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asma

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 04/11/2015

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As definição das diretrizes brasileiras dizem que a asma é uma doença inflamatória crônica das vias aéreas na qual muitas células e elementos celulares têm participação. A inflamação crônica está associada à hiper-responsividade das vias aéreas que levam a episódios recorrentes de sibilos, dispneia, opressão torácica e tosse, particularmente à noite ou no início da manhã. Esses episódios são uma consequência da obstrução ao fluxo aéreo intrapulmonar generalizada e variável, reversível espontaneamente ou com tratamento.

A principal característica da asma são os episódios recorrentes de obstrução de vias aéreas que revertem espontaneamente ou após uso de medicação. Felizmente, a maioria dos casos de asma são leves e podem ser diagnosticados e tratados por médicos de família. No entanto, no final mais severo do espectro da asma, em pacientes com comorbidades, sobreposição com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e refratariedade as terapias disponíveis, nesses pacientes as complicações são maiores e o custo bem elevado.

Historicamente, o tratamento da asma era com  a chamada “substância adrenal” com uso descrito em 1900, o que poderia representar tanto agentes beta-adrenérgicos como corticoesteroides.

 

Epidemiologia

A prevalência da asma é variável em diferentes países, taxas variam amplamente pelo mundo com uma média geral em torno de 10%. Os Estados Unidos, por exemplo, tem uma prevalência de asma de aproximadamente 8,5% afetando principalmente crianças, afro-americanos e pessoas de pior nível sócio econômico.

No Brasil estima-se uma prevalência de asma de 10%, com cerca de 20 milhões de asmáticos,  ocorrem entre 300 a 350 mil internações hospitalares por asma, representando a terceira ou quarta causa de hospitalização no SUS. A mortalidade felizmente é baixa com cerca de 2.000 mortes ao ano no país.

Os gastos com asma têm apresentado aumento, se estima que os Estados Unidos gastem 18 bilhões de dólares ao ano com asma, até a década de 1980 cerca de 60% do gasto com asma era no departamento de emergência ou internações hospitalares, mas hoje 75% dos gastos são com as medicações.

 

História natural

Na maioria dos casos, os sintomas de asma ocorrem principalmente durante os anos pré-escolares, e mesmo entre os pacientes que desenvolvem sintomas crônicos adultos como jovens, maiores taxas de sibilância episódica e hiperresponsividade brônquica são detectadas no início da vida. Padrões de expressão clínicos são estabelecidos muito cedo durante o curso da doença; como gravidade dos sintomas e função pulmonar. O mais forte preditor de sintomas contínuos e cada vez mais graves é limitação do fluxo aéreo, ou seja, a presença de persistente obstrução brônquica não facilmente reversível com broncodilatadores.

Alterações de função pulmonar são associadas  à asma ocupacional e a exposição à poluição aérea, mas não está claro se essa exposição leva a obstrução ao fluxo aéreo irreversível.
Muitas crianças têm episódios leves e esporádicos de obstrução das vias aéreas que não levam a asma crônica, assim é difícil rotular essas crianças como tendo asma. Em sociedades desenvolvidas, sensibilização alérgica a muitos aeroalérgenos na idade pré-escolar está fortemente associada com a evolução com asma severa e deficiente aumento da função pulmonar. asma crônica também pode ser altamente prevalente em países mais pobres, mas a associação com marcadores de alergia é muito menos visível ou ausente. Esses achados apontam para a presença de diferentes mecanismos patogênicos, ou apenas um apoio a noção de que a atopia é muitas vezes consequência e não a causa da doença ainda é incerto.

 

Fisiopatologia e fatores predisponentes

Os efeitos de genes específicos para asma tem sido extensamente estudados, mas embora alguns genes tenham sido encontrados com relação com asma em crianças, essa mesma relação não aparece em adultos, de qualquer forma os efeitos parecem ser limitados. Genes associados com aumento das concentrações de IgE mostram muito pouca sobreposição com
os relacionados com a asma, suportando a noção que a atopia não é um importante fator de suscetibilidade ao desenvolvimento de asma. Vários polimorfismos genéticos podem ter efeito, mas que individualmente são limitados, mostrando que a asma é uma doença poligênica.

