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Hepatite B Crônica

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 15/02/2017

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Hepatite B Crônica

O vírus da hepatite B (HBV) é um dos principais vírus causadores de infecção crônica no mundo com cerca de 240 milhões de pacientes cronicamente infectados. Cerca de 30% dos pacientes com Hepatite B Crônica desenvolvem cirrose hepática, e cerca de 23% destes apresentam cirrose descompensada em cinco anos.

 

Incidência e Prevalência

Cerca de 240 milhões de pessoas estão infectadas com o HBV em todo o mundo e cerca de 600 a 800 mil pessoas morrem de causas relacionadas ao HBV a cada ano. Além disso, quase 50% da mortalidade secundária ao carcinoma hepatocelular (HCC) em 2010 foi associada ao HBV. Regiões do mundo consideradas como tendo alta prevalência (> 7%) incluem China, Sudeste da Ásia, África e Pacífico. A disponibilidade da vacina HBV desde 1981 levou a uma diminuição substancial da incidência de infecção por HBV e suas sequelas, tais como o carcinoma hepatocelular.

 

Transmissão da Infecção pelo Vírus B e Fisiopatologia

O vírus da hepatite B (HBV) é formado por uma proteína do envoltório externo (contendo o antígeno de superfície da hepatite B, o AgHBs) e o nucleo­ca­psí­deo viral (contendo o antígeno do cerne da hepatite B, o AgHBc). O AgHBs é detectável no soro em quase todos os casos de infecção aguda e crônica pelo HBV. O antígeno “e” da hepatite B (AgHBe) é um produto do gene do cerne e, em geral, pode ser detectado no soro quando ocorre replicação viral ativa.

Em resposta à infecção surgem anticorpos (Ac) contra os vários antígenos virais, e esses Ac podem ser detectados por meio de provas sorológicas. Ac contra o AgHBs (anti-HBs) aparece após infecção pelo HBV ou vacinação e sua presença confere imunidade (exceto nos raros casos de infecção crônica pelo HBV quando são detectados níveis muito baixos de anti-HBs). O Ac contra o cerne da hepatite B pode ser detectado em duas frações: anti-HBc IgM e anti-HBc total. De modo geral, anti-HBc IgM é encontrado na infecção aguda, mas às vezes pode ser detectado durante períodos de replicação viral na doença crônica. O anti-HBc total inclui frações IgM e IgG, sendo positivo nas doenças agudas (devido à presença de IgM), nas doenças crônicas (devido predominantemente à IgG) e nos pacientes que se recuperaram de um processo infeccioso (devido à IgG). AgHBe será encontrado durante os períodos de replicação significativa. Ac anti-HBe será encontrado em períodos de baixa replicação.

Em raras ocasiões, os pacientes com anti-HBs e anti-HBc total conseguem reativar o HBV na vigência de imunossupressão (p. ex., transplante).

De modo geral, a infecção por HBV é disseminada por transmissão percutânea (picada de agulha, transfusão sanguínea, contato sexual) ou não cutânea (ingestão). Embora o sangue seja o veículo mais efetivo de transmissão, o AgHBs é encontrado em outros líquidos corporais (saliva e sêmen), que também conseguem transmitir a infecção.

Em áreas do mundo, com uma alta prevalência de HBV, a transmissão perinatal é o principal modo de propagação, enquanto que nos países com menor exposição sexual prevalência é o principal responsável pela transmissão, o risco de infecção é maior em pacientes com um número elevado de parceiros sexuais, os homens homossexuais, e aqueles com outras doenças sexualmente transmissíveis. A transmissão pelo sangue do HBV ainda pode ocorrer em países em desenvolvimento.

Os pacientes com infecção pelo HBV devem evitar contatos íntimos (compartilhar lâminas de barbear, escovas de dente) com os outros membros da casa, visto que são infectantes até que ocorra a soroconversão (ou até que as pessoas que residem no mesmo domicílio tenham completado a vacinação).

