos de risco de parada cardíaca, ainda sem confirmação de TEP, adminis­trar alteplase em bolus de 50 mg IV (con­duta empírica)

 

§     Estreptocinase 250.000 UI ataque + 100.000 UI/h 24 – 72 h IV ou 1.500.000 UI 2 h. Sus­pender heparinas durante a infusão de es­treptocinase, reiniciar a seguir em dose de manutenção e introduzir AVK.

 

Coagulação estendida


Iniciar anticoagulante oral (AVK) após a confir­mação objetiva (ou simultaneamente, se diagnós­tico já confirmado), o que acontece nas primeiras 24-72 h, preferencialmente com varfarina 5 mg/dia. Associar varfarina à HNF ou HBPM ou fon­daparinux por cerca de 5-10 dias e suspender a an­ticoagulação parenteral quando o tempo de pro­trombina – controlado pelo tempo de protrombi­na por meio da relação normatizada internacional (RNI) – estiver no nível desejado (em geral, entre 2,0-3,0) por 2 dias consecutivos. Os AVKs não devem ser utilizados inicialmente de forma isolada no tratamento de TEP aguda, mesmo em pacientes estáveis e de risco baixo, porque não têm efeito anticoagulante imediato, inibem primeiro a produ­ção dos anticoagulantes naturais (sistema das pro­teína C e S) potencialmente favorecendo o proces­so trombótico em curso e, menos frequentemente, poderiam causar necrose cutânea.

 

Anticoagulação de longo prazo   ou tromboprofilaxia secundária

A duração do tratamento com AVK em longo pra­zo tem sido alvo de constantes avaliações e ensaios controlados e abertos, sem que haja uma posição definitiva sobre quanto tempo devem os pacientes permanecer anticoagulados nas várias circunstân­cias associadas com TEV. A questão de pesquisa é a relação entre o risco de recorrência de TEV a partir do caso-índice e o risco de hemorragias decorren­tes da manutenção da anticoagulação. Haveria um tempo ideal que afastasse as recorrências e uma dose ideal que impedisse as complicações hemorrágicas?

Sabe-se que, sem tratamento, cerca de 50% dos pacientes com TVP proximal ou TEP têm epi­sódio de TEV recorrente dentro de 3 meses, o que definiu naturalmente uma base de tratamento de 3 meses para todos os pacientes com primeiro episó­dio de TEV proximal e ou TEP. Ou seja, TEV é uma doença que se trata pelo menos por 3 meses.

Alguns estudos de seguimento de médio ou curto prazo e número variado de pacientes, fize­ram constatações que permitiram a definição da política atual sobre a duração do tratamento. Al­guns exemplos:

 

§  Após 1º episódio de TEV, tratamento por 6 me­ses foi associado com muito menos recorrên­cias do que tratamento por 6 semanas, com complicações hemorrágicas semelhantes após suspensão do tratamento.97

§  Após 2º episódio de TEV, o tratamento indefi­nido obteve menor recorrência perante 6 me­ses de tratamento, às custas de mais episódios hemorrágicos.98

§  Pacientes com TVP proximal de risco baixo de recorrência que receberam 4 semanas de AVK tiveram mais recorrências do que o grupo de pacientes com AVK por 3 meses com fatores de risco continuado de TEV.99

§  Após 1º episódio de TEV idiopática, pacientes deveriam ser tratados por mais de 3 meses para reduzir o risco de recorrências.100

§  Após 1º episódio de TEV, tratamento por 3 me­ses é equivalente a 6 meses para tratamento de TVP proximal e TEP, ao passo que 6 semanas de tratamento são suficientes para TVP isolada da panturrilha.101

§  Após 1º episódio de TEP, tratamento de casos provocados por 3-6 meses e de 12 meses de ca­sos idiopáticos foram associados com substan­cial risco de recorrência após suspensão da me­dicação em seguimento de até 4 anos.102

§  Revisão do manejo a longo prazo da TEV cons­tatou que, para episódios provocados, a dura­ção de 3 meses é adequada, ao passo que os ca­sos não provocados (idiopáticos) ou com fato­res de risco irreversíveis deveriam ter sua trom­boprofilaxia secundária estendida até 6 meses ou mais.103

§  Após 1º episódio de TEV sem fatores de risco conhecidos, não parece haver diferença entre 3 e 6 meses de manutenção do tratamento em re­lação ao risco de recorrência. Pequena vanta­gem não justifica o risco de hemorragia asso­ciado com tempo maior de anticoagulação.104

§  Presença de TVP proximal residual na ecocar­diografia serve de guia para a determinação da extensão da tromboprofilaxia secundária de 3 e 6 meses para 9-21 meses.105

§  Artigo de opinião propõe uma abordagem para a duração da tromboprofilaxia secundária, que deveria ser de 3-6 meses para TEV provocada, receber consideração de tratamento indefinido em casos de TEV idiopática e ter duração indi­vidualizada (em uma zona cinzenta), confor­me fatores de risco.106

 

Em resumo,

 

§  TEP secundária, atribuída a fatores provocado­res identificados:

– Tratamento = 3 meses.

§  TEP primária, não associada a fatores provoca­dores identificados:

– Tratamento = 6 meses.

 

Conforme Büller e Prins,107 podem-se consi­derar 3 fases após um evento índice, cada uma com riscos diferentes de recorrência: a 1ª fase é o período de tratamento com AVK de tempo variável – o ris­co é muito reduzido, de 0,7 episódio por 100 pes­soas-ano; a 2ª fase é o período de 6-12 meses imediatamente após a descontinuação do tratamento – 5-10% de recorrências independentemente da dura­ção de 3-6-12 meses da 1ª fase, e a 3ª fase reflete um risco mais constante durante os anos subsequentes – taxa de recorrência de 1-2%. Assim, pode-se con­siderar que estender o tratamento após 3 meses apenas prolonga o início do 2º período, sem vantagens adicionais e que, independentemente da duração do tratamento, sempre haverá risco de recorrência após um evento de TEV.

A influência da duração do tratamento e a da apresentação inicial da TEV sobre o risco de re­corrência após parada da anticoagulação foi revi­sada por Boutitie e colaboradores,108 em 7 ensaios incluindo 2.925 pacientes. Os autores partiram das seguintes constatações: em pacientes não selecio­nados com TEV, o encurtamento da duração de 3 ou 6 meses para 4 a 6 semanas97,99 resulta em aumento substancial na frequência de TEV recorren­te após a interrupção do tratamento; tratamento com AVK para RNI de 2,5 (2,0-3,0) é muito efeti­vo na prevenção da recorrência de TEV; o risco de TEV recorrente aumenta após interrupção de AVK.

Os resultados indicaram que recorrência foi menor em TVP distal que após TVP proximal (HR 0,49 [0,39-0,71]), similar e entre TEP e TVP proxi­mal, e menor após trombose venosa provocada por fatores temporários de risco que após trombose ve­nosa não provocada (HR 0,55 [0,41-0,74]). Recor­rência foi maior quando a anticoagulação durou 1 ou 1,5 mês comparada com duração de 3 meses (HR 1,52 [1,14-2,02]) e similar entre 3 e 6 meses. As mais altas taxas de recorrência com a duração curta foram confirmadas aos primeiros 6 meses da conclusão do tratamento. Assim, 3 meses de tra­tamento consegue um risco de recorrência simi­lar após a suspensão da anticoagulação que prazos maiores de tratamento. Trombose venosa não pro­vocada (idiopática) tem sempre risco de recorrên­cia quando o tratamento é concluído.