Fatores ambientais tanto para o risco como para proteção ao desenvolvimento de asma parecem ter maior influência sobre seu desenvolvimento. Estudos em países desenvolvidos com crianças criadas em fazendas comparado a quem mora em áreas urbanas mostra alguma proteção principalmente se a criação na fazenda foi em época intrauterina, sugerindo que a proteção contra a asma pode estar associado a diversidade microbiana, uma característica do meio ambiente da fazenda, e que os fatores de proteção para asma são diferentes daqueles para sensibilização alérgica. Um outro achado é que a exposição à creche no início da vida está associada à diminuição do risco de asma durante anos escolares, o que pode significar que a exposição a uma gama de microrganismos inócuos, em grande parte bactérias, pode ajudar no desenvolvimento do sistema imune.

A suscetibilidade ao desenvolvimento de asma também parece estar associada com a colonização microbiana das vias respiratórias. Um estudo demonstrou  aumento da detecção de bactérias patogênicas relatadas nas vias aéreas superiores de lactentes que mais tarde desenvolveram sintomas de asma em idade pré-escolar.

Os vírus, especialmente rinovírus, são muitas vezes isolados a partir das vias aéreas superiores de doentes com asma durante exacerbações. O rinovírus em pacientes asmáticos aumenta a chance de desenvolvimento de sintomas respiratórios. Estudos de coorte mostram que bebês e crianças pequenas que sibilam durante os episódios em que foram detectados rinovírus têm um risco substancialmente mais elevado do que aqueles que não têm episódios de sibilância induzida por rinovírus de desenvolver asma durante a fase pré-escolar.  Os resultados de estudos longitudinais recentes sugeriram que a exposição a certos fungos, especificamente Aspergillus ochraceus, Aspergillus, Penicillium durante os primeiros anos de vida está positivamente associada a incidência de asma por idade.

Em relação a crises agudas, o principal fator precipitante são as infecções virais representando cerca de 80% dos casos de exacerbação aguda. As infecções virais podem levar à reação inflamatória persistente nas vias aéreas, o que leva à necessidade do uso de corticosteroides por períodos maiores do que uma semana. Se essas infecções virais apresentam papel na evolução crônica dos pacientes com asma, ainda é controverso.

A exposição a aeroalérgenos e mudanças climáticas também são fatores precipitantes de crise aguda de asma e podem desencadear uma crise asmática mais rapidamente (apenas algumas horas). Infecções bacterianas (Mycoplasma pneumoniae, C. pneumoniae e outras bactérias), uso de algumas medicações (em particular o ácido acetilsalicílico e beta-bloqueadores), estresse emocional e exercício físico também são causas bem descritas de exarcebação aguda de asma.

Durante a última década, a compreensão da patogênese da asma passou por uma mudança significativa. A visão clássica é que a asma é uma doença com resposta Th2 dependente em grande parte medidada por  IgE. Esse ponto de vista foi amplamente baseado na observação de que os doentes asmáticos são mais provavelmente  sensibilizados por aeroalérgenos. Além disso, a patologia da asma (especialmente os casos mais graves) é caracterizada por hiperplasia de células mucoides e infiltração de células inflamatórias, dentre as quais os linfócitos T CD4, eosinófilos e mastócitos predominantemente. As células Th2 secretam interleucinas como a IL-13 , IL-4 e IL-5 que coordenadamente regulam muitos aspectos da inflamação alérgica, mais recentemente, esse paradigma de célula T foi enriquecido pela identificação de células T reguladoras com a capacidade de controle de respostas Th2.

