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glomerulonefrite membranoproliferativa

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 13/07/2016

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A glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP) também denominada de mesangiocapilar ou glomerulonefrite lobular representa um padrão de injúria glomerular verificado na biópsia óssea. O que caracteriza a sua apresentação são achados relativamente incomuns na microscopia óptica que demonstra intensa hipercelularidade glomerular com depósitos subendoteliais ou intramembranosos de células mesangiais. Uma grande heterogeneidade de processos patológicos pode apresentar essas alterações, assim a GNMP não é considerada uma doença específica. Representa menos de 5% dos casos de síndrome nefrótica em adultos e pode eventualmente evoluir com síndrome nefrítica e até glomerulonefrite rapidamente progressiva. Os pacientes apresentam achados tanto de síndrome nefrótica e nefrítica e em 50% dos casos hipocomplementemia pode estar associada.

 

Epidemiologia

Anteriormente, a maior etiologia da GNMP era considerada idiopática, mas com novos métodos diagnósticos e pesquisa do vírus C os casos realmente idiopáticos são incomuns. Na forma idiopática, a maior incidência é dos 8 aos 30 anos. Existem três tipos específicos  de GNMP, que são:

-GNMP tipo I: de longe a causa mais comum de GNMP, apresenta discretos depósitos de imunoglobulinas e complemento no espaço mesangial e subendotelial, semelhante ao acometimento glomerular de agentes infecciosos (hepatite C) ou doenças autoimunes (lúpus). Os pacientes com essa forma devem ser avaliados para doenças específicas que incluem:

 

a) Hepatite C com ou sem crioglobulinemia;

b) Crioglobulinemia mista essencial (não associada ao vírus C);

c) Lúpus Eritematoso Sistêmico;

d) Depósitos de imunoglobina monoclonais;

e) Hepatite B: que pode ocorrer mesmo com enzimas hepáticas normais ou pouco aumentadas;

f) Endocardites ou infecções de shunts ventriculares para tratamento da hidrocefalia.

 

 -GNMP tipo II: nesses casos existe um autoanticorpo (fator nefrítico) contra uma enzima da via C3 convertase (C3bBb), implicando aumentada ativação e consumo do complemento. Há deposição de complemento no mesângio e MBG, mas não há anticorpos. No terceiro tipo (GNMP tipo III) há depósitos imunes em células epiteliais. Por esse motivo alguns autores denominam a GNMP tipo II de doença com depósitos imunes densos.

 

-GNMP tipo III: variante da GNMP tipo I, mas ocorrem depósitos subepiteliais proeminentes e ruptura complexa da membrana basal.

A glomerulopatia por C3 apresenta achados similares aos encontrados na GNMP tipo I, nesses pacientes ocorrem densos depósitos de C3,  tanto  via clássica como via alternativa. Usualmente apresentam proteinúria, por vezes nefrótica, hematúria podendo evoluir com hipertensão e azotemia. Ainda não é completamente definido se essa glomerulopatia deve ser considerada parte do espectro da GNMP.

 

Outra classificação divide a GNMP em mediada por imunocomplexos e uma segunda mediada pelo complemento. Ambas as formas cursam com hipocomplementenemia. A GNMP mediada por imunocomplexos tipicamente cursa com ativação do complemento por via clássica e cursa com baixos níveis de C4 com C3 normal ou levemente diminuído. A GNMP medida por complemento cursa com ativação do complemento por via alternativa e cursa com ambos C3 e C4 baixo, mas uma concentração normal de C3 não é excludente de GNMP por complemento.

 

Etiologia

As etiologias variam conforme o local do mundo, na África e na Ásia normalmente é causada por doenças infecciosas e parasitárias, nos EUA e na Europa a hepatite B é a maior causa, com menos casos associados ao vírus C, com uma diminuição sensível nos casos da forma idiopática. A prevalência geral também diminuiu nesses locais.

