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Glomerulonefrites Primárias

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 08/02/2018

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As glomerulonefrites representam cerca de 20% dos casos de doença renal crônica (DRC) na maioria dos países; diferentemente da DRC, que causa diabetes melito e hipertensão, elas afetam, com frequência, pacientes jovens, sendo que muitos deles apresentam um quadro crônico que pode progredir ao longo da vida para DRC.

Em adultos jovens, as glomerulonefrites são a causa mais comum de DRC em estágio final, caracterizando-se por um grupo heterogêneo de doenças, qualificadas, em sua maioria, como doenças isoladas. O Quadro 1 apresenta as formas de apresentação clínica desses pacientes.

 

Quadro 1

 

FORMAS DE APRESENTAÇÃO CLÍNICA DAS GLOMERULONEFRITES PRIMÁRIAS

               síndrome nefrótica

               síndrome nefrítica

               doença clínica prévia ou concomitante ao acometimento renal

               lesão crônica e irreversível, necessitando de diálise

               alteração de exames complementares, sem sintomas (proteinúria e/ou hematúria)

 

Complicações da doença e principais síndromes

 

Cada glomérulo consiste de um tufo de capilares anastomosados formados por ramos da arteríola aferente. Em cada rim, há cerca de 1 milhão de glomérulos. A membrana basal glomerular (MBG) forma uma barreira seletiva e não permite a passagem de substâncias aniônicas ou de grande peso molecular.

As GLOMERULONEFRITES PRIMÁRIAS podem apresentar as seguintes complicações:

- síndrome nefrótica – é uma das possíveis manifestações da doença, apresentando-se com:

               proteinúria >3,5g/dia;

               edema (anasarca);

               hipoalbuminemia;

               hiperlipidemia (lipidúria);

- tromboembolismo venoso – uma das manifestações mais comuns desse tipo inclui a trombose de veia renal, que ocorre sobretudo em pacientes com glomerulonefrite membranosa, de acordo com achados de um estudo aprofundado em 35% dos pacientes com a forma idiopática; nesse mesmo estudo, ocorreram tromboses venosas profundas e embolia pulmonar de significância clínica em 11% dos pacientes;

- aterosclerose acelerada – também é comum, com o aumento da produção de lipoproteínas pelo fígado induzida pela diminuição da pressão oncótica;

- alterações endócrinas – hipocalcemia secundária à hipoalbuminemia e maior incidência de osteomalacia;

- infecções – também são frequentes, ocorrendo sobretudo por germes encapsulados com perda urinária de imunoglobulinas e opsoninas;

- síndrome nefrítica – essa manifestação se apresenta com:

                 hematúria;

                 edema;

                 hipertensão arterial sistêmica.

Os pacientes, normalmente, apresentam proteinúria, mas, em geral, em níveis menores que as proteinúrias nefróticas (em alguns casos, pode haver síndromes mistas – nefrítica/nefrótica); esses pacientes evoluem com perda de função renal mais rapidamente que aqueles com síndrome nefrótica.

 

Apresentação clínica

 

Não existem sinais clínicos específicos de glomerulonefrite, o que torna necessário manter esse diagnóstico potencial em mente. O curso clínico da glomerulonefrite varia desde achados fortuitos em pacientes assintomáticos (por exemplo, hipertensão, proteinúria em exame de urianálise, hematúria e concentrações de creatinina sérica aumentadas), ganho significativo de peso e edema com síndrome nefrótica até a GNRP, que pode evoluir com uremia.

Algumas apresentações clínicas são sugestivas de um diagnóstico particular; em crianças e adultos jovens, a síndrome nefrótica sugere doença de lesões mínimas ou glomerulosclerose segmentar e focal, enquanto que, em adultos mais velhos, pode ser uma glomerulonefrite membranosa.

Adultos oligossintomáticos jovens com hipertensão ou edema leve podem ter nefropatia por imunoglobulina A (IgA). Nesses casos, o aparecimento de hematúria macroscópica dentro de 1-2 dias após uma infecção do trato respiratório é sugestivo de nefropatia por IgA. Sinais adicionais e sintomas de glomerulonefrite podem surgir de acordo com o estágio da DRC, como anemia , fadiga ou náuseas e vômitos causados pela gastroenterite urêmica.

Os sinais clássicos de glomerulonefrite aguda, tais como oligúria, edema, hematúria, cefaleia e dor no flanco, que se desenvolvem cerca de 2 semanas após uma faringite estreptocócica, se tornaram raros nos países mais desenvolvidos.

 

Achados laboratoriais

 

As glomerulonefrites apresentam quantidades variáveis de proteinúria ou hematúria. A presença na urina de grandes quantidades de albumina, mas sem proteínas de elevado peso molecular, caracteriza a glomerulonefrite por lesões mínimas, que ocorre tipicamente em crianças – esse achado, conhecido por proteinúria seletiva, raramente está presente em adultos.