O processo inflamatório crônico de vias aéreas pode à longo prazo levar ao remodelamento das vias aéreas com fibrose e hipertrofia de musculatura lisa. Da mesma forma, alterações estruturais nas vias aéreas de indivíduos asmáticos contribuem para o desenvolvimento e progressão da doença; dentre os casos graves, a obstrução das vias respiratórias por hipertrofia de células mucoides é comum. A membrana subepitelial é espessada e a massa do músculo liso é aumentada através de hipertrofia e hiperplasia, as vias aéreas são submetidas a um processo de fibrose com o aumento da deposição de tecido conjuntivo, e fibroblasto e proliferação fibroblástica miofibrilar. Não está claro se inflamação precede ou coexiste com remodelamento das vias aéreas, mas remodelação pode ocorrer no início da doença, em alguns casos na ausência de inflamação. A investigação tem relações intrigantes entre estresse mecânico e remodelação das vias aéreas na via aérea de pacientes com asma.

As citocinas produzidas pela resposta Th-2 como a IL-4 e IL-5 agem indiretamente em células efetoras como células B, mastócitos, eosinófilos e contribuem para o quadro clínico do paciente com asma. A IL-4, por exemplo, tem papel importante no aumento da produção de anticorpos IgE específicos ao alérgeno.

Outro achado importante é o padrão de resposta dos asmáticos aos aeroalérgenos: existe uma resposta precoce e outra tardia. A resposta precoce tem início imediato e se resolve em 1-2 horas. Em 50% dos pacientes essa resposta imediata é seguida de uma resposta tardia, 3-12 horas após, com desenvolvimento de hiper-responsividade e inflamação das vias aéreas. O mecanismo de ambos os tipos de respostas envolve ativação dos mastócitos induzida pelo alérgeno mediada por IgE, e dos linfócitos T, resultando em contração da musculatura lisa, aumento da permeabilidade vascular e acúmulo de eosinófilos e mastócitos. Os mastócitos levam à liberação de diversos mediadores inflamatórios como histamina, leucotrienos, triptase e prostaglandinas. Os eosinófilos secretam uma variedade de mediadores inflamatórios incluindo: grânulos protéicos, metabólitos de oxidação, proteína básica principal e citocinas. Esses mediadores, por si só, são capazes de diminuir o calibre das vias aéreas, causar hiperatividade e hipersecreção de muco. O eosinófilo é implicado como a principal célula envolvida na fisiopatologia da asma, embora essa afirmação seja contestada por alguns autores.

O número de eosinófilos aumenta dramaticamente nas vias aéreas de 4-24 horas após a exposição a alérgenos e sua presença coincide com o desenvolvimento da resposta tardia da asma. Os eosinófilos também aumentam nas secreções das vias aéreas em exacerbações de asma induzidas por retirada de corticosteroides e estão presentes em grande número nas secreções e na parede das vias aéreas em casos de asma fatal. Acredita-se ainda que parte dos efeitos benéficos dos corticosteroides no tratamento da asma sejam relacionados aos efeitos eosinopênicos destes.

Nos casos de asma grave resistente ao tratamento com corticosteroides e principalmente em pacientes que apresentam a forma grave de asma quase fatal parecem ter uma fisiopatologia um pouco diferente, pois cursam com um número aumentado de neutrófilos no tecido das vias aéreas, em contraste com os achados de pacientes com asma leve a moderada. O papel desses neutrófilos na fisiopatologia da asma é ainda muito debatido.

Os neutrófilos parecem potencializar as crises de asma, em particular as exacerbações agudas destas. Substâncias como a elastase neutrofílica, catepsina G e proteinase 3 são secretadas por neutrófilos, sendo mediadores inflamatórios e de degranulação das células glandulares da submucosa. A produção de muco encontra-se aumentada nesses pacientes, assim como a permeabilidade broncovascular.

O acúmulo de neutrófilos nas vias aéreas dos pacientes com exacerbações agudas de asma parece ser mediado por secreção de interleucina-8 pelas células epiteliais das vias aéreas, ativadas por vírus ou exposição a antígenos.