 

As causas incluem:

-Autoimunes: tem sido descrita em associação com LES e síndrome de Sjogren, alguns casos também com artrite reumatoide de deficiências de complemento hereditárias.

-Infecções: infecções crônicas principalmente por vírus B e C são uma importante causa cursando com GNMP causada por imunocomplexos. As endocardites subagudas e infecções de shunts de derivação ventrículo-peritoneal são outra causa importante. Outras causas infecciosas incluem abscessos viscerais, também a esquistossomose na forma hepatoesplênica pode evoluir com GNMP em 10-15% dos casos.

-Disproteinemias: causa rara, mas descrita tanto com gamopatia monoclonal de significado incerto como com mieloma. Na gamopatia monoclonal pode ocorrer deposição de cadeias de proteína pesada kappa ou lambda, mas nunca as duas simultaneamente.

-Microangiopatias trombóticas: podem cursar com GNMP, podendo ocorrer  pós-transplante renal quando ocorre rejeição, na fase de recuperação de púrpura trombocitopênica trombótica/ síndrome hemolítico urêmica e com anticorpos antifosfolípides.

-Outras causas: descritos casos com lipodistrofias, leucemia linfocítica crônica e deficiência de alfa-1 antitripsina. Causas raras ainda de GNMP incluem carcinoma renal, linfoma não-Hodgkin, envenenamento por cobra e melanomas.

 

Patologia

Tipo I: existe a presença de depósitos subendoteliais glomerulares com proliferação de células mesangiais, expansão da matriz mesangial e duplicação da membrana basal glomerular.

Tipo II: depósitos densos homogêneos em muitas membranas basais glomerulares, com a chamada “reduplicação da membrana basal glomerular” ocorrendo em 25% dos casos.

Tipo III: variante da primeira presença simultânea de depósitos subendoteliais e subepiteliais.

 

Patogênese

Ocorre acúmulo de depósitos subendoteliais em membrana basal e imunocomplexos, esse processo é associado com proliferação mesangial capilar e células inflamatórias com predomínio de monócitos com proliferação endocapilar, este último evento ocorre invariavelmente após o depósito de imunocomplexos. Na forma idiopática ocorre diminuição de complemento, por esse motivo também chamada de glomerulonefrite hipocomplementêmica. A membrana basal glomerular desses pacientes é significativamente espessada pelos depósitos de imunocomplexos.

 

Achados Clínicos e Prognóstico

Os pacientes apresentam manifestações tanto de síndrome nefrótica, como de síndrome nefrítica. A apresentação é na forma de síndrome nefrótica em cerca de 50% dos casos. Proteinúria nefrótica com hematúria microscópica é a forma de manifestação em 20% dos casos. Hematúria sem proteinúria nefrótica ocorre em cerca de 65% dos pacientes.

A alteração da função renal é lenta e insidiosa na maioria dos casos e 20-25% dos pacientes podem ter disfunção renal na apresentação com evolução para insuficiência renal terminal em pouco mais de 20% dos pacientes.

Síndrome nefrítica com rápida deterioração da função renal ocorre em 10% dos casos, as vezes com HAS severa. O curso da doença é portanto de proteinúria de diferentes graus de severidade com perda da função renal insidiosa na maioria dos pacientes. São descritos alguns casos de hematúria que ocorrem após infecção de vias aéreas superiores, como ocorre na doença de Berger, mas essa não é uma manifestação mais comum. Uma forma familiar de GNMP é denominada de nefropatia CFHR 5, devido à mutação desse gene, nesse caso ocorre hematúria em 90% dos casos e proteinúria nefrótica em 40% dos pacientes.

 

Alterações Laboratoriais

A GNMP pode se apresentar como uma síndrome nefrótica ou como uma síndrome nefrítica, portanto as alterações esperadas nessas síndromes são esperadas nos pacientes como GNMP. No tipo I o complemento está consumido de forma intermitente e, no tipo II, o C3 está sempre baixo, assim é importante a pesquisa de complemento. A pesquisa de vírus B e C é obrigatória assim como de crioglobulinas, outros exames são solicitados conforme as circunstâncias do caso.