O aumento da excreção urinária de proteínas de baixo peso molecular, tal como a a1-microglobulina, sugere que a lesão glomerular primária envolveu também o sistema tubular, prejudicando a reabsorção de tais proteínas nos túbulos, sendo um achado de prognóstico desfavorável. Em particular, as chamadas oligoglomerulonefrites, como a nefropatia por IgA, costumam exibir alguma disfunção renal na apresentação.

Testes laboratoriais mais específicos, como a detecção de anticorpos para o receptor de fosfolipase A2 (PLA2R), são fortemente sugestivos de uma glomerulonefrite membranosa, enquanto que a identificação de complexos imunes circulantes IgA total no soro, ou títulos de antiestreptolisina O já não é considerada útil para o diagnóstico diferencial na maioria dos casos.

 

Diagnóstico

 

Um diagnóstico definitivo de glomerulonefrite requer uma biópsia renal, o que deve ser determinado por um patologista com experiência em doenças nefrológicas. A biópsia é avaliada por microscopia de luz e imuno-histologia – e, muitas vezes, também por microscopia eletrônica. Esse exame também fornece informações importantes sobre a doença inflamatória aguda em comparação com alterações cicatriciais crônicas.

A biópsia renal é um procedimento seguro se as condições são otimizadas (médico experiente, exames de coagulação normais, não uso de medicamentos antiplaquetários por 7 dias, pressão arterial [PA] normal, não ocorrência de infecção do trato urinário, biópsia com auxílio de ultrassonografia).

O hematoma perineal é detectado em 50 a 80% dos pacientes, e as fístulas arteriovenosas, em até 15% deles. Esses casos são, em geral, assintomáticos e não necessitam de intervenção. A hematúria macroscópica ocorre em até 8% dos indivíduos acometidos pela doença, mas raramente resulta em obstrução por sangramento de bexiga, que requer transfusão, intervenção cirúrgica ou nefrectomia – o que ocorre em menos de 0,5% dos casos.

Em muitos centros, o paciente deve passar uma noite no hospital para realizar a biópsia renal, sobretudo se a doença é moderada a avançada. Em caso de DRC, um período de avaliação de menos de 8 horas pode evitar cerca de um terço das complicações clinicamente relevantes.

 

Diagnóstico diferencial

 

Ainda que a síndrome nefrótica e a insuficiência renal rapidamente progressiva sejam sugestivas de uma glomerulonefrite, a maioria dos outros achados clínicos e laboratoriais é similar a uma ampla gama de diagnósticos diferenciais, incluindo muitas doenças não renais (por exemplo, edema por insuficiência cardíaca ou por fontes urogenitais de hematúria).

A microscopia de contraste de uma amostra de urina pode ajudar a detectar as células vermelhas do sangue dismórficas e acantócitos – isto é, hemácias com uma ou mais bolhas de tamanho(s) diferente(s) e forma(s) saliente(s) a partir de um corpo em forma de anel –, bem como auxiliar na detecção urinária de hemácias em lança, as quais sugerem uma fonte de sangramento glomerular.

A avaliação para saber se a glomerulonefrite é primária ou secundária é fundamental, já que as glomerulonefrites secundárias requerem, muitas vezes, o tratamento do distúrbio subjacente em vez do tratamento da glomerulonefrite.

 

Epidemiologia

 

A Tabela 1 apresenta a incidência anual estimada de GLOMERULONEFRITES PRIMÁRIAS.

 

Tabela 1

 

INCIDÊNCIA ANUAL ESTIMADA DE GLOMERULONEFRITES PRIMÁRIAS

 

Número de casos/100 mil adultos

nefropatia por IgA

2,5

glomerulonefrite membranosa

1,2

doença de lesões mínimas

0,6-0,8

glomerulosclerose segmentar focal

0,6-0,8

GNMP

0,2

GNMP: Glomerulonefrite membranoproliferativa; IgA: imunoglobulina A.

 

Observa-se, entretanto, que esses números são subestimados, pois não levam em conta as pessoas com variantes de glomerulonefrites assintomáticas.

 

O Quadro 2 apresenta as recomendações de nível A e nível B para glomerulonefrites.

 

Quadro 2

 

RECOMENDAÇÕES PARA PACIENTES COM GLOMERULONEFRITES

Recomendações de nível A

               atingir o alvo de PAS sentada 120-129mmHg

               iniciar inibidor de ECA ou tratamento com BRA-2 até titular dosagem para atingir a PAS alvo e reduzir a proteinúria para menos de 1g/dia

               evitar BCC diidropiridínicos (os BCC são menos necessários para o controle da PA), e somente após iniciar um inibidor da ECA ou bloqueadores da angiotensina II

               ingerir menos de 0,8g/kg/dia de proteínas

Recomendações de nível B

               restringir a ingestão de cloreto de sódio ou iniciar o tratamento com diuréticos, ou ambos

               controlar a ingesta de volume

               fazer uso de BCC não diidropiridínicos

               controlar cada componente de síndrome metabólica

               fazer uso de tratamento com antagonista de aldosterona (a adaptar a dose para o estágio da DRC)

               fazer tratamento com ß-bloqueadores

               parar de fumar (em caso de o paciente ser fumante)

               proceder ao tratamento com alopurinol (controverso)

               fazer tratamento empírico com bicarbonato de sódio, independentemente da presença ou não de acidose metabólica (controverso)

BCC: bloqueadores dos canais de cálcio; BRA: bloqueadores dos receptores de angiotensina; DRC: doença renal crônica; ECA: enzima conversora da angiotensina; PA: pressão arterial; PAS: pressão arterial sistólica.