Outro mecanismo envolvido na crise asmática está relacionado à inervação autonômica das vias aéreas. Dados experimentais sugerem que a ativação de células inflamatórias e a liberação de mediadores inflamatórios como leucotrienos e bradicininas alteram o limiar de despolarização de neurônios dos brônquios e bronquíolos, o que pode causar aumento da irritabilidade das vias aéreas. O termo inflamação neurogênica é usado para descrever as respostas inflamatórias causadas pelas citocinas que ativam receptores neurais (adre­nérgicos, colinérgicos e outros). A neurocinina A e a substância P são alguns desses mediadores.

 

Prevenção

Atualmente, não há estratégia estabelecida para prevenção primária à prevenção da asma ou para prevenir o desenvolvimento de limitação de fluxo aéreo em pacientes com asma. Evitar a exposição a ácaros da poeira doméstica durante a gravidez e no início da infância não mostraram efeitos para prevenção do aparecimento de asma em estudos na Austrália e na Holanda. Os resultados de vários estudos refutaram a afirmação de que o uso crônico de corticoides inalatórios podem bloquear o curso natural de asma e parar o desenvolvimento de limitação de fluxo aéreo. Em crianças pré-escolares com chiado.

 

Manifestações clínicas

A asma é caracterizada por uma tríade clínica composta por dispneia, opressão torácica e sibilância, sendo pelo menos um desses sintomas relatados em 90% dos pacientes. A sensação de dispneia relatada pelos pacientes é descrita como uma incapacidade de conseguir fazer com que o ar entre nas vias aéreas. Tosse é outro sintoma particularmente comum ocorrendo particularmente à noite ou nas primeiras horas da manhã. A presença de sintomas episódicos melhora espontânea ou com medicações específicas para asma (broncodilatadores, corticoesteroides); três ou mais episódios de sibilância no último ano; variabilidade sazonal dos sintomas e história familiar positiva para asma ou atopia são sugestivos do diagnóstico.

As asmas podem evoluir com crises agudas, que representam uma piora dos sintomas maior do que a variabilidade clínica esperada durante um dia ou semana, e muitas vezes torna necessária a procura de serviços de emergência. No departamento de emergência esses quadros podem ser confundidos com edema agudo de pulmão, obstrução alta de vias aéreas ou inalação de produtos químicos.

A asma pode ser difícil de diagnosticar em algumas situações, como em pacientes que apresentam broncoespasmo apenas em certas situações como a realização de atividade física. Outra forma de manifestação é tosse crônica sem outros achados, pois após as sinusopatias a asma é a segunda maior causa de tosse crônica.

O exame físico é de grande importância na avaliação das crises agudas de asma.  Entretanto alguns estudos documentaram a insensibilidade de alguns achados para o diagnóstico destas. A presença de sinais clássicos de obstrução como sibilância foram bom preditores de obstrução, mas a ausência destes pode ser enganadora.

A presença de tórax com ausculta sem ruídos adventícios e diminuída ausculta do murmúrio vesicular pode, por exemplo, ser preditora de insuficiência respiratória ocasionada por severa obstrução ao fluxo aéreo ou por pneumotórax hipertensivo. O exame físico na crise de asma não é importante apenas para o diagnóstico, mas também para avaliar a gravidade do episódio.

 

Classificação

A asma usualmente era classificada em intermitente ou persistente, podendo a forma persistente ser leve, moderada ou grave. Hoje, a classificação se refere ao controle da asma. As diretrizes brasileiras de asma classificam o controle das crises da seguinte forma:

 

-asma controlada: o paciente apresenta função pulmonar normal, sem limitação de suas atividades diárias, sem sintomas noturnos e sintomas diurnos menos de duas vezes por semana.

-asma parcialmente controlada: o paciente apresenta sintomas diurnos ou uso de broncodilatador de curta ação mais de duas vezes por semana, qualquer limitação funcional ou qualquer sintoma noturno.