Não obstante, na relação recorrência asso­ciada a fatores de risco, a regra básica é continuar o tratamento com anticoagulante conforme a per­sistência de fatores de risco de recorrência. Alguns outros fatores, como a gravidade do evento inicial, a extensão das sequelas pulmonares ou da TVP e o estado clínico do paciente, podem ser considerados para a extensão do tratamento, que vai de = 3 me­ses até duração indefinida.

Preditores de recorrência têm sido alvo de busca constante. Alguns exemplos: Heit e colabo­radores,109 em estudo de base populacional em que seguiram 1.719 por 25 anos (1966-1990), identifi­caram 404 pacientes com TEV recorrente durante 10.198 pessoas-ano. A recorrência cumulativa re­gistrada foi a seguinte: 7 dias: 1,6% – 30 dias: 5,2% – 180 dias: 10,1% – 12 meses: 12,9% – 10 anos: 30,4%. O risco foi maior nos primeiros 12 meses, mas nunca diminuiu a zero. Foram preditores in­dependentes de risco: progressão da idade, eleva­do índice de massa corporal, doenças neurológicas com paresias, câncer e neurocirurgia.

A ultrassonografia Doppler de compressão ajudou muito na identificação de trombo residual proximal como fator de risco de recorrência da TEV.

A presença de trombose venosa residual foi investigada por Pradoni e colaboradores110 em 313 pacientes consecutivos com TVP proximal que receberam tratamento convencional. A incidência cumulativa de ultrassonografia dos membros infe­riores normal foi de 38,8% aos 6 meses, 58,1% aos 12 meses, 69,3% aos 24 meses e 73,8% aos 36 me­ses. O HR para recorrência de TEV foi de 2,4 (1,3-4,4; p=0,004) para pacientes com trombose venosa residual vs aqueles com recanalização venosa pre­coce. Várias coortes de pacientes confirmaram es­ses achados, como em Young e colaboradores.111

O risco de TEP fatal após descontinuação da anticoagulação por TEV foi estudado por Douketis e colaboradores112 em acompanhamento por mé­dia de 4,4 anos, com 2.052 pacientes com 1º episó­dio sintomático de TEV (1.450 com TVP, 310 com TEP e 292 com TVP e TEP). Após a descontinua­ção da anticoagulação, o risco anual de qualquer TEP fatal (incluindo morte súbita por possível TEP fatal) foi de 0,43 evento por 100 pacientes-ano. O risco para definitiva ou provável recorrência fatal de TEP foi de 0,19 evento por 100 pacientes-ano. A taxa de caso-fatalidade de doença recorrente foi de 9,0% para qualquer TEP fatal e 3,8% para TEP fa­tal definitiva ou provável.

A medida dos níveis plasmáticos dos díme­ros D tem valor preditivo de recorrência de TEV após suspensão do tratamento com anticoagulante = 3 meses: dímeros D anormais – acima do plano de corte de 250 ou 500 ng/mL em 30 dias são asso­ciados com taxas significativamente maiores de re­corrência em ± 2 anos de seguimento.113-118 Se os valores estiverem acima do ponto de corte, deve-se reiniciar anticoagulação e avaliar o paciente para recidiva de TEV.

A revisão sistemática de Verhovsek e colabo­radores,118 incluiu 7 estudos originais e 1.888 pa­cientes com um 1º episódio não provocado de TEV, com níveis de dímeros D medidos entre 3-6 sema­nas após a suspensão do tratamento estendido com AVK. As taxas de recorrência dentro de 2 anos fo­ram 8,9% (3,8-11,9%) e 3,5% (2,7-4,3%) em pa­cientes com dímeros D positivos e negativos, res­pectivamente. Uma complementação da avaliação dos dímeros D como marcadores de recorrência seria o estudo das taxas de recorrência em paciente com dímeros D negativos.

Algumas questões a serem consideradas: o momento de mensuração dos dímeros D no pós­-tratamento: menos de 3 semanas (precoce) ou mais de 5 semanas (tardio); se a idade interfere na aplicação dos resultados, considerando-se que os níveis de dímeros D aumentam com a idade, e se a utilidade preditora dos dímeros D depende do en­saio utilizado. Para responder a essas dúvidas, uma meta-análise dos efeitos do tempo de mensuração, limiares e idade dos pacientes na habilidade de os dímeros D avaliarem risco de recorrência após sus­pensão de tratamento em casos de TEV não pro­vocada, foi conduzida por Douketis e colaborado­res.112 Foram selecionados 7 estudos, totalizando 1.818 pacientes. A análise, com rigoroso tratamen­to estatístico, confirmou que o risco de recorrência de TEV foi mais alto em pacientes com dímeros D positivos do que naqueles com dímeros D negati­vos, independentemente do momento da mensu­ração e da idade do paciente. Os diferentes ensaios e os seus pontos de corte de 500 µg/L e 250 µg/L não mudaram os resultados. Isso deve ser conside­rado no uso clínico dos dímeros D.

A medida da geração da trombina e sua rela­ção com recidivas de TEV após a suspensão do tra­tamento foi estudada por Hron e colaboradores.119 Os pacientes foram vistos a cada 3 meses no 1º ano, e a cada 6 meses a seguir, até 94 meses. Comparado com pacientes que tinham geração da trombinma > 400 nM, o RR de recorrência foi de 0,42 (0,26- 0,67; p<0,001) em paciente com valores entre 400 e 300 nM; para pacientes com valores menores, o RR foi de 0,37 (0,21-0,66; p=0,001). Após 4 anos, a probabilidade de recorrência foi de 6,5% entre pa­cientes com geração da trombina < 400 nM com­parado com 20% entre pacientes com valores mais altos (p<0,001). Assim, a medida da geração da trombina identificou pacientes em risco baixo para recorrência de TEP.

 

Fármacos empregados na tromboprofilaxia secundária:

§  antagonistas da vitamina K com RNI 2,0-3,0 todo o tempo previsto;

§  HBPM SC dose peso-ajustada pelo tempo pre­visto: gravidez, câncer;

§  inibidores diretos da trombina: dabigatran VO. (No Brasil, atualmente liberada para profilaxia de cirurgia ortopédica.)

 


Em termos de duração e continuidade de anticoagulação, atualmente pelo uso de AVK, con­sidera-se:

§  duração curta: até 3 meses;

§  duração intermediária: 3-6 meses;

§  duração longa: 12-24 meses;

§  duração indefinida: sem limite de tempo, em reavaliações periódica.

 

Intensidade da anticoagulação pelos AVKs deve ser avaliada pelos níveis de RNI:

§  Baixa RNI 1,5-2,0;

§  Moderada RNI 2,00-3,00;

§  Alta RNI > 3,00-4,50.