 

Outras medidas para atrasar a progressão da glomerulonefrite são:

               evitar os medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais (se não for possível, usar, no máximo, 1-2x/semana);

               evitar hipocalemia severa prolongada;

               corrigir deficiência de vitamina D;

               controlar a hiperfosfatemia e o hiperparatireoidismo.

 

A glomerulonefrite pode remitir de forma espontânea para aqueles que têm DRC avançada na apresentação – caso em que uma biópsia renal já não se justifica. É necessário frisar que existem diferenças regionais na distribuição de glomerulonefrite; a percentagem de diagnósticos de nefropatia por IgA é maior em grupos asiáticos, enquanto que, em coortes dos EUA e do Canadá, a glomerulonefrite segmentar e a glomerulosclerose focal são predominantes.

Além disso, dentro de uma região, a distribuição dos tipos de glomerulonefrite está associada a fatores socioeconômicos, de modo que os países mais ricos exibem mais nefropatia por IgA e os menos ricos, mais casos de glomerulonefrites membranoproliferativas (GNMP).

 

Fatores de risco

 

Da maioria dos casos de glomerulonefrite, apenas uma parte dos indivíduos apresenta perda progressiva da taxa de filtração glomerular (TFG); esses pacientes de alto risco devem ser acompanhados por um nefrologista. Em geral, eles apresentam hipertensão arterial, proteinúria clinicamente significativa (isto é, >1g/dia em pacientes com nefropatia de IgA ou >3,5g/dia nos pacientes com glomerulosclerose segmentar focal, glomerulonefrite membranosa ou GNMP) e redução da TFG estimada no momento do diagnóstico, ou a presença histológica de cicatrizes renais ou sequelas de lesões renais (ou seja, glomerulosclerose ou fibrose túbulo-intersticial). Em particular, a proteinúria mantida ao longo de 6-24 meses é um forte preditor de desfecho nos diferentes tipos de glomerulonefrites.

Os fatores de risco adicionais para um curso progressivo incluem tabagismo e obesidade, provavelmente através do aumento dos níveis pressóricos ou hiperfiltração glomerular, ou ambos. Os fatores genéticos, como o gene da apolipoproteína L1 (APOL1) em afro-americanos, também podem contribuir para a progressão das glomerulonefrites. Além disso, distúrbios coincidentes que danificam os rins (por exemplo, hipertensão primária e diabetes melito) também podem contribuir para a progressão da doença.

Há que se considerar, entretanto, os indivíduos que têm apenas insuficiência renal leve, ou perda de função renal, que é, inclusive, esperada para a idade (a maioria das pessoas perde cerca de 1mL/min [ritmo de filtração glomerular – RFG] por ano após a idade de 40 anos), PA normal, menor proteinúria (<1g/dia) ou hematúria microscópica isolada. Esses pacientes devem ser acompanhados apenas periodicamente.

Em caso de terapia de suporte com uma abordagem para todos os pacientes com risco de doença progressiva, as medidas de apoio não são específicas para pacientes com glomerulonefrite, mas aplicam-se a todos os indivíduos com doenças glomerulares proteinúricas que estão em risco de doença progressiva.

As principais medidas incluem abordagens com medicações anti-hipertensivas, antiproteinúricas e dietéticas, destinadas a abrandar os mecanismos não específicos que contribuem para a progressão da doença renal. Essa abordagem global pode retardar a progressão da glomerulonefrite proteinúrica.

Em pacientes com síndrome nefrótica, as medidas devem incluir a profilaxia de trombose. A concentração de albumina do soro é, em geral, utilizada como um parâmetro alternativo para avaliar o risco de tromboembolismo. Em particular, pacientes com glomerulonefrite membranosa, especialmente aqueles com albumina sérica inferior a 2-2,5g/L, têm um risco aumentado de eventos tromboembólicos.

A taxa de risco para tromboembolismo foi de 10,8 para pacientes com glomerulonefrite membranosa e 5,9 para aqueles com glomerulosclerose segmentar e focal em comparação com aqueles com nefropatia por IgA. Alguns autores recomendam que pacientes com albumina menor que esses valores recebam anticoagulação plena, porém essa não é uma recomendação universalmente aceita.

 

As principais GLOMERULONEFRITES PRIMÁRIAS

 

Serão abordadas, a seguir, a glomerulonefrite por IgA, a glomerulonefrite membranosa, a glomerulonefrite por lesões mínimas, a GNMP, a glomerulonefrite com anticorpo anti-MBG, a glomerulonefrite com Anca e as glomerulonefrites crescênticas.