 

Tratamento

O tratamento é dependente da causa, em causas infecciosas o tratamento adequado dessas infecções é associado com melhora da função renal. Como imunossupressão pode ser deletéria em pacientes com hepatite B e C, deve-se evitar a sua prescrição até se ter certeza que a GNMP não é causada por essas hepatites virais.

Em pacientes com gamopatia monoclonal de significado incerto é controversa a terapia, mas a recomendação é para usar regimes semelhantes aos utilizados para tratar o mieloma múltiplo.

Pacientes sem proteinúria nefrótica e creatinina sérica e filtração glomerular normais, além de ausência de HAS têm bom prognóstico e não necessariamente necessitam de tratamento específico.

Em pacientes com causa idiopática, o prognóstico não é muito bom com 50-60% dos pacientes progredindo para doença renal terminal ao longo de vários anos. Em pacientes com proteinúria, o uso de inibidores da enzima de conversão da angiotensina é indicado.

Nenhuma terapia mostrou-se definitivamente benéfica em estudos até agora realizados. Em pacientes com crioglobulinemia pode ser administrado também ciclofosfamida e indicado plasmaférese. Alguns estudos para GNMP tipo I verificaram que mais pacientes mantiveram-se com função renal estável quando em uso de prednisona 1mg/Kg de peso ao dia, um outro estudo na GNMP tipo III demonstrou melhora de clearence de creatinina em grupo tratado com corticoesteroides em dias alternados, mas a maioria dos pacientes são crianças e a validação desses estudos em adultos é questionável. Em pacientes com boa resposta a prednisona é retirada gradualmente em um período de 6 a 8 meses, os inibidores da calcineurina  são uma opção para pacientes não responsivos e que não possam tolerar glicocorticoides.

Em casos de perda rápida de função renal, pulsoterapia com solumedrol 0,5-1,0 grama ao dia. A ciclofosfamida pode ser associada em casos refratários assim como plasmaférese. Uma outra opção é o uso do rituximab para pacientes não responsivos em dose de 1 g por 5 dias. Outra medicação utilizada é o micofenolato mofetil, mas poucos estudos suportam seu uso.

O uso de antiplaquetários também é indicado nesses pacientes. Um estudo com uso de aspirina 500 mg ao dia diminuiu a taxa de perda de clearence de creatinina de 19,6 ml/min para 1,3 ml/min ao ano e menos pacientes evoluíram para doença renal terminal (14% contra 47%). Por final algumas séries de casos revelaram benefício com micofenolato e em dois pacientes com rituximab, esses tratamentos por ora devem apenas ser considerados como experimentais. Devemos nos lembrar ainda de manter níveis pressóricos adequados, nos pacientes com proteinúria o uso de inibidores da ECA tem benefício bem demonstrado.

 

Glomerulonefrite Crioglobulinêmica

As crioglobulinas são imunoglobulinas que precipitam no plasma ou no soro esfriado. A crioglobulinemia é, portanto, a presença de crioglobulinas séricas, sendo que o termo usualmente se refere à vasculite de pequenos e médios vasos causada pelos imunocomplexos contendo crioglobulinas.

Estas crioglobulinas se compõe de IgG policlonal aderido a outra Ig com atividade de fator reumatoide, usualmente outra IgG. Elas podem ser divididas em três subtipos:

 

-Tipo I: apenas um subtipo de imunoglobulina, usualmente IgG ou IgM e raramente IgA são responsáveis por 5-25% dos casos e caracteristicamente associadas à macroglobulinemia de Waldenstrom ou ao mieloma múltiplo ou doenças linfoproliferativas.

-Tipo II: mistura de uma imunoglobulina monoclonal e uma policlonal (usualmente IgM ou IgA) com atividade de fator reumatoide. Esse tipo é definido como crioglobulinemia mista e representam 40-60% dos casos, podem ser causadas por infecções virais, hepatite C e infecção pelo HIV.