 

Lembrete

O uso de AVK exige controles periódicos dos níveis de RNI, que sofrem alterações de padrão alimen­tar, medicamentos concomitantes e intercorrên­cias clínicas. Os níveis entre 2-3 são de equilíbrio entre prevenção de recorrências e complicações hemorrágicas.

 

Indicações específicas, com graus de evidên­cia e recomendação:96

§  TEP com FR transitório (reversível) AVK até 3 meses (1 A).

§  Pacientes com TEP não provocada: AVK = 3 (3- 6) meses (1A) e reavaliar após 3 meses (1C)

§  Pacientes com 1° episódio de TEP não provo­cada, baixo risco de sangramento e anticoagu­lação estável, considerar para longa duração com AVK: = 6 meses (1A).

§  Pacientes com 2° episódio de TEP não provo­cada, considerar para longa duração: AVK = 6 meses (1A).

§  Pacientes com TEP e câncer, considerar HBPM para os primeiros 3-6 meses (1A). Após, conti­nuar com AVK ou HBPM indefinidamente ou até resolução do câncer (1C).

§  Em pacientes sob tromboprofilaxia secundá­ria de longo prazo, a relação risco-benefício de continuidade do tratamento deveria ser reava­liada em bases individuais, em intervalos periódicos (1C).

§  A dose de AVK deve ser ajustada para RNI de 2,5 (2,0-3,0) independentemente da duração do tratamento (1A). Doses de AVK para RNI entre 1,5-2,0 podem ser superiores ao placebo, mas são inferiores ao padrão anticoagulante de 2,0-3,0 (1A). Entre suspender o tratamen­to após 3 meses ou reduzir a dose de AVK para RNI 1,5-1,9, a dose de intensidade baixa deve ser escolhida (1A).

§  A dose de AVK deve ser ajustada para RNI de 2,5 (2,0-3,0) independentemente da duração do tratamento (1A). Doses de AVK para RNI entre 1,5-2,0 podem ser superiores ao placebo, mas são inferiores ao padrão anticoagulante de 2,0-3,0 (1A). Entre suspender o tratamen­to após 3 meses ou reduzir a dose de AVK para RNI 1,5-1,9, a dose de intensidade baixa deve ser escolhida (1A).

 

Tem sido recomendada duração indefinida de tratamento: casos de câncer, após 1° episódio; trom­bofilias graves, após 1° episódio não provocado em pacientes com anticoagulante lúpico (+) deficiência de proteína C e S; pacientes homozigotos para fator V Leiden ou mutação da protrombina G20210A.

 

Condições particulares

Tromboprofilaxia secundária e cirurgia

Em paciente sob tromboprofilaxia secundária de longo prazo com anticoagulantes orais, a neces­sidade de cirurgia implica algumas medidas que compatibilizem risco de recorrência da TEV com o risco de hemorragia perioperatória.

A revisão sistemática de Dunn e Turpie120 para manejo da anticogulação oral no periopera­tório analisou 31 artigos de variável delineamento, sob aspectos de manejo da anticoagulação, ocor­rência de eventos tromboembólicos, acidentes vas­culares cerebrais, hemorragias e óbitos. A maioria dos pacientes pode submeter-se a procedimentos dentais, artroscopias, cirurgia de catarata e endos­copias diagnósticas sem alteração do regime anti­coagulante com AVK. Para outros procedimentos cirúrgicos, AVK necessita ser retirado, e a decisão de manter uma anticoagulação ponte de tratamen­to “ponte” com HNF ou HBPM no perioperatório deveria ser individualizada. Não há definição cla­ra de estratégia.

A posição de Kearon e Hirsh121 é que a con­duta geral varia com o risco de recidiva e é baseada no tempo de anticoagulação, ou seja, o intervalo de tempo em que ocorreu o evento tromboembólico. No 1º mês, deve-se interromper a anticoagulação oral por 4 doses e iniciar HNF em dose plena quando o RNI estiver menor que 2,0; suspender o anti­coagulante parenteral 6 h antes do procedimento e reiniciá-lo no pós-operatório 8-12 h depois. Com o uso de anticoagulantes por 1-3 meses, só se indi­ca heparina plena quando existem doenças conco­mitantes que aumentam o risco, como nos casos de insuficiência cardíaca congestiva. Após 3 meses de anticoagulação, interrompe-se a anticoagulação oral e indicam-se medidas profiláticas em casos de alto risco.

As diretrizes do ACCP96 recomendam o se­guinte para pacientes que requerem suspensão da anticoagulação por AVK para fins cirúrgicos (adaptado):

 

§  Suspender AVK cerca de 5 dias antes da cirurgia (1B).

§  Reiniciar AVK aproximadamente 12-24 h após cirurgia, se houver hemostasia adequada (1C).

§  Se no RNI estiver ainda elevado 1-2 dias antes da cirurgia (= 1,5), sugere-se a administração oral de 1-2 mg de vitamina K, com objetivo de normalizar RNI.

§  Em pacientes com válvulas cardíacas mecâni­cas ou fibrilação atrial ou TEV, em risco alto para TEV, recomenda-se anticoagulação pon­te com doses terapêuticas HBPM SC ou HNF IV durante a interrupção temporária de AVK (1C). Sugere-se preferência por HBPM (2C).

§  Em pacientes com válvulas cardíacas mecâni­cas ou fibrilação atrial ou TEV, em risco mode­rado para TEV, sugere-se anticoagulação pon­te com doses terapêuticas HBPM SC ou HNF IV (ou dose baixa de HBPM em lugar de não tratamento) durante a interrupção temporária de AVK (2C). Sugere-se preferência para dose terapêutica de HBPM (2C).

§  Em pacientes com válvulas cardíacas mecâni­cas ou fibrilação atrial ou TEV, com risco baixo para TEV, sugere-se anticoagulação ponte com dose baixa de HBPM (em lugar de não trata­mento) durante a interrupção temporária de AVK. (2C). Sugere-se, de preferência, dose te­rapêutica de HBPM (2C).

§  Em pacientes recebendo HBPM SC como an­ticoagulação ponte, recomenda-se administra­ção da última dose 24 h antes da cirurgia ou procedimento (1C); para essa última dose pré­-operatória recomenda-se metade da dose diá­ria (1C); em pacientes recebendo HNF IV, re­comenda-se parar a infusão 4 h antes da cirur­gia (1C).

§  Em pacientes de cirurgia de pequeno porte ou outro procedimento invasivo e que estejam re­cebendo anticoagulação ponte com doses te­rapêuticas de HBPM, recomenda-se reiniciar esse regime cerca de 24 h após, havendo he­mostasia adequada (1C).

§  Em pacientes de cirurgia de grande porte ou outro procedimento de risco hemorrágico alto, e para os quais foi planejada dose terapêutica de HBPM/HNF no pós-operatório, recomen­da-se atrasar a iniciação da dose terapêutica de HBPM/HNF por 48-72 h após a cirurgia, ha­vendo hemostasia segura, administrar dose baixa de HBPM/HNF após a cirurgia quan­do a hemostasia for segura, ou evitar comple­tamente a administração de HBPM ou HNF após a cirurgia em lugar de doses terapêuticas de HBPM/HNF (1C).