 

Glomerulonefrite por IGA

 

A nefropatia por IgA representa a glomerulonefrite mais comum em países desenvolvidos. É, em geral, oligossintomática, sendo, muitas vezes, descoberta por acaso. Remissões espontâneas podem ocorrer, e é considerada uma doença autoimune, mediada com deposição de subgalactosilados, dimérica, ou IgA polimérica no mesângio glomerular seguido pelo aparecimento de anticorpos IgG ou IgA.

A glomerulonefrite mesangioproliferativa tem autoanticorpos contra a IgA-galactosiladas, podendo também contribuir para o desenvolvimento da nefropatia por IgA, e ambas as concentrações circulantes de IgA subgalactosiladas e de autoanticorpos estão associadas com a progressão da nefropatia por IgA. Um estudo de associação genômica mostrou uma predisposição genética pronunciada para nefropatia por IgA, com alta prevalência no sudeste da Ásia, prevalência intermediária nos EUA e na Europa, e baixa prevalência na África.

Polimorfismos do gene associados com nefropatia por IgA incluem fatores do complemento e genes relacionados, loci 27 – antígeno leucocitário humano (HLA) e loci relacionados com a imunidade inata. A nefropatia por IgA pode se manifestar em diferentes formas, que incluem, na doença primária, a associação com púrpura Henoch-Schonlein e, ocasionalmente, na secundária, a doença hepática (sobretudo cirrose alcoólica), espondilite anquilosante, psoríase, síndrome de Reiter, enterite, entre outras doenças. Os pacientes podem apresentar apenas hematúria macroscópica assintomática ou hematúria microscópica com graus variáveis de proteinúria.

Alguns fatores são indicativos de prognóstico de glomerulonefrite por IgA:

                 idade avançada;

                 ausência de hematúria macroscópica;

                 hipertensão arterial;

                 proteinúria persistente e intensa;

                 sexo masculino;

                 aumento de creatinina sérica;

                 biópsia com destruição túbulo-intersticial, esclerose e proliferação intensa.

Uma vez que muitos pacientes têm um curso de doença benigna ou remissão espontânea, é fundamental identificar aqueles que irão progredir para insuficiência renal. Em um estudo francês, uma pontuação de 3, com base em proteinúria >1g/dia, presença de hipertensão e alterações histológicas na amostra de biópsia, foi um instrumento sensível para predizer o risco de morte ou diálise depois de 20 anos (variando de 4% naqueles com uma pontuação de 0 a 64% com uma pontuação de 3).

A classificação Oxford-Mest da nefropatia por IgA compreende quatro parâmetros histológicos associados com um curso progressivo: hipercelularidade glomerular, hipercelularidade mesangial; hipercelularidade endocapilar; esclerose ou aderências glomerulares; atrofia tubular e fibrose intersticial renal afetando mais de 25% dos campos.

A presença de crescentes glomerulares não foi incluída nessa classificação, talvez porque os pacientes que tiveram um rápido declínio para a fase final da doença renal não foram incluídos no estudo original. Além disso, na nefropatia por IgA, crescentes ainda podem ocorrer em pacientes com provável doença benigna, como com hematúria microscópica isolada.

Achados individuais da presença de crescentes precisam ser diferenciados da situação clínica rara de glomerulonefrite crescêntica por IgA com necrose glomerular, crescentes afetando mais de 50% dos glomérulos e um curso clínico de glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP).

Uma concentração de creatinina sérica aumentada na admissão define um limite além do qual a imunossupressão pode não ser indicada. A GNRP na nefropatia por IgA deve ser diferenciada de lesão renal aguda (LRA) induzida por hematúria macroscópica com obstrução e danos aos túbulos pelo sangramento glomerular.

Não se tem certeza do benefício do tratamento imunossupressor em pacientes com nefropatia por IgA que estão em risco de doença progressiva. Há um consenso em não oferecer imunossupressão para os pacientes com uma TFG <30mL ou apresentação como GNRP. Os resultados de um estudo retrospectivo sugerem que o corticosteroide pode ser benéfico para pacientes com TFG <50mL/min, sobretudo com proteinúria >3g/dia.

Em dois estudos clínicos randomizados, o uso de inibidores da ECA foi comparado com a inibição da ECA associada a altas doses de prednisona por via oral em pacientes com nefropatia por IgA que estavam em risco de progressão (ou seja, proteinúria >1g/dia), mas que tinham um TFG basal >50mL/min. Os estudos mostraram que a combinação foi mais eficaz do que o uso de inibidores da ECA de forma isolada para preservar a TFG.

No entanto, em ambos os estudos, os indivíduos eram obrigados a parar qualquer medicação que interferisse com o sistema renina-angiotensina pré-existente, pelo menos, 4 semanas antes de entrar no estudo. Em uma metanálise avaliando o benefício de glicocorticoides, os resultados de todos os estudos mostraram reduções em proteinúria, porém muitos deles não detectaram benefício em relação à TFG. Em particular, resta saber se os corticosteroides ainda exercem algum benefício se adicionados após a otimização de medidas de suporte.