 

Manifestações

Os pacientes com infecção pelo vírus B podem apresentar hepatite aguda ou crônica. Entre os pacientes que desenvolvem hepatite aguda 70% tem hepatite subclínica ou anictérica e 30% desenvolvem hepatite ictérica. A doença é mais severa em coinfecção com outros vírus, em particular com o vírus da hepatite D. Insuficiência hepática fulminante é rara ocorrendo em 0,1 a 0,5% dos casos. O curso evolutivo da hepatite aguda nesses pacientes é similar ao da hepatite A. Os pacientes costumam apresentar transaminases em níveis de 1000-2000 U/L e na fase aguda tipicamente a ALT é maior do que a AST.

Uma história de hepatite B aguda ocorre apenas em uma pequena proporção dos pacientes com Hepatite B Crônica. A maioria dos pacientes é assintomática ou oligossintomática até que ocorra cirrose descompensada ou manifestações extra-hepáticas. O sintoma mais comumente relatado é de fadiga. O exame físico é normal até que apareçam manifestações de cirrose.

As manifestações extra-hepáticas da infecção pelo vírus B ocorrem pela circulação de imunocomplexos, podendo ocorrer manifestações semelhantes a “doença do soro” como febre, rash cutâneo, artralgias e artrite. Outra complicação é a poliarterite nodosa cuja manifestação é similar a dos pacientes com a doença sem associação com hepatite B. Doença glomerular pode ocorrer com glomerulonefrite membranosa e menos frequentemente como glomerulonefrite membrano-proliferativa. Os pacientes podem ainda apresentar anemia aplásica secundária à infecção pelo vírus B.

 

Diagnóstico e Avaliação Inicial

Os indicadores sorológicos para infecção por HBV incluem o HBsAg, anticorpo de superfície da hepatite B (anti-HBs) e antígeno da hepatite B (HBeAg), e seu anticorpo (anti-HBe), e anticorpo núcleo da hepatite B (IgM e IgG; (anti-HBc)). O HBsAg é o principal marcador de infecção. Uma vez que o diagnóstico de infecção pelo HBV tenha sido realizado com base na positividade do HBsAg, uma avaliação mais aprofundada deve ser realizada com dosagem da alanina aminotransferase (ALT), HBV DNA, e anti-HBc IgG, bem como avaliar o estado de HBeAg e a presença de fibrose hepática. Triagem para a coinfecção com HIV e o vírus da hepatite C também é recomendada. O significado dos marcadores é o seguinte:

 

-Antígeno de superfície da Hepatite B (HBsAg): proteína de superfície do envelope viral, marcador primário da infecção pelo HBV. Indica a infecção por HBV (aguda ou crônica).

-AgHBc: detectável apenas no tecido hepático.

-AgHBe: proteína secretora produzida pela tradução da região preCore do genoma do HBV, indica infecção ativa, correlaciona-se com replicação viral e indica alta infectividade. Se persistir por 6-8 semanas, sugere evolução para cronicidade.

-Anticorpo de superfície da hepatite B (anti-HBs): anticorpo que reconhece o HBsAg; indicador de imunidade e recuperação clínica à infecção pelo vírus da hepatite.

-Anti-HBs- recuperação clínica e imunidade.

-Anticorpo do núcleo da hepatite B (anti-HBc): anticorpo que reconhece o antígeno nuclear intracelular, indica contato com o HBV (agudo ou pregresso).

-Anti-HBc IgM: marcador de infecção aguda (também pode ocorrer em exacerbação aguda da infecção crônica pelo VHB), ausente na infecção crônica.

- Anti-HBc IgG: marcador de infecção crônica

-Anti-HBe: pouca replicação viral.

 

A tabela 1 sumariza a interpretação dos exames sorológicos em pacientes com hepatite B.