§  Em pacientes submetidos a procedimentos dentais de pequeno porte, recebendo AVK, re­comenda-se continuar o uso de AVK e admi­nistrar agentes hemostáticos orais (1B).

§  Em pacientes submetidos à cirurgia dermato­lógica de pequeno porte, recebendo AVK, re­comenda-se continuar o uso de AVK (1C).

§  Em pacientes submetidos a procedimento ci­rúrgico de catarata, recebendo AVK, recomen­da-se continuar o uso de AVK.

 

Para hemostasia de procedimentos odonto­lógicos, pacientes anticoagulados, pode-se usar so­lução 10 mL de ácido tranexâmico a 4,8% (inibidor da fibrinólise) para irrigar área suturada e se­guir enxaguando a boca com essa solução por 2 min 4x/dia.122,123

 

Anticoagulação terapêuticano paciente idoso

A epidemiologia da tromboembolia venosa em estudos populacionais, como o estudo Worcester (ver Capítulo Epidemiologia), descobriu que a taxa de incidência idade-ajustada foi de 138/100.000 habitantes, compreendendo 71/100.000 para in­divíduos < 65 anos e de 885/100.000 em = 85 anos, sendo negligenciável em < 15 anos (< 5 por 100.000). A taxa de TEV aumenta exponencial­mente com a idade, aproximadamente dobran­do por década de vida, após os 40 anos de idade. TEV é uma doença das faixas mediática e geriátri­ca da vida, e todos os aspectos de sua abordagem são, ao natural, dos idosos. Assim, os aspectos de diagnóstico por imagens envolvendo radiação io­nizante e contrastes iodados, a tromboprofilaxia farmacológica e o tratamento com fármacos anti­coagulantes e trombolíticos devem levar em con­sideração as características biológicas dos idosos. Ser idoso, no domínio da TEV, é o paciente no qual a idade se relaciona com maiores riscos de complicações e mortalidade, não obstante a taxa de complicações aumenta com décadas de incre­mento da idade. Assim, para fins de tratamento, ser idoso é ter mais de 75 anos. A partir de 75 anos aumenta o risco de sangramento com heparinas.

As HBPMs nas doses preconizadas nas di­retrizes internacionais para TEV podem atingir as concentrações de risco hemorrágico (concentração aXa > 1,5 UI/mL). Alguns ensaios na área da car­diopatia isquêmica têm utilizado enoxaparina 0,75 UI/kg a cada 12 h para paciente = 75 anos, com um máximo de 75 mg por dose SC.124,125

Leri e colaboradores,126 considerando a as­sociação de risco aumentado de hemorragia com idade > 70 e gênero feminino, propuseram um ajuste na dosagem da enoxaparina para pacientes idosos, a ser aplicada a partir dos 65 anos. A equa­ção de peso corporal ajustado (ABW) é aplicada na prática para a dosagem de fármacos com um bai­xo volume de distribuição, que, nesse caso, teve o objetivo de reduzir as taxas de atividade supratera­pêuticas da enoxaparina. A equação é a seguinte, em kg: (peso total – peso ideal) x 04 + peso ideal. As doses são arredondadas para os 10 mg mais pró­ximos. O gradiente ABW foi determinado da se­guinte forma: peso total – peso ajustado/peso to­tal. Foram examinados 61 pacientes, com média de idade de 76, 80 kg e creatinina de 1,0 mg/dL. Com­parada com as doses padronizadas, a enoxaparina pelo peso corporal ajustado foi associada com do­ses média de 0,98 UI/mL vs 1,28 (p=0,001), com menores níveis > 1,5 UI/mL, e níveis terapêuticos mais frequentes em mulheres. Assim, enoxaparina dosada pelo peso corporal ajustado pode ser mais benéfica em pacientes > 65 anos, particularmen­te em mulheres.

Com dados do estudo RIETE,127 foram ava­liados 2.890 (22%) com idade = 80. No período de 90 dias, tiveram eventos hemorrágicos graves 99 pacientes (3,4%) = 80 anos vs 2,1% < 80 anos. O sangramento foi fatal em 0,8% e em 0,4%, res­pectivamente com OR 2,0 (1,2-3-3). A taxa de re­corrência foi de 2,1% e 2,8%. A taxa fatalidade foi de 3,7% = 80 anos vs 1,1% < 80 anos. Na análi­se multivariada, idade = 80, com TEP sintomáti­ca, insuficiência cardíaca, terapia de longo prazo com HBPM ou FVC tiveram um risco aumentado de recorrência de TEV. Aqueles com sangramento recente, perda de função renal, uso de corticoides ou terapia de longo prazo com HBPM tiveram ris­co aumentado de sangramento. Os autores ressal­tam que, em pacientes com idade = 80, a incidên­cia de grave sangramento (3,4%) excedeu a inci­dência de TEV (2,15), mas que a incidência de TEP fatal (3,7%) excedeu a sangramento fatal (0,8%), o que deve ser levado em consideração nas decisões de conduta.

Em uma revisão da casuística do estudo Wor­cester,128 TEV ocorreu em 1.048 pacientes (55%) = 65 anos. A TEV foi mais frequentemente não pro­vocada do que em pacientes de menos idade. Taxas de recorrência não diferiram entre pacientes com­parados com os demais, mas as taxas ajustadas de sangramento foram aproximadamente o dobro em pacientes com = 65 anos.

Os níveis de RNI e o risco de hemorragia intracraniana foram estudados por Fang e colaboradores129 em pacientes recebendo varfarina para tromboprofilaxia da fibrilação atrial (FA). Fo­ram comparados 170 pacientes, que desenvolve­ram HIC durante a terapia, pareados com 1.020 pacientes sob varfarina para FA, que não tive­ram HIC. Os pacientes com HIC eram mais ido­sos (mediana 78 vs 75; p<0,001) e tiveram RNI mais alto (mediana 2,7 vs 2,3; p<0,001). O risco de HIUC aumentou aos = 85 anos (OR 2,5%[1,3-4,7], referente a idades 70-74 e com RNI de 3,5-3,9 (OR 4,4 [2,3-9,4], referente ao padrão 2,0-3,0). O risco de HIC a RNI menor de 2,0 não diferiu es­tatisticamente do RNI entre 2,0-3,0. Então, o ris­co de HIC aumentou aos 85 anos. RNI < 2,0 não foi associado com menor risco hemorrágico. Por­tanto, no manejo da anticoagulação com varfarina devem ser mantidos níveis usuais de 2,0-3,0, mes­mo em pacientes idosos, devendo-se evitar níveis de RNI > 3,5.

 

A diretriz do ACCP 2008 para início de an­ticogulação em idosos e outras populações de pa­cientes é a seguinte:22

 

§  Em pacientes idosos ou pacientes que estão debilitados, malnutridos, tenham insuficiência cardíaca congestiva, hepatopatia crônica, que tenham tido cirurgia de grande porte recen­te, ou estejam tomando medicações que reconhecidamente aumentam sensibilidade para a varfarina, recomenda-se o uso da dose inicial = 5 mg (1C), com dosagem subsequente do RNI.