Recomenda-se, de acordo com diretrizes, que o tratamento seja limitado a medidas de suporte por 3-6 meses antes de se considerarem os corticosteroides em pacientes com proteinúria persistentes >1g/dia e TFG >50mL/min. Um estudo mostrou que apenas os pacientes que mantiveram proteinúria >0,75g/dia após uma otimização abrangente do tratamento de suporte foram randomizados para receber imunossupressão adicional ou para continuar cuidados de suporte isolados. Ocorreu uma redução transitória da proteinúria com a imunossupressão, mas sem benefício em relação à TFG em 3 anos, e os efeitos adversos aumentaram com a imunossupressão.

Outros fármacos imunossupressores, ou o tratamento de combinação imunossupressora, não são recomendados em pacientes com nefropatia por IgA de alto risco, exceto para casos raros com GNRP. Embora tenham sido descritos em um pequeno estudo randomizado, os benefícios do micofenolato de mofetila não foram observados em estudos com caucasianos.

Além disso, vários casos de pneumocistose letal ocorreram em pacientes com nefropatia por IgA com TFG reduzida que recebiam micofenolato de mofetila. A combinação de doses elevadas de corticosteroides com azatioprina por 6 meses não é superior ao uso isolado de corticosteroides, e somente aumentou a frequência de efeitos adversos.

A descoberta de hipersensibilidade intestinal para muitos antígenos alimentares na nefropatia por IgA levou à sugestão de corticosteroides por via enteral como um novo tratamento para nefropatia por IgA. Um estudo com budesonida, dada em uma formulação com libertação preferencial no íleo terminal, mostrou redução da albuminúria. O valor da amidalectomia em pacientes com nefropatia por IgA é questionável e, portanto, não pode ser rotineiramente recomendada. Alguns médicos indicam o tratamento com óleo de peixe.

 

Glomerulonefrite membranosa

 

A glomerulonefrite membranosa afeta sobretudo adultos de meia idade e idosos, e pode ser secundária a infecções (por exemplo, hepatites B e C), neoplasias, doenças imunes sistêmicas (lúpus eritematoso) ou a alguns medicamentos (por exemplo, ouro e penicilamina). A doença manifesta-se, com frequência, como síndrome nefrótica com ou sem perda da função renal. O risco de tromboembolismo em pacientes com síndrome nefrótica é elevado.

Cerca de 70 a 80% dos casos de glomerulonefrite membranosa primária em pessoas brancas representam respostas autoimunes contra o receptor de fosfolipase A2 do tipo M (PLA2R), que pode ser detectado em podócitos glomerulares e depósitos imunes subepiteliais. Os pacientes apresentam um curso prolongado de proteinúria em níveis nefróticos; cerca de 30% deles apresentam hematúria microscópica associada. Um estudo de associação genômica mostrou que os polimorfismos particulares do gene PLA2R combinado com polimorfismos HLA-DQA1 aumentam o risco de glomerulonefrite membranosa primária em até 79 vezes.

Os ensaios para anticorpos circulantes PLA2R mudaram a abordagem diagnóstica para a glomerulonefriteme mbranosa. Os anticorpos circulantes parecem ser específicos para glomerulopatia membranosa; no entanto, eles também podem ocorrer na glomerulonefrite membranosa secundária. Seus títulos são associados com a atividade da doença e predizem prognóstico e resposta ao tratamento e curso da doença após o tratamento, além de recorrências após o transplante renal.

Uma diminuição dos títulos de anticorpos durante o tratamento precede, muitas vezes, a diminuição da proteinúria e pode ajudar a diferenciar os pacientes que respondem ao tratamento daqueles que são refratários ao tratamento. A descoberta de PLA2R em podócitos na biópsia renal pode também auxiliar no diagnóstico de glomerulonefrite membranosa.

Em geral, os pacientes que são negativos para PLA2R ou anticorpos THSD7A apresentam uma elevada probabilidade de remissão espontânea, mas devem ser rastreados para doenças malignas. Em uma metanálise de 2014, as neoplasias mais comuns associadas com glomerulonefrite membranosa eram carcinomas pulmonares seguidos pelo carcinoma da próstata, malignidades hematológicas e tumores colorretais.

A remissão espontânea ocorre em até um terço dos indivíduos após, mais ou menos, 14 meses, mesmo que a apresentação inicial inclua proteinúria maciça. Devido ao curso relativamente indolente da doença, recomenda-se aguardar 6 meses antes de iniciar o tratamento específico, exceto se ocorrer uma rápida perda de TFG ou se houver complicações da síndrome nefrótica. A imunossupressão só será necessária no diagnóstico se houver diminuição da TFG ou se complicações graves da síndrome nefrótica ocorrerem, lembrando que 20% dos pacientes apresentam remissão espontânea.

As diretrizes recomendam alguns procedimentos nos casos descritos a seguir:

- paciente assintomático com proteinúria <4g/dia e função renal normal:

               manter PA<=130/80mmHg, preferencialmente com inibidores da ECA;

               monitorar função renal e proteinúria a cada 3 meses;

               fazer uso de diuréticos conforme os sintomas.