 

Tabela 1: Exames sorológicos na hepatite B

 

 

AgHBs

AgHBe

Anti-Hbe

Anti-HBc

Anti-Hbc

IgM

Anti-Hbs

Hepatite aguda ou reagudização de hepatite crônica

+

+

+

 

+

 

Hepatite crônica

AgHBe negativo

+

 

+

+

 

 

Hepatite crônica

AgHBe positivo

+

+

 

+

 

 

Recuperação ou contato prévio com o HBV

 

 

 

+

 

+

Pós-vacinação

 

 

 

 

 

+

 

Fases de Infecção por HBV

O curso natural da infecção crônica por HBV pode ser classificado em quatro fases: fase replicativa ou de tolerância imunológica, fase de reação imune ou de clearence imune, estado de portador inativo e fase de reativação ou de hepatite crônica com HBeAg negativo. Após a seroconversão AgHBe, um subgrupo de pacientes pode evoluir com um estado de doença de reativação viral, conhecida como Hepatite B Crônica com HBeAg negativo. Essa condição também é indicada pela ausência de HBeAg. A principal razão para a negatividade do HBeAg negatividade é a presença da mutação pré-core códon (G1896A), que é selecionado durante a fase de reação imune.

A infecção perinatal ou na infância pode durar 20-30 anos, caracterizada por positividade do HBeAg, níveis elevados de HBV DNA (> 20.000 UI / mL), os valores de ALT normais e níveis elevados de HBsAg > 100000 UI / mL). Durante essa fase, a inflamação hepática mínima ocorre. Na fase de reação imune, o sistema imune do hospedeiro infectado tenta eliminar os hepatócitos através de uma resposta imune mediada por células T aos antígenos virais, conduzindo à apoptose dos hepatócitos. Níveis de ALT, posteriormente, aumentam para níveis acima do normal, os níveis de HBV DNA flutuam e a inflamação hepática ocorre. A resposta imune pode levar à soroconversão do HBeAg, definida como a perda de HBeAg e desenvolvimento de anti-HBe. O estado de portador inativo ocorre depois da fase e a depuração imunológica é caracterizada pela presença de HBsAg no soro, soroconversão HBeAg, baixos níveis séricos de HBV DNA (< 2000 UI / mL) e concentrações normais de ALT. O estado de portador inativo pode durar indefinidamente e potencialmente levar à perda do HBsAg.

Avaliar a presença de fibrose hepática é importante, a relação AST/ALT é normalmente menor de 0,8 em indivíduos normais e valores maiores do que 1,0 sugerem a presença de fibrose hepática. O índice APRI usa o valor de elevação da ALT sobre a contagem de plaquetas, com a seguinte fórmula:

 

APRI= (Elevação da AST/ número de plaquetas) x 100

 

Valores do APRI maiores do que 0,7 têm sensibilidade de 77% e especificidade de 72% para a presença de fibrose hepática. Outro índice muito utilizado é o FIB-4 que utiliza dados como ALT, AST, contagem plaquetária e idade e mostrou correlação com a presença de fibrose hepática. Outros marcadores também estão sendo estudados nessas situações.

Uma meta-análise de 39 estudos publicada em 2015 avaliou a eficácia da APRI e FIB-4 em aferir com precisão a fibrose hepática na infecção pelo VHB. A meta-análise concluiu que esses testes têm moderada acurácia diagnóstica para prever fibrose na Hepatite B Crônica.

A elastografia transitória avalia a quantidade de rigidez hepática como um substituto de fibrose hepática. O resultado é medido em kPa e varia de 2,5 kPa a 75 kPa, com 5 kPa, muitas vezes sendo considerado como um resultado normal e valores maiores de 13,4 kPa considerados como compatíveis com cirrose. Vários estudos investigaram a utilidade desse teste para determinar o grau de fibrose hepática em pacientes com infecção pelo HBV, mostrando ser uma técnica confiável para esse propósito.