 

Fármacos pentassacarídeosem pacientes com insuficiência renal

A excreção de HBPM é primariamente renal. A re­moção tardia de HNF é também renal e rotinei­ramente controlada pelo TTPa. Casos de compli­cações hemorrágicas com o uso das doses padro­nizadas de HBPM para tratamento em pacientes com insuficiência renal (IR) têm sido associados a hemorragia graves, por ultrapassarem a concen­tração de risco hemorrágico de antifator Xa (aXa) > 1,5 UI/mL. Os níveis de aXa não são rotineira­mente utilizados para controle da anticoagulação terapêutica. A depuração de creatinina endóge­na (DCE) de 30 mL/min (0,5 mL/s) é considerada o limite para doses não corrigidas das HBPMs ou mesmo sua não utilização. A enoxaparina não exi­ge correção da dose em presença de IR leve (DCE entre 50 e 80 mL/min). Para DCE < 30 mL/min, é sugerida empiricamente a dose terapêutica SC de 1 mg/kg/dia, dose única diária, e para profilaxia a dose baixa de 20 mg ao dia SC.

O cálculo da DCE, a partir da mensuração da creatinina sérica, pode ser feito pela fórmu­la clássica de Cockroftt-Gault:130 DCE = (140 - anos de idade) kg de peso/72 x creatinina sérica em mg por 100 mL; isso para homens; para mulheres, multiplica-se o resultado por 0,85.

Porém, existem divergências. Nagge e cola­boradores131 avaliaram, em revisão sistemática, o ponto de corte recomendado para a DCE, conside­rando a a farmacocinética das várias HBPMs. Des­cobriram que 3 ensaios não confirmaram o uso de DCE 30 mL/min como cutoff para selecionar ris­co de acúmulo potencialmente hemorrágico da HBPM utilizada. Dos 5 ensaios examinados, 4 con­firmaram a noção de acúmulo de atividade anti­fator Xa em pacientes com IR. Tinzaparina, uma HBPM com peso molecular mais alto do que a mé­dia da HBPM, não se acumulou em pacientes com DCE de 20 mL/min. Os autores consideraram que o uso de 30 mL/min como ponto de corte não é justificado, já que a resposta farmacocinética de perda da função renal pode diferir entre as prepa­rações de HBPM. Assim, não é possível fazer reco­mendações conclusivas para o uso terapêutico de HBPM em pacientes com insuficiência renal com base na depuração da creatinina.

Uma análise retrospectiva em pacientes obe­sos e com insuficiência renal grave nos estudos ES­SENCE (Efficacy Safety Subcutaenous Enoxaparin in Non-Q-wave Coronary Events) e TIMI (Throm­bolysis in Myocardial Infarction) foi conduzida por Spinler e colaboradores132 em 11 ensaios. Quan­do comparada com HNF, enoxaparina reduziu os desfechos primários (morte, IAM e revasculariza­ção urgente) e os secundários (hemorragias) entre pacientes que eram não obesos (16,1% vs 19,2%; p<0,01) e pacientes sem insuficiência renal grave (15,7% vs 18,4%; p<0,01). Não houve diferença significativa de sangramentos entre os grupos eno­xaparina e HNF. Não houve diferença nos desfe­chos primários (17,6% vs 16,2%; p=0,39) ou he­morragia grave (1,3% vs 0,8%; p=0,12) em pacien­tes obesos recebendo enoxaprina ou HNF. Pacien­tes com insuficiência renal grave tenderam a taxas mais altas de desfechos primários (25,9% vs 17%; p=0,09) e tiveram hemorragias mais graves. Pode­-se concluir que pacientes com insuficiência renal grave tiveram um risco mais alto de desfechos ad­versos e hemorragias, quer estivessem usando eno­xaparina ou heparina não fracionada.

Uma comparação entre taxas de sangramen­to em pacientes com insuficiência renal e anticoa­gulados com HNF e enoxaparina foi conduzida por Thorevska e colaboradores.133 Foram estudados re­trospectivamente 620 pacientes com taxa de filtra­ção glomerular < 60 mL/min, 331 tendo recebido HNF, 250 recebido enoxaparina e 39 recebido am­bos, não simultaneamente. As taxas de sangramento grave foram 26,3 por 1.000 pessoas/dia para HNF e 20,7 por 1.000 pessoas/dia para enoxaparina. Com­plicações hemorrágicas graves foram similarmente aumentadas para HNF e enoxaparina nas categorias de disfunção renal (= 20, 21-40, 41-60 mL/min). En­tão, regimes terapêuticos de HNF e enoxaparina são associados com comparáveis complicações hemor­rágicas em pacientes com insuficiência renal e de­vem ser utilizados com cautela.

Lim e colaboradores134 realizaram uma me­ta-análise sobre sangramento em pacientes com insuficiência renal grave, para comparar níveis antifator Xa (aXa) e risco de hemorragia em pacien­tes tratados com HBPM com DCE = 30 mL/min vs DCE > 30 mL/min, utilizando doses padronizadas ajustadas pelo peso corporal, doses empiricamente ajustadas (redução da dose padronizada peso-ajus­tada) e doses profiláticas de HBPM. Foram incluí­dos 18 estudos, 15 com enoxaparina, 2 com tinza­parina e 1 com dalteparina. Níveis de pico de antifator Xa medidos 4 h após injeção SC foram sig­nificativamente mais altos em pacientes com DCE = 30 mL/min, comparados com aqueles com DCE > 30 mL/min, em estudos que utilizavam doses te­rapêuticas padronizadas de enoxaparina, mas não em estudos que faziam ajustes empírico das doses. Os dados foram insuficientes para avaliar as rela­ções entre aXa e a função renal com doses profiláticas de enoxaparina e doses terapêuticas de tin­zaparina e dalteparina. Em 12 estudos envolvendo 4.971 pacientes, HBPM foi associada com significa­ção estatística com sangramento grave em pacientes com DCE = 30 mL/min, comparados com aque­les com DCE > 30 mL/min (5,0% vs 2,4%; OR 2,25 [1,19-4,27]; p=0,0134). Grave sangramento estava aumentado com doses terapêuticas padronizadas de enoxaparina, mas podia não estar aumentado com doses de enoxaparina empiricamente ajusta­das. Não houve dados suficientes para avaliar risco de sangramento com doses profiláticas de enoxa­parina e doses terapêuticas de tinzapatina e dalte­parina. Esse estudo demonstrou que pacientes não dependentes de diálise com = 30 mL/min, que são tratados com doses terapêuticas de enoxaparina, têm níveis elevados de aXa e um aumento no risco de graves sangramentos. Ajuste empírico de doses de enoxaparina pode reduzir esse risco.