- paciente com proteinúria de 4,0-6,0g/dia:

               iniciar inibidores da ECA mantendo PA<=125/75mmHg e restrição protéica;

               observar o caso por 3 meses;

               iniciar uso de medicamento imunossupressor em caso de manutenção da proteinúria (opções incluem clorambucila ou ciclofosfamida, dosadas conforme as indicações nos comentários específicos sobre os fármacos).

- paciente com proteinúria >8,0g/dia:

               fazer uso de inibidores da ECA mantendo PA<=125/75mmHg e restrição protéica;

               iniciar, de forma imediata, o uso de imunossupresores (opções incluem clorambucila ou ciclofosfamida, dosadas conforme as indicações nos comentários específicos sobre os fármacos).

 

Em pacientes de alto risco, a combinação de prednisolona e clorambucila retardou a perda da TFG, sendo melhor do que a ciclosporina ou tratamento de suporte, mas com mais efeitos adversos. Em contrapartida, o uso de micofenolato de mofetila associado a bloqueadores do sistema renina-angiotensina-aldosterona não induz mais remissões parciais ou totais em pacientes com glomerulonefrite membranosa do que os bloqueadores do sistema renina-angiotensina-aldosterona isoladamente. Os resultados de uma metanálise mostraram que agentes alquilantes (sobretudo a ciclofosfamida) mais corticosteroides protegem a TFG, e a ciclosporina e o micofenolato de mofetila não são superiores a essa combinação.

A opção terapêutica mais recente é rituximabe; cerca de dois terços de pacientes com síndrome nefrótica por glomerulonefrite membranosa atingem a remissão parcial ou completa com esse medicamento. No entanto, em um estudo aprofundado retrospectivo, ele não foi superior a agentes inibidores da calcineurina ou alquilantes para induzir a remissão da proteinúria em 1 ano. Apesar do entusiasmo com o uso dos anticorpos anti-PLA2R e THSD7A, não existem, ainda, provas formais de que as decisões terapêuticas podem ser feitas com base em títulos de autoanticorpos.

 

Glomerulonefrite por lesões mínimas

 

A glomerulonefrite por lesões mínimas, também conhecida como doença de Nil ou nefrose lipoídica, é a causa mais comum de síndrome nefrótica em crianças, embora se manifeste também em adultos. Formas secundárias ocorrem em doenças tais como a atopia ou de malignidade, em particular linfomas. A doença de lesões mínimas é, ocasionalmente, acompanhada por depósitos de IgA glomerular, e essa situação não deve ser confundida com a nefropatia por IgA.

Ainda não se sabe se a glomerulonefrite por lesões mínimas e a glomerulosclerose segmentar focal constituem diferentes manifestações de uma doença (com doença de lesões mínimas potencialmente progredindo para glomerulosclerose segmentar focal) ou se são duas doenças diferentes. Representam cerca de 20% das síndromes nefróticas em adultos e podem ter início abrupto com quadro de anasarca; a maioria dos pacientes apresenta proteinúria pura, mas pode ocorrer também hematúria microscópica.

A doença pode se manifestar após infecções como mononucleose e vírus da imunodeficiência adquirida (HIV), bem como após exposições a chumbo e mercúrio, e depois de picadas de insetos. O curso apresenta remissões e recidivas; porém, raramente, os pacientes evoluem para insuficiência renal crônica terminal (IRCT).

Os estudos terapêuticos não costumam diferenciar a glomerulonefrite por lesões mínimas e a glomerulosclerose segmentar focal. A glomerulosclerose segmentar focal é um termo usado por ambos os patologistas para descrever uma cicatriz glomerular, que pode ocorrer a partir de qualquer lesão, afetando os rins, e, clinicamente, representar uma família de doenças glomerulares. A patogênese é de danos nos podócitos, resultando na sua perda.

Um segundo evento central é a ativação de células epiteliais parietais da cápsula de Bowman, as quais, em seguida, migram para o tufo glomerular para substituir ou deslocar os podócitos. Uma vez no tufo glomerular, células parietais, ao contrário dos podócitos, são incapazes de produzir fator de crescimento endotelial vascular suficiente – o que causa problemas endoteliais, com colapso e lesões cicatriciais dos capilares afetados.

A descoberta de marcadores de ativação de células parietais pode ajudar a distinguir a glomerulosclerose segmentar focal da glomerulonefrite por lesões mínimas. Esta última é assumida como resultado de fatores de permeabilidade de circulação. Dentro do grupo da glomerulosclerose segmentar focal, um subgrupo refere-se a fatores circulantes indutores de permeabilidade ou mutações de proteínas de podócitos, e ambos levam à síndrome nefrótica, sobretudo em crianças ou jovens adultos.

Outro grupo de glomerulosclerose segmentar e focal equivale às formas secundárias, em que ocorre hiperfiltração e hipertrofia glomerular, como a obesidade, a massa reduzida de glomérulos, como em pacientes que nasceram prematuros, ou após a nefrectomia parcial. Variantes de risco renais em APOL1 contribuem para a progressão da glomerulosclerose segmentar focal em pacientes de raça negra, independentemente de apresentarem ou não diabetes melito.