 -Tipo III: composta de imunoglobulinas policlonais representam 40-50% dos casos e estão particularmente associadas a doenças do tecido conectivo. Outras causas incluem doenças linfoproliferativas, doenças hepatobiliares não infecciosas e doenças glomerulares imunomediadas.

 

Anteriormente cerca de 30% das crioglobulinemias eram classificadas como essenciais. Hoje quase todos esses pacientes apresentam vírus C positivo.

A crioglobulinemia pode causar uma síndrome clínica caracterizada por púrpura, fraqueza, artralgias e em alguns casos envolvimento dos glomérulos, essa síndrome pode estar associada tanto com a crioglobulinemia tipo II ou III.

 

Patologia

A maioria dos pacientes apresenta GNMP exsudativa principalmente quando na fase aguda, com os glomérulos marcadamente hipercelulares. Em um terço dos pacientes temos vasculite de vasos pequenos e médios caracterizados por necrose fibrinoide da parede de arteríolas e também depósitos de IgM, IgG e C3.

 

Patogênese

O vírus C infecta diretamente células mononucleares periféricas e de medula óssea, estimula ainda os linfócitos B a sintetizarem fatores reumatoides policlonais na crioglobulinemia tipo II. Imunocomplexos são formados com as crioglobulinas causando as manifestações de vasculite, no caso de pacientes com a crioglobulinemia do tipo I pode ocorrer síndrome de hiperviscosidade.

 

Achados Clínicos e Prognóstico

As manifestações clínicas variam significativamente nas diferentes séries, até por causa das diferentes etiologias. As crioglobulinemias ocorrem normalmente na quinta e sexta décadas de vida e no caso da tipo I as manifestações são principalmente associadas à hiperviscosidade e aos fenômenos trombóticos com manifestações incluindo livedo reticular, fenômeno de Raynaud, isquemia digital e alterações neurológicas associadas à hiperviscosidade como tonturas, nistagmo, diplopia, ataxia e outras.

As crioglobulinemias tipo II e III apresentam sintomas semelhantes e as manifestações extrarrenais incluem púrpura, artralgias, úlceras em membros inferiores, vasculite sistêmica, Raynaud e neuropatia periférica. As manifestações cutâneas ocorrem em quase 100% dos pacientes, já as manifestações renais usualmente são tardias e a mais frequente síndrome renal é proteinúria isolada com hematúria microscópica. A síndrome nefrítica aguda com hematúria macroscópica, proteinúria severa, hipertensão e azotemia ocorrem no início em 25% dos casos e complicam com insuficiência renal oligúrica em 5% dos casos.

 

Exames Complementares

A pesquisa de crioglobulinas é em geral extremamente elevada com exceção de alguns casos da tipo III, lembrando que cerca de 40% dos indivíduos normais podem ter crioglobulinas presentes, mas usualmente em valores menores que 80 mcg/dl. O complemento desses pacientes é usualmente diminuído e marcadores inflamatórios como a proteína C reativa, por sua vez, são aumentados. Auto anticorpos como AC anti-Ro, AC ant-Sm e AC anti-La podem estar presentes provavelmente devido à associação com doenças do tecido conectivo.

A biópsia cutânea usualmente apresenta vasculite leucocitoclástica, mas pode apresentar púrpura inflamatória ou não, tromboses, entre outros achados. A biópsia renal apresenta glomerulonefrite típica com o padrão de GNMP.

 

Tratamento

Dependente da causa de base. Em casos leves sem alteração renal o tratamento usual é apenas evitar o frio e o uso de anti-inflamatórios não esteroidais. Em formas piores o uso de glicocorticoides como metilprednisolona 0,5-1 grama endovenoso ao dia associado à plasmaférese ou ciclofosfamida podem ter benefício. Existem estudos com o uso do rituximab com benefício. Nos casos da crioglobulinemia do tipo I o tratamento da doença de base é usualmente benéfico.