 

Início do Tratamento

O objetivo do tratamento da infecção crônica pelo vírus B é reduzir o risco de progressão, complicações e transmissão da doença para outras pessoas. A decisão de iniciar o tratamento baseia-se nos objetivos do tratamento, incluindo a supressão dos níveis de VHB DNA, a normalização de ALT, e soroconversão do HBeAg, bem como as características do paciente, incluindo presença ou ausência de cirrose e hepatite B inativa estado de portador. É considerado critério para o tratamento:

 

-Pacientes com insuficiência hepática aguda, complicações da cirrose, cirrose compensada, mas com fibrose avançada com altos títulos de HBV DNA ou prevenção da reativação da hepatite B quando imunossupressão e quimioterapia por outros motivos.

-Pacientes em fase ativa imune sem fibrose ainda devem ser considerados para tratamento (HbeAg positivo ou não). Em geral se níveis normais de ALT e baixos títulos de HBV DNA o paciente não tem indicação de tratamento.

As recomendações da Sociedade Europeia de Estudos em doenças hepáticas sugere tratamento se HBV DNA > 2000 u/ml, aumento de ALT e evidência de necroinflamação ou fibrose hepática.

 

-Pacientes com cirrose

Em pacientes com cirrose, as diretrizes concordam que aqueles com cirrose descompensada devem ser tratados com agentes análogos nucleosídeos, independentemente dos níveis de HBV DNA ou níveis de ALT. As recomendações sugerem que os pacientes com cirrose compensada e títulos de HBV DNA > 2,000 UI / ml, ou mais, devem ser tratados, enquanto a monitorização dos valores de ALT e de HBV DNA podem ser considerados para aqueles com uma carga viral inferior a 2000 IU /  mL.

Os pacientes com doença com HBeAg negativo têm o dobro do risco de progressão para cirrose do que aqueles com infecção com HBeAg positivo. A mutação dupla A1762T / mutação G1764A, também conhecida como a mutação do promotor do núcleo basal, é associada coma negatividade do HBeAg devido à diminuição da produção do RNA mensageiro do preCore, o que leva a uma redução dos níveis de HBeAg. Pacientes com doença com HBeAg negativo associado com a mutação do promotor núcleo basal têm aumento do risco de progressão para cirrose e carcinoma hepatocelular independente do nível de HBV DNA.

 

-Infecção oculta pelo HBV

A infecção oculta HBV é definida como a presença de HBV DNA no fígado e a ausência de HBsAg detectável, com ou sem a presença de HBV DNA. Os níveis de HVB DNA são muitas vezes inferiores a 200 UI / mL. A infecção oculta pelo HBV é mais comum em pacientes com o vírus da hepatite C (HCV). Nesses pacientes, é associado com um maior risco de progressão para cirrose e desenvolvimento de hepatocarcinoma assim como menor tempo de sobrevivência.

Nos pacientes em que é indicado o tratamento, uma avaliação da presença de fibrose hepática é importante. Além disso, em pacientes com idade igual ou superior a 30 anos podem ter graus de fibrose hepática 2-4, mesmo com concentrações de ALT  persistentemente normais. A mensuração dos níveis séricos de ALT não são um marcador confiável da extensão da lesão hepática, e uma recente meta-análise de nove estudos mostrou que 27,8% dos pacientes evoluem com estágios 2-4 de fibrose mesmo com níveis de ALT normais.

Embora a biópsia hepática seja considerada o padrão-ouro para essa indicação existem preocupações referentes à amostragem e erro de discordância em fase de fibrose que ocorrem em até 33% das biópsias. Além disso, as complicações, tais como hemorragia, ocorrem em até 1/2.500 biópsias, e dor ocorre em até 84% dos pacientes. A avaliação não invasiva da fibrose hepática  pode ser considerada como uma alternativa para biópsia. Entre esses marcadores já discutimos a utilidade da relação aminotransferase/plaquetas (APRI) e o índice FIB-4.