 

Tratamentos de tromboêmbolosno coração direito

A presença de trombos no coração direito, prin­cipalmente quando móveis (considerados “em trânsito”), são associados ao aumento significa­tivo de morbidade e mortalidade no contexto de TEP. Pouco é conhecido sobre o manejo ótimo dessa condição aflitiva para a equipe assistencial. O que fazer? Rose e colaboradores135 analisaram retrospectivamente todos os relatos na literatura de língua inglesa de 1966 a 2000. Foram selecio­nados 177 pacientes com dados adequados. Em­bolia pulmonar esteve presente em 98% dos casos com trombos no coração direito. Havia 88 homens (50,3%) e 87 mulheres (49,7%), a média de idade foi de 59,8 ± 16,6 anos. Dispneia (54,2%), dor to­rácica (22,6%) e síncope (17,5%) foram as apre­sentações mais comuns. Os tratamentos adminis­trados foram os seguintes: nenhum (9%), terapia trombolítica (19%), anticoagulação com hepari­na (35%) e procedimentos cirúrgicos (35,6%). A mortalidade geral foi de 27,2%. As taxas de mor­talidade associadas aos tipos de tratamento foram as seguintes: 100% sem tratamento; 28,6% com anticoagulação; 23,8% com terapia trombolítica e 11,3% com embolectomia cirúrgica. Em análi­se multivariada com sobrevida como desfecho pri­mário, terapia trombolítica foi associada à melho­ra da sobrevida (p<0,05).

Na revisão de Torbicki e colaboradores,60 em dados do estudo ICOPER,60 envolvendo 2.454 pa­cientes com TEP, a mortalidade geral em 14 dias e em 3 meses foi mais alta em pacientes com trom­bos no coração direito com taxas de 21% vs 11% (p = 0,032) e 29% vs 16% (p=0,036), respectiva­mente. A diferença de mortalidade em 14 dias foi observada quase inteiramente no subgrupo trata­do apenas com heparina, (23,5% vs 8%; p=0,02) a despeito de gravidade similar na apresentação. Ava­liando todos os dados dessa ampla casuística, con­cluiu-se que entre pacientes com TEP, êmbolos no coração direito, em geral, são encontrados em pa­cientes mais comprometidos hemodinamicamente, mas também se comportam como um marcador de prognóstico pior em pacientes estáveis e tratados apenas com heparinas. Ou seja, pacientes estáveis (TEP submaciça, sem risco imediato de vida), mas com êmbolos no coração direito, devem ser consi­derados pacientes graves (˜ TEP maciça, com ris­co de vida).

Nas diretrizes da Task Force for the Diagno­sis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology,7 foi recomen­dado tratamento imediato, sem que se tenha defini­do um tratamento prioritário, por ausência de en­saios controlados. Terapia trombolítica e embolec­tomia são provavelmente ambos mais efetivos do que apenas anticoagulação com heparinas.

 

Tratamento da tromboemboliapulmonar na gravidez

Tromboembolia na gravidez costuma ser apresen­tada como um todo, em capítulo próprio ou em condições especiais ou em problemas específicos. Aqui, os aspectos de epidemiologia e diagnóstico já foram apresentados nos capítulos corresponden­tes, assim que vamos abordar diretamente os as­pectos de profilaxia e tratamento.

Para uso no ciclo gravídico puerperal, os vá­rios regimes de HNF e HBPM descritos, resumida­mente, são os seguintes:137,138

O tratamento da TEV na gravidez é essen­cialmente um exercício do uso de heparinas. Os AVKs, como se sabe, ultrapassam a barreira pla­centária e são potencialmente teratogênicos, afe­tando cerca de 5% dos fetos expostos no período embrionário inicial entre a 6ª-9ª semana de gesta­ção. No 2º e 3º trimestres, seu uso é associado com hemorragia intracraniana fetal e encefalia. Assim, os coumarínicos são excluídos da rotina anticoa­gulante na gravidez. O uso de anticoagulantes na gravidez não se restringe à profilaxia e tratamento da tromboembolia venosa, pois são muitas as vari­áveis envolvidas.

O capítulo das diretrizes do ACCP Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombo­tic therapy, and pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition)137 é resumido, com ligeira adaptação, a seguir.

 

Regimes anticoagulantes

§  HNF profilática 5.000 UI SC a cada 12 h.

§  Dose intermediária de HNF SC a cada 12 h dose­-ajustada para níveis aXa de 0,1-0,3 UI/mL.

§  Dose-ajustada HNF SC a cada 12 h ajustada para TTPa na metade dos níveis terapêuticos (entre 0,3-0,7 UI/mL).

§  HBPM profilática: dalteparina 5.000 UI SC, tinzaparina 4.500 UI 1 24 h enoxaparina 40 mg SC a cada 24 h (em extremos de pesos corporal pode haver modificação de doses).

§  HBPM dose intermediária: dalteparina 5.000 UI SC, a cada 12 h ou enoxaparina 40 mg SC a cada 12 h.

§  HBPM peso-ajustada em dose plena de trata­mento 12 ou 24 h: dalteprina 200 UI/kg ou tin­zaparina 175 UI/kg ao dia ou dalteparina 100 mg a cada 12 h ou enoxaparina 1 mg/kg a cada 12 h.

§  Anticoagulação post partum: AVK HBPM pro­filática por 4-6 semanas com alvo de RNI 2,0-3,0, com doses iniciais de HNF ou HBPM so­brepostas ao AVK até RNI é = 2,0 ou HBPM profilática por 4-6 semanas.

§  O termo vigilância refere-se à vigilância clínica e investigação objetiva apropriada em mulhe­res com sintomas suspeitos de TVP ou TEP.

 

Recomendações e sugestões para mulheres grávidas:

§  Recomenda-se a substituição de AVK por HNF ou HBPM (1A), exceto, talvez, em mulheres com válvulas cardíacas mecânicas.

§  Sugere-se HBPM ou HNF para prevenção e tratamento (2C).

§  Em TEV aguda, recomenda-se HBPM ou HNF SC (dose total de anticoagulação), continuada ao longo de todo o curso da gravidez (1B), e sugere-se que a anticoagulação seja continua­da por ao menos 6 semanas no pós-parto, para um total de duração de 6 meses (2C).

§  Com um único episódio anterior de TEV asso­ciado ao fator de risco transitório que não está mais presente, e ausência de trombofilia, reco­menda-se vigilância clínica ante partum e pro­filaxia anticoagulante no post partum (1C).

§  Com história de 1 episódio único anterior de TEV que não esteja recebendo terapia antico­agulante a longo prazo, recomenda-se, em lu­gar de cuidados de rotina ou dose total de an­ticoagulação: HBPM/HNF profilática ante par­tum ou HBPM/HNF em doses intermediárias; ou vigilância clínica ao longo da gravidez mais anticoagulação no post partum (1C).

§  Para esses casos, com risco maior de trombofi­lia, em adição à profilaxia post partum sugere­-se profilaxia ante partum com doses interme­diárias de HBPM ou HNF, em vez de apenas vi­gilância clínica (2C).

 

 

 

 

Tabela 10.10

 

 

 

 

Tabela 10.11


 §  Com múltiplos episódios (= 2) de TEV e que não estejam recebendo anticoagulantes de longo prazo, sugere-se que recebam doses in­termediárias ou ajustadas (doses plenas) de HBPM ou doses intermediárias ou ajustadas (doses plenas) de HNF, seguida por anticoagu­lação (plena) no post partum (2C).

§  Com antecedentes de TEV e que estão receben­do anticoagulação de longo prazo, recomenda­-se HBPM ou HNF ao longo de todo o curso da gravidez, sejam dose-ajustadas [doses plenas] de HBPM ou HNF, sejam 75% da dose ajus­tada de HBPM ou HBPM dose intermediária, seguidas pela retomada da anticoagulação de longo prazo no post partum (1C).