-asma não controlada: paciente com três ou mais parâmetros de asma parcialmente controlada.

 

Além de avaliar o controle da asma é importante verificar os fatores de risco para exacerbações que incluem: mau controle clínico, exacerbações frequentes no último ano, admissão prévia em UTI, baixo VEF1, exposição à fumaça do tabaco e necessidade de usar medicação em altas dosagens.

 

Manejo

 Os dois aspectos mais importantes da terapia da asma são controle ambiental e terapêutica farmacológica. O tratamento sintomático é realizado com broncodilatadores de curta duração inalatórios, como o salbutamol, conforme a necessidade.

Para a asma grave, o tratamento de comorbidades também é crucial. A maioria dos estudos sobre asma tem sido feito em países desenvolvidos, especificamente para abordar esta questão são escassos. Embora haja consenso de que a exposição ambiental tenha papel causal relevante na asma, o papel de controle ambiental e evitar os alérgenos no tratamento da asma permanece controverso. Uma abrangente intervenção ambiental para reduzir a exposição aos alérgenos domiciliares entre crianças com asma que vivem em cidades do interior, incluindo reduzindo de alérgenos do ácaro da poeira e baratas resulta em pequena redução da morbidade associada à asma.

Os dados de estudos com adultos são menos convincentes, com a maioria dos estudos que mostram que o uso de medidas de evitar antígenos como uma única intervenção  clinicamente eficaz.

Na asma, corticosteroides inalatórios, com ou sem beta-2 de ação prolongada agonistas (BAP), continuam a ser o esteio do tratamento farmacológico para a asma leve a moderada. Quando usados regularmente, os corticosteroides inalatórios controlam efetivamente os sintomas de asma diários, melhoram a função pulmonar e diminuem o risco para exacerbações. Os corticosteroides inalatórios são melhores do que os antagonistas dos receptores de leucotrienos, tais como o montelucaste no controle dos sintomas, melhorando função pulmonar e reduzindo exacerbações. Como a adesão à terapia oral pode ser maior do que a terapia inalatória, talvez o controle com mentelucaste pudesse ser tão eficaz quando o uso de corticoesteroides inalatórios.

Adesão ao tratamento pode ser um fator importante na falta de controle adequado para asma. Em estudos comunitários, adesão ao tratamento inalatório para asma pode ser de apenas 20%. Em ensaios clínicos controlados, a adesão é muito elevada inicialmente, mas diminui depois chegando a apenas 50% do suas doses prescritas.

A evidência sugere que seria necessário pelo menos 75% de cumprimento com as doses prescritas de corticoide inalatório para diminuir o número de exacerbações. Estratégias como tratamento supervisionado para crianças e quadruplicação da dose de corticosteroides inalatórios quando o controle da asma se torna eficaz pode diminuir o risco de exacerbação. Alguns estudos clínicos mostram que em pacientes que se mantêm sintomáticos, apesar do uso de corticoides inalatórios, a adição de BAPs como o salmeterol pode ajudar a melhorar o controle de forma mais eficaz do que duplicar a dose de corticoesteroides inalatórios, e mesmo com doses menores de corticoides inalatórios está associada a melhor controle.

Em uma pequena proporção de pacientes, a reduzida capacidade de resposta a corticosteroides inalados pode ser explicada por resistência aos corticoesteroides. Para os pacientes nos quais exacerbações são uma fonte principal de morbidade, o formoterol que é um outro BAP tem comprovada eficácia na prevenção de exacerbações. No entanto, uso diário de corticosteroides inalatórios mais BAP não é melhor que corticosteroides inalatórios isoladamente no tratamento de exacerbações agudas de asma.

Outras alternativas para o controle da asma não responsiva ao uso isolado de corticosteroides incluem o tiotrópio, que é um agente anticolinérgico de longa ação aprovado para utilização em pacientes com DPOC, quando adicionados aos corticosteroides inalatórios mostrou melhora aos resultados obtidos quando comparado à combinação de salmeterol e corticoesteroides inalatórios, mas outros estudos são necessários antes de se poder fazer recomendações em relação ao seu uso.