Por fim, lembra-se que a glomerulosclerose segmentar focal também pode ocorrer por efeitos tóxicos de medicamentos (por exemplo, anabolizantes) ou infecções virais (por exemplo, HIV), induzindo uma variante colapsante da glomerulosclerose segmentar e focal. Os fatores de permeabilidade glomerular em doença de lesões mínimas incluem angiopoietina, e, na glomerulosclerose segmentar focal, pode-se ter o receptor do ativador do plasminogênio uroquinase solúvel, a citocina cardiotrofina-like, entre outras.

Em famílias com síndrome nefrótica resistente a corticosteroides, uma causa monogênica foi detectada em 30% dos pacientes com doença antes dos 25 anos de idade, incluindo mutações de genes do colágeno, também identificados na síndrome de Alport (SA).

O tratamento da doença de lesões mínimas e da glomerulosclerose segmentar focal depende de corticosteroides, com doses altas e tempo de tratamento prolongado; os corticosteroides podem exercer, pelo menos em glomerulosclerose segmentar focal, o seu efeito através da indução de expansão de células supressoras derivadas de mieloide.

O tratamento é complicado em pacientes resistentes a corticosteroides, causando, com frequência, recidiva. Em um estudo, a ciclosporina foi comparada com uma combinação de pulsos de glicocorticoides associados a micofenolato de mofetila, e não houve diferença entre as duas abordagens. Em outro estudo randomizado de 6 meses de terapia com ciclofosfamida em bólus, foi comparada com tacrolimus em adultos com doença de lesões mínimas. Ambos os tratamentos induziram remissão completa em mais de 75% dos pacientes, sem grandes diferenças entre os grupos de tratamento.

O rituximabe é cada vez mais utilizado na doença de lesões mínimas e na glomerulosclerose segmentar e focal. Em um estudo randomizado em crianças com frequência reincidente, ou síndrome nefrótica, dependentes de esteroides, o rituximabe diminuiu recidivas em estudos em comparação com o placebo; uma possível explicação para a eficácia do rituximabe na doença de lesões mínimas pode ser o efeito direto do medicamento nos podócitos. Os pacientes com síndrome nefrótica resistentes ao rituximabe podem responder ao ofatumumab, que é outro anticorpo anti-CD20.

O abatacept, um inibidor da B7-1, leva a remissões de proteinúria induzida, podendo reduzir a migração de podócitos, porém seu benefício ainda não foi comprovado. Em outro estudo recente, tentou-se o tratamento com adalimumabe na glomerulosclerose segmentar focal, mas os resultados foram inconclusivos.

 

Glomerulonefrite membranoproliferativa

 

A GNMP é um padrão morfológico de lesões, e não uma doença propriamente dita. Com efeito, a existência de uma GNMP idiopática tipo I tem sido questionada. A GNMP tornou-se uma doença rara nos países mais desenvolvidos. Cerca de um quarto dos indivíduos tem uma hepatite B ou C associada, e 25% dos pacientes apresentam uma gamopatia monoclonal ou linfomas. A GNMP representa cerca de 5% dos casos de síndrome nefrótica em adultos, sendo que os pacientes apresentam achados tanto de síndrome nefrótica, quanto de síndrome nefrítica; em 50% dos casos, a hipocomplementemia está presente.

Uma das formas de GNMP (denominada GNMP tipo I) se assemelha ao acometimento glomerular de agentes infecciosos (hepatite C) ou doenças autoimunes (lúpus). Nesses casos, costuma haver deposição mesangial e no espaço subendotelial de imunoglobulinas e complemento. Em outra forma (GNMP tipo II), existe um autoanticorpo (fator nefrítico) contra uma enzima da via C3 convertase (C3bBb), implicando aumentada ativação e consumo do complemento. Ocorre deposição de complemento no mesângio e na MBG, porém não há anticorpos.

No terceiro tipo (GNMP tipo III), há depósitos imunes em células epiteliais. A forma idiopática ocorre sobretudo entre as idades de 8 e 30 anos. Foi proposta uma nova terminologia que distingue a GNMP mediada por imunoglobulina da GNMP mediada pelo complemento. Esse grupo, também denominado de glomerulopatia C3, é caracterizado por defeitos na via alternativa do complemento ou autoanticorpos contra as proteínas reguladoras do complemento (os chamados fatores nefríticos C3), levando a um aumento da ativação do complemento.

O grupo inclui doença de depósito denso e a chamada glomerulonefrite C3. As duas entidades são distintas com base no padrão de imuno-C3 e a detecção por microscopia eletrônica de depósitos densos semelhantes a fitas na MBG em doença densa de depósito, contra depósitos de densidade usual na glomerulopatia C3. Em comparação com pacientes com glomerulonefrite C3, aqueles com doença de depósito denso são geralmente mais jovens e têm concentrações séricas de C3 mais baixas, lesão renal mais extensa e um maior risco de disfunção renal.