As evidências sugerem que o mais importante resultado do tratamento é a supressão da carga viral do VHB, porque esse parâmetro se correlaciona fortemente com o risco de progressão para cirrose e desenvolvimento de carcinoma hepatocelular.  Níveis maiores do que 2000 UI / ml de DNA de HBV são de alto risco para carcinoma hepatocelular. Além disso, em pacientes com HBV DNA caíram para menos do que 2000 UI / ml e tiveram um risco significativamente menor de desenvolver hepatocarcinoma.

Em pacientes sem cirrose, as recomendações sugerem que, na fase de tolerância imune, a observação e monitorização da ALT e HBV DNA a cada três a seis meses é apropriada, dada a falta de dados que mostram um benefício do tratamento e do potencial de resistência antiviral. Além disso, um estudo randomizado duplo-cego com 126 pacientes mostrou uma taxa de seroconversão de HBeAg de menos do que 5% após quatro anos de tratamento com análogos nucleosídeos. Nos pacientes em estado de portador inativo as diretrizes também recomendam um acompanhamento inicial ao invés de tratamento, embora esses pacientes devam  ser monitorizados de perto, pois progressão da doença e complicações podem ocorrer.

No restante dos pacientes, a decisão para iniciar a terapia deve basear-se numa variedade de fatores, incluindo o HBeAg, concentração de ALT, carga viral do HBV,  idade (< 40 ou > 40 anos) e estágio de fibrose hepática. Entre essas variáveis, concentração de ALT, carga viral do VHB e status de HBeAg são os mais importantes. Uma concentração de ALT de 30 L / L em homens e 19 U / L em mulheres com HBV deve ser considerada  o limite superior da normalidade.

 

Tratamento

As opções terapêuticas incluem o interferon pegilado e os agentes nucleosídeos como  entecavir, tenofovir, lamivudine, adefovir e telbivudine. Sendo o interferon pegilado, tenofovir e entecavir preferidos em pacientes sem tratamento prévio.

Duas estratégias principais podem ser utilizadas para tratar pacientes com AgHbE positivo ou negativo. A primeira delas tem o objetivo de conseguir supressão da replicação viral sustentada após a conclusão do tratamento através da indução do estado de portador inativo do VHB. Este é definido por normalização das concentrações de ALT, HBV DNA inferior a 2000 IU /, e, especificamente, para pacientes HBeAg positivo, a soroconversão de HBeAg para anti-HBeAg. Essa estratégia utiliza tratamento com interferon peguilado durante 48 semanas. A segunda abordagem visa obter resposta viral rápida e supressora de longo prazo com a utilização de análogos de nucleosídeos orais, embora a duração do tratamento possa ser por tempo indeterminado. Algumas considerações sobre as medicações devem ser realizadas:

 

1-Interferon peguilado

Sua principal vantagem é a possibilidade de tratamento por um tempo determinado com o  fim desse tratamento. A medicação não é associada com variantes resistentes e induz uma resposta mais durável, por outro lado é associada a efeitos adversos importantes. Entre estes efeitos adversos temos fadiga, um quadro reacional semelhante à gripe, anemia, pancitopenia e depressão (em 20-30% dos pacientes). Características indicando uma boa possibilidade de resposta favorável à medicação incluem baixos níveis de HBV DNA, altos níveis de ALT e VHB, presença do genótipo A ou B do HBV, e a ausência de cirrose. O polimorfismo IL28B também pode prever a resposta à terapia com interferon porque estudos indicaram que maiores reduções no HBV DNA e maiores taxas de conversão de HBeAg para anti HBe ou perda do HBsAg nesses pacientes.

 Em um dos maiores estudos para avaliar a eficácia de interferon peguilado na infecção pelo HBV, 814 pacientes com HBeAg positivo receberam interferon peguilado, lamivudina, ou uma combinação de ambos durante 48 semanas e acompanhados por 24 semanas após o tratamento ser interrompido. Comparado com pacientes que receberam a lamivudina, a taxa de seroconversão do AgHbE foi significativamente maior no grupo de monoterapia com interferon peguilado.