Em geral é recomendado para o tratamento da asma uma abordagem baseada em passos que resumidamente seriam os seguintes:

 

-Passo 1: terapia inicial com broncodilatadores de ação rápida conforme necessidade, exemplo do salbutamol. Pode ser considerado nesse grupo de pacientes o uso de corticoesteroides inalatórios em doses baixas.

-Passo 2: se utiliza uma medicação para controle. Preferencialmente os corticoesteroides inalatórios. O uso de antagonistas de leucotrienos seria uma opção. Obviamente os beta-2 adrenérgicos de curta duração são utilizados conforme a necessidade.

-Passo 3: além dos broncodilatadores de demanda, são utilizados uma ou duas medicações de controle. Como medicação única podem ser os corticoesteroides em dose duplicada ou quadruplicada para melhor controle. A segunda medicação recomendada são os BAPs, em uma combinação  como formoterol/budesonida ou salmeterol/fluticasona. A preferência é para o tratamento com duas medicações, exceto em crianças, situação em que se prefere aumentar a dose de corticoesteroides inalatórios.

-Passo 4: além das medicações broncodilatadoras de demanda, pelo menos dois agentes controladoras preferencialmente corticoesteroides inalatórios e BAPs, em doses máximas. Pode-se considerar o uso de tiotrópio.

-Passo 5: além do tratamento recomendado no passo 4, considerar outras opções como o tiotropio, odalimimab, termoplastia brônquica e se necessário corticoesteroides por via oral.

 

O tratamento para pacientes com asma grave, que permanecem com controle ruim e têm exacerbações frequentes, mesmo com doses elevadas de corticosteroides e BAP, continua sendo um desafio. Esses pacientes respondem por uma alta proporção dos custos da asma. A grande mudança em potencial tratamento para asma grave vêm de avanços em nossa compreensão da patogênese da doença. Muitos pacientes com asma grave, especialmente crianças, são altamente atópicas. Omalizumab, um anticorpo monoclonal humanizado contra IgE, diminuiu exacerbações da asma em 30% em um. Em adultos com asma grave, omalizumab também diminuiu
exacerbações. Os custos elevados limitam seu uso.

Estudos recentes sugerem que anticorpos monoclonais contra a interleucina 5, poderiam ter um papel na prevenção de tais exacerbações. Outras drogas em estudo são os fatores anti-TNF a, que são drogas  altamente eficazes em outras condições inflamatórias, mas não mostram benefícios em pacientes com asma. O Roflumilast, que é um inibidor de PDE4 oral, pode diminuir a inflamação induzida por alérgeno e está atualmente aprovado para utilização em pacientes com DPOC grave. No entanto, os inibidores de PDE4 podem ter náuseas frequentes, vômitos, e diarreia, que limitam a sua utilidade clínica.

A termoplastia brônquica é uma nova opção para asma refratária grave, é um procedimento ambulatorial com redução de músculo brônquico hipertrofiado feito com energia térmica controlada aplicada através de um broncoscópio em sessões repetidas. Um estudo que comparou termoplastia com um grupo controle sem procedimento simulado mostrou benefício na diminuição de taxas e sintomas de exacerbação. Contudo, hospitalização por eventos respiratórios adversos foi mais frequente nos pacientes submetidos à  termoplastia A, termoplastia brônquica foi aprovada para uso na asma severa pelo FDA dos EUA em 2010, mas ainda não está claro se seus benefícios compensam os riscos.

 

Referências

1-Martinez FD, Vercelli D.Asthma. The Lancet 2013; 382: 1360-1372.

 

2-Diretrizes da Sociedade Brasileira de Pneumologia para o manejo da asma. Jornal Brasileiro de Pneumologia Abril 2012.

 

3- GINA. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma 2015; Available from: http://www.ginasthma.org.

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