§  Sugere-se profilaxia no ante partum e no post partum para mulheres sem história de TEV, mas com deficiência de antitrombina (2C). Para to­das as outras mulheres grávidas com trombofi­lia, mas sem antecedentes de TEV, sugere-se vi­gilância clínica ante partum ou HBPM ou HNF profilática, mais anticoagulação no post partum, em vez de cuidados de rotina (2C). Para mu­lheres com perda recente de gravidez ou perda tardia inexplicada, recomenda-se rastreamento para anticorpos antifosfolipídeos (1A).

§  Para mulheres com essas complicações com teste positivo para AAFL e sem história de trombose venosa ou arterial, recomenda-se ad­ministração ante partum de HNF profilática ou intermediária ou HBPM profilática combinada com ácido acetilsalicílico (1B).

§  Recomenda-se que a decisão sobre manejo de anticoagulantes, durante a gravidez, para mu­lheres com valvas cardíacas mecânicas inclua uma avaliação de fatores adicionais de risco para TEV incluindo o tipo de valvas, posição e história de TEV (1C). Para essas mulheres, re­comenda-se dose-ajustada de HBPM 2 vezes/dia ao longo de toda a gravidez (1C), ou dose­-ajustada de HNF ao longo de toda a gravidez (1C), ou 1 desses 2 regimes até a 13ª semana seguindo com varfarina até perto do parto, reini­ciando HBPM ou HNF (1C).

 

Entretanto, se a mulher grávida com valvas cardíacas mecânicas for julgada ser de risco mui­to alto para TEV e houver preocupações acerca da eficácia e segurança da HBPM ou HNF, nas doses acima, sugere-se AVK ao longo de todo o curso da gravidez com substituição por HNBF ou HBPM perto do parto, após discussão completa dos po­tenciais riscos e benefícios dessa abordagem (2C).

 

Terapia trombolítica na gravidez

Gravidez já foi considerada contraindicação re­lativa para uso de terapia trombolítica pelo risco de hemorragia materna substancial, no parto e no post partum. Em casos de TEP maciça, com insta­bilidade hemodinâmica, pode-se correr o risco hemorrágico.139 Turrentine e colaboradores140 revi­saram 36 relatos publicados descrevendo o uso de agentes trombolíticos durante a gravidez. Em re­visão da literatura mundial, 172 mulheres grávi­das com TEP grave foram tratadas com medicação trombolítica. Estreptocinase foi o fármaco trom­bolítico mais utilizado (não passa a barreira pla­centária, o que provavelmente ocorre com outros trombolíticos, referido em Torbicki e colaborado­res7). A mortalidade materna foi de 1,2%. Cerca de 10 perdas da gravidez foram registradas (5,8%). As complicações hemorrágicas foram de 8,1%.

 

Tratamento da trombocitopenia induzida por heparina (TIH)

A meta é reduzir o mais rápido possível a ativa­ção de plaquetas e a geração de trombina. Confor­me diretrizes internacionais, para pacientes com suspeita forte ou confirmação laboratorial de TIH suspender imediatamente heparina e usar anticoa­gulante não heparínico, como os inibidores dire­tos da trombina: lepirudin SC (C), bivalirudin SC (C), argatroban SC (C) ou o pentassacarídeo fon­daparinux SC (C), até plena recuperação da conta­gem de plaquetas.

Não dispõe-se no Brasil dos fármacos indi­cados para tratar a TIH, com exceção do fondapa­rinux, há pouco liberado para profilaxia de TEV em procedimentos ortopédicos. Então, fondapari­nux em regime terapêutico é o recurso a ser utiliza­do em casos graves de TIH.

Um episódio de TIH não é contraindicação absoluta para uso posterior de heparinas passado o período de anticorpos circulantes, geralmente de 50-100 dias. Em novo uso de HNF ou HBPM, in­dica-se vigilância, com elevado nível de suspeição e controles repetidos da contagem de plaquetas.

 

Recomendações das diretrizes do ACCP22 para tratamento da TIH

§  Para pacientes com TIH confirmada ou for­temente suspeitada, complicada ou não por trombose, recomenda-se uso de um anticoa­gulante alternativo, não heparínico, (danapa­roide [1B], lepirudina [1C], argatrobana [1C], fondaparinux [2C], bivalirudina [2C]), em lu­gar de continuação do uso de HNF ou HBPM ou iniciação/continuação de AVK (1B). O da­naparroide foi descontinuado nos EUA em agosto de 2002 e não está disponível no Brasil.22

§  Para pacientes com TIH confirmada ou forte­mente suspeitada, com ou sem evidência clíni­ca de trombose venosa dos membros inferiores (TVP), recomenda-se ultrassonografia de roti­na dos membros inferiores para investigação de TVP (1C).

§  Para pacientes com TIH confirmada ou forte­mente suspeitada, recomenda-se o uso de AVK até a contagem de plaquetas tiver sido substan­cialmente recuperada (ou seja, ao menos 150 vezes 109/L) (1B). AVK deve ser iniciado ape­nas com doses baixas, de manutenção (máxi­mo de 5 mg de varfarina ou 6 mg de fempro­cumona) (1B); os anticoagulantes não heparí­nicos devem ser continuados até a contagem de plaquetas atingir um platô, o RNI ter atin­gido níveis terapêuticos e após uma sobreposi­ção mínima de 5 dias (1B).

§  Para pacientes com TIH fortemente suspeita­da, com ou sem trombose, recomenda-se o uso de HBPM (1B).

§  Para pacientes com TIH confirmada ou forte­mente suspeitada que não tenham sangramen­to ativo, sugere-se contratransfusões profiláti­cas de plaquetas (2C).

 

O estudo PREVENT-HIT141,142 comparou desirudina com argatrobana em pacientes com suspeita de TIH, com e sem trombose. A desirudina foi utilizada 15-30 mg SC a cada 12 h, ou ajustada, ou argatrobona em infusão tempo-ajustada pelo TTPA. Não ocorreu morte ou amputação de mem­bros. Hemorragias de grande porte ocorreram em 2 pacientes com argatrobana e em nenhum com desirudina. Com o exemplo, o custo médio da de­sirudina foi US$ 1.688, e US$ 8.250 para argatro­bana. A desiridina jutifica estudos complementares como uma alternativa potencialmente custo-efeti­va para pacientes com suspeita de TIH.

 

Atenção

Em pacientes recebendo HNF, não substituí-la por HBPM. Igualmente, não passar para AVKs, que podem acarretar necrose de pele e gangre­na de membros se usados antes de recuperação dos níveis de plaquetas; os AVKs devem ser ini­ciados após a normalização de plaquetas e as­sociados ao anticoagulante que substituiu a he­parina até RNI terapêutico.22,30

 

Novos anticoagulantespara tratamento da TEV

Os novos anticoagulantes que têm sido avalia­dos para o tratamento da TEV procuram vanta­gens farmacocinéticas e farmacodinâmicas sobre a HNF. Elas incluem maior estabilidade e ausên­cia de ação antigênica, que leva à trombocitope­nia nos tratamentos iniciais, e administração oral que torne a anticoagulação mais uniforme e com maior intervalo terapêutico que os AVKs para tra­tamento continuado. Os fármacos em desenvolvi­mento têm como alvos principais o fator Xa e o fa­tor IIa.21,22 (Tabela 10.12).