Recentemente com a descoberta da associação da maioria dos casos da glomerulonefrite crioglobulinêmica com o vírus C, o uso de interferon pegilado e ribavirina tem sido o tratamento mais utilizado com grande sucesso, sendo portanto uma das indicações de tratamento do paciente com infecção pelo vírus da hepatite C. Um estudo demonstrou que acrescentar glicocorticoides e imunossupressores ao tratamento do vírus C não trouxe benefícios e aumentou complicações hepáticas.

Em casos sem etiologia definida, a metilprednisolona 0,5-1 grama dia EV por três dias e depois prednisona 0,5 mg/Kg por algumas semanas é o recomendado, sendo que depois deve-se deixar dose de manutenção do glicocorticoide com retirada paulatina. A plasmaférese é reservada para casos de evolução dramática e se realiza trocando 3 litros por semana por três vezes na semana  por 2-3 semanas. O prognóstico é variável nos casos com glomerulonefrite, que é o nosso tópico de discussão, cerca de um terço dos pacientes em remissão parcial ou completa e um terço dos pacientes apresentam progressão indolente para insuficiência renal.

Manifestações extra-hepáticas do vírus C, como crioglobulinemia e glomerulonefrite, são indicações do tratamento do vírus mesmo sem manifestações hepáticas. As recomendações para tratamento segundo a American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) são similares às recomendações do National Institutes of Heath (NIH), esses consensos recomendam que:

 

-Biópsia hepática deve ser realizada em todos os pacientes em que se considera o tratamento independente do nível das enzimas hepáticas.

-O tratamento considerado de escolha é o uso do peginterferon associada com ribavirina.

-Tratamento deve ser considerado em pacientes com fibrose de grau 3, além da região portal.

-Independente do nível das transaminases, a decisão de iniciar tratamento deve ser individualizada dependendo da severidade da hepatite na biópsia, nos efeitos adversos, entre outros.

 

O tratamento é fortemente recomendado nos seguintes pacientes:

->18 anos de idade;

-ALT/TGP anormalmente elevada;

-Fibrose significativa além da região portal;

-Manifestações extra-hepáticas (crioglobulinemia...);

-Doença hepática compensada;

-Níveis hematológicos aceitáveis;

-Pacientes desejosos de seguir e se manter aderentes ao tratamento.

 

Nas seguintes condições a decisão de tratar deve ser individualizada:

-Níveis de transaminases persistentemente normais;

-Falha prévia de tratamento consistindo de interferon e ribavirina ou peginterferon sozinho;

-Biópsia com fibrose leve;

-Hepatite C aguda;

-HIV positivo;

-<18 anos;

-Doença renal crônica;

-Cirrose descompensada;

-Pacientes transplantados hepáticos.

 

Referências

Sethi S, Fervenza FC. Membranoproliferative glomerulonephritis--a new look at an old entity. N Engl J Med 2012; 366:1119.

 

Sethi S, Fervenza FC. Membranoproliferative glomerulonephritis: pathogenetic heterogeneity and proposal for a new classification. Semin Nephrol 2011; 31:341.

 

Manns MP et al. Treating viral hepatitis C: efficacy, side effects, and complications.Gut. 2006 ;55(9):1350-9.

 

Ramos-Casals M, Trejo O, García-Carrasco M, et al. Mixed cryoglobulinemia: new concepts. Lupus 2000; 9:83.

 

Jennete JC, Falk RJ. Glomerular Clinicopathologic Syndromes in Greenberg Primer on Kidney Diseases 5 th edition 2009.

 

Meyrier A. Post-infectious Glomerulonephritis in Greenberg Primer on Kidney Diseases 5 th edition 2009.

 

Arroyo V et al. Renal function in liver disease in Greenberg Primer on Kidney Diseases 5 th edition 2009.

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