Como o interferon parece ser bem sucedido em apenas um terço dos pacientes, estudos avaliaram como melhorar a eficácia da terapia interferon base, incluindo combinação com terapia com análogos nucleosídeos. Contudo, os regimes que envolvem interferon combinado com análogos núcleosídeos ou ribavirina não melhoraram a resposta em pacientes HBeAg positivos e negativos.

 

2-Análogos de nucleosídeos

Vários análogos de nucleosídeos estão disponíveis para o tratamento da infecção por HBV incluindo lamivudina, adefovir, telbivudina, entecavir e tenofovir. Contudo as diretrizes internacionais recomendam unicamente o entecavir e tenofovir como terapia de primeira linha com análogos de nucleosídeos em pacientes não tratados previamente.

O entecavir é uma medicação antiviral potente com baixa taxa de resistência, mas não deve ser usada em pacientes com resistência à lamivudina, pois 50% desses pacientes tem também resistência ao tenofovir.  Estudos que compararam lamivudina com entecavir no tratamento de pacientes com HbeAg negativo e HBsAg positivo, em pacientes virgens de tratamento mostraram que entecavir tinha significativamente maior eficácia na redução dos níveis de HBV DNA para níveis indetectáveis e normalização dos níveis de ALT em 48 semanas. O entecavir em terapia combinada parece ser ligeiramente melhor do que em monoterapia.

O tenofovir pode ser utilizado tanto como primeira linha de tratamento como uma segunda linha de tratamento e a resistência é rara. A lamivudina, por sua vez, tem a vantagem do baixo custo, mas tem alta taxa de resistência e seu uso tem sido cada vez menor.

O adefovir tem a vantagem de ser bastante ativo contra os espécimes de HBV resistentes à lamivudina, sendo utilizado principalmente nessa situação. A telbivudina é um pouco mais potente do que a lamivudina e o adefovir, mas tem as mesmas variantes resistentes que a lamivudina, sendo pouco utilizado como terapia primária.

Nos pacientes com as variantes pré-core com AgHbE negativo o entecavir, o adefovir e o interferon pegilado são considerados drogas de escolha.

Em pacientes com resistência antiviral o tratamento envolve a seleção de um agente, sem resistência cruzada com a mutação, reduzindo desse modo o risco de seleção de estirpes virais com mutações que conduzem a resistência a múltiplas drogas. Isso é melhor realizado por troca para uma droga com maior sensibilidade, em vez de adição de droga adicional. Mudança para o tenofovir é apropriada em doentes com resistência à lamivudina. Num estudo de 131 pacientes nos quais tratamento com lamivudina ou adefovir sozinho, sequencialmente, ou em combinação foi ineficaz, o tenofovir era uma terapia de resgate eficaz em quase 80% dos pacientes que receberam monoterapia com tenofovir. O entecavir também tem sido eficaz em pacientes resistentes ao adefovir.

 

Hepatite Delta

O vírus HDV é um vírus RNA humano que codifica o antígeno delta, que é subsequentemente encerrado num envelope dentro do HBsAg. Embora a infecção por HDV suprima a replicação do HBV, ela pode levar à doença hepática grave, incluindo hepatite fulminante, doença hepática terminal e hepatocarcinoma. A infecção pelo HDV ocorre exclusivamente como uma coinfecção, quando tanto o HBV e o HDV são adquiridos juntos, ou como uma superinfecção, no qual a infecção HDV ocorre em um paciente com infecção por HBV. O Interferon é o tratamento primário para a infecção pelo HDV.

 

Referências

1-Chronic hepatites B. Bmj best practice 2016.

 

2-Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009. Hepatology 2009; 50:661.

 

3-Terrault NA, Bzowej NH, Chang KM, et al. AASLD guidelines for treatment of chronic hepatitis B. Hepatology 2016; 63:261.

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