Considerando-se que o pentassacarídeo sin­tético fondaparinux já foi liberado para profila­xia e tratamento de TEV e que faz parte da dire­triz internacional, o conceito atual de novos fárma­cos contempla outras moléculas, que estão sendo avaliadas, entre fármacos de ação indireta, medi­dos por antitrombina, proteína C, e de ação direta sobre fatores IXa,Xas, IIa.

Os inibidores diretos da trombina (IIa) es­tão em fase mais avançada, alguns já liberados para profilaxia de TEV em situações de risco alto, como de cirurgia ortopédica, e em estudos de fase III para tratamento de TEP, como o dabigatran.

Alguns inibidores diretos da trombina (fator II) foram liberados pela FDA para uso em casos de trombocitopenia induzida por heparina: argatro­ban, bivalirudin, hirudin.

Hirudina (Hirudin) é um aminoácido isola­do originalmente das glândulas salivares de uma san­guessuga medicinal, a Hirudo medicinalis. Hirudina é um potente inibidor específico da trombina, com a qual forma um complexo lentamente reversível. Hi­rudina é de depuração predominantemente renal, com pouca metabolização hepática. Sua meia-vida é de 40 min após injeção IV e de cerca de 120 min após administração SC. Sua disponibilidade atual é em forma recombinante pela tecnologia DNA, havendo 2 hirudinas recombinantes, a lepirudina e a desirudina.

A lepirudina é provada para anticoagulação em pacientes com TIH, ao passo que a desirudina é aprovada para tromboprofilaxia seguindo cirur­gia ortopédica de grande porte, como a de prótese de quadril. A lepirudina e a desirudina têm desen­volvido anticorpos anti-hirudina. A desirudina em doses profiláticas SC é imunogênica em pacientes após cirurgia oprtopédica, e o risco geral de imu­nização parece ser o mesmo que em pacientes com TIH recebendo lepirudina.143

A bivalirudina (bivalirudin) é um inibidor sintético da trombina, análogo da hirudina, que produz inibição transitória do sítio ativo da trom­bina. Sua meia-vida é mais curta do que a hirudi­na, o que a torna mais segura. É de uso parenteral, em infusão IV ou administração SVC. Apenas uma fração da bivalirudina tem excreção renal.

A r-hirudina e a bivalirudina foram aprova­das pela FDA para o tratamento de pacientes com complicações por trombocitopenia induzida por heparina e como alternativa à heparina em pacien­tes submetidos a intervenções coronarianas percutâneas e tem sido testada com sucesso na trombopro­filaxia de condições de risco alto de TEV e em episó­dios agudos de doenças coronarianas.

A argatrobana (argatroban) é um inibidor competitivo da trombina, com a qual forma um complexo reversível. Sua meia-vida plasmática é de 45 min em infusão IV e é de metabolização hepáti­ca. Está licenciada pela FDA para casos de TIH ou em pessoas de risco de TIH submetidas a interven­ções coronarianas percutâneas.

Otamixaban é um inibidor não competiti­vo do fator Xa administrado IV, com meia-vida de 2-3 h. Esse fármaco tem sido testado em compara­ção com heparina, para anticoagulação em inter­venções coronarianas percutâneas não urgentes, mostrando maior redução nos níveis de fragmen­tos 1+2 de protrombina que heparina.

Apixaban é um inibidor direto da trombi­na com alta biodisponibilidade VO e meia-vida de 12 h. Alimentos não interferem em sua absorção. Sua remoção é por via fecal e renal (25%). Estudos iniciais mostraram que uma dose de 2,5 mg 2x/dia pode ser comparável com enoxaparina para trom­boprofilaxia em pacientes submetidos à prótese de joelho e prótese de quadril, em estudos de fase III em andamento.

Rivaroxaban é um inibidor do fator Xa com biodisponibilidade oral de 80%, com meia-vida de 9 h. Depurado pelos rins e intestino. Em estudos de fase II e III, as doses profiláticas testadas são de 5,10, 20, 40 e 60 mg iniciadas 6-8 h após cirurgia ortopédica. As comparações têm sido feitas com enoxaparina 40 mg ao dia ou 30 mg 2 vezes/dia. Estudos de tratamento de TVP já foram realiza­dos com resultados favoráveis. Estudos de fase III avaliando rivaroxabana para tratamento de TEV e para prevenção de acidentes vasculares cerebrais estão em andamento.

Rivaroxabana oral para tratamento de TEV sintomática foi avaliada pelos EINSTEIN Investi­gators.144 Em um estudo randomizado aberto, fo­ram comparado rivaroxaban 15 mg 2x/dia por 3 semanas, seguidos de 20 mg 1x/dia, com enoxapa­rina SC seguida de varfarina, por 3, 6-12 meses, em pacientes com TVP aguda sintomática. Em para­lelo, foi realizado um estudo randomizado duplo­-cego, que compararam rivaroxabana com place­bo por 6 a 12 meses adicionais em pacientes que ti­nham completado tratamento para TEV. O estudo de rivaroxabana para TVP aguda incluiu 3.449 pa­cientes, 1.731 com rivaroxabana e 1.718 com eno­xaparina mais varfarina. Rivaroxabana teve eficá­cia não inferior em recorrências de TVP (2,1% vs 3,0%; HR 0,68 [0,44-1,04]; p<0,001). Sangramen­tos de grande porte ou sangramento não relevan­te ocorreram em 8,1% de pacientes em cada gru­po. No estudo de tratamento continuado, o qual incluiu 602 pacientes no grupo rivaroxabana e 594 no grupo placebo, rivaroxabana teve eficácia supe­rior em recorrências (1,3% vs 7,1%; HR 0,18 [0,09 – 0,39]). No grupo rivaroxabana, 4 pacientes tive­ram sangramento grave não fatal, vs nenhum no grupo placebo (P=0,11). Pode-se constatar que ri­varoxabana proporcionou uma abordagem de fár­maco único, via oral, para tratamentos de curto e longo prazos da TEV, com potencial de aumentar a relação custo-benefíco da anticoagulação.

A dabigatrana (dabigatran), em forma ete­xilato, é um inibidor potente da trombina dispo­nível oralmente. Ela é rapidamente convertida por estearases em fármaco ativo, administrada em do­ses fixas sem necessidade de monitoração da anticoagulação, é excretada pelos rins e tem uma meia­-vida de 12-17 h. A dabigatrana tem similares eficácia e segurança com enoxaparina na trombo­profilaxia de cirurgias ortopédicas de grande por­te. Na comparação com varfarina, mostrou eficácia equivalente e segurança maior com doses de 110 mg 2x/dia e eficácia superior com similar seguran­ça quando administrada em dose de 150 mg 2x/dia, na prevenção de acidentes vasculares cerebrais em paciente com fibrilação atrial no ensaio RE-LY.145

 

 

Tabela 10.12

 

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