A análise genética de alto rendimento permitiu identificar o defeito subjacente na glomerulonefrite C3 em metade dos casos. A recidiva após o transplante renal ocorre em cerca de 60 a 70% dos pacientes com glomerulonefrite C3 e em mais de 90% das pessoas com doença de depósito denso. As diretrizes do Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) recomendam o tratamento combinado com corticosteroides mais micofenolato de mofetila ou ciclofosfamida em pacientes com síndrome nefrótica com a perda da TFG progressiva. Pacientes com doença de depósito denso único ou glomerulonefrite C3 podem receber eculizumab, um anticorpo anti-C5, havendo melhora nos sintomas clínicos e achados histológicos em alguns casos.

 

Glomerulonefrite com anticorpo anti-mbg

 

A doença da anti-MBG é uma glomerulonefrite autoimune rara, que pode ocorrer em todas as idades e se desenvolve como resultado de alterações conformacionais nas subunidades a3NC1 e a5NC1 de colágeno IV na MBG; pode se manifestar em doença apenas limitada a envolvimento renal ou com hemorragia pulmonar (doença Goodpasture) e estar associada com GNRP. Cerca de 50% dos pacientes apresentam hemorragia alveolar (síndrome de Goodpasture); essa doença apresenta marcador sorológico, que é o anticorpo anti-MBG.

Os sintomas duram, em geral, apenas algumas semanas, podendo haver progressão em questão de dias. Pacientes mais idosos costumam apresentar doença mais branda; em indivíduos mais jovens, os desfechos dependem da positividade de anticorpos anti-MBG do colágeno IV. No entanto, 5% dos pacientes não apresentam anticorpos circulantes, mas têm a deposição de IgG linear ao longo da MBG. Os anticorpos podem ocorrer em conjunto com a glomerulonefrite membranosa, caso em que as manifestações renais tendem a ser mais suaves do que na doença pura anti-MBG.

O tratamento deve ser iniciado rapidamente, com o uso de corticosteroides, ciclofosfamida e plasmaférese – essa é essencial, pois os corticosteroides e a ciclofosfamida, de forma isolada, não melhoram os desfechos. O rituximabe pode ajudar na indução da remissão da doença se os pacientes apresentam doença renal terminal (DRT), sem comprometimento pulmonar, de modo que a imunossupressão não é mais recomendada. Ainda que a doença possa ocorrer após transplante renal, a sobrevivência do enxerto não é diferente de outras doenças.

A nefropatia C1q é uma glomerulonefrite com alterações mesangiais dominantes ou codominantes ou depóstos capilares C1q glomerulares. Em uma grande série de casos, apresentações clínicas variaram de achados urinários mínimos até a síndrome nefrótica franca, e achados histológicos sugestivos de doença de lesões mínimas ou glomerulosclerose segmentar e focal até glomerulonefrite por imunocomplexos. É comum os pacientes com alterações patológicas compatíveis com glomerulosclerose segmentar focal progredirem para diálise.

A glomerulonefrite fibrilar é outra doença rara, de causa desconhecida, associada a doenças malignas, proteinemias e outras doenças autoimunes. A proteinúria é, com frequência, nefrótica. Metade dos pacientes, aproximadamente, evolui para a fase final da doença renal, com ocorrência frequente após o transplante. Não se sabe se a imunossupressão, sobretudo o rituximabe, afeta o curso dessa doença.

 

Glomerulonefrite com anca

 

Representa cerca de 80% das GNRP. Em 75% dos casos, há evidência de vasculites (granulomatose de Wegener, poliangeíte microscópica ou síndrome de Churg-Strauss), muitas vezes com envolvimento de vias aéreas inferiores e superiores, entre outras manifestações.

Essas doenças apresentam marcadores como o anticorpo positivo para citoplasma de neutrófilos (Anca-C) ou antiproteinase 3 para granulomatose de Wegener; esse anticorpo apresenta positividade de 97% durante a atividade da doença, mas valores próximos a 70% quando fora de atividade. O Anca-p, ou anti-mieloperoxidase (MPO), é o marcador da poliangeíte microscópica ou síndrome de Churg-Strauss.

O tratamento deve ser agressivo com pulsoterapia com metilprednisolona, 0,5-1,0g/dia, durante 3 dias; posteriormente, prednisona, 60-80mg/dia, e ciclofosfamida, 2mg/Kg de peso via oral ou em pulsos mensais de 0,5-1,0g. A plasmaférese pode ser realizada se houver hemorragia alveolar concomitante. Em pacientes com granulomatose de Wegener, acreditava-se em benefício do bactrim para o controle da doença; entretanto, o seu uso, atualmente, está limitado à profilaxia de pneumocistose nesses pacientes. O rituximabe é uma outra opção terapêutica.

 

Glomerulonefrites crescênticas

 

As glomerulonefrites crescênticas compreendem um grupo de doenças que têm em comum a presença de uma extensa proliferação extracapilar (chamada crescente), com mais de 70% dos glomérulos envolvidos e evolução para insuficiência renal de semanas a alguns meses. O grupo inclui doenças bastante variadas, graves e que podem ser fatais.

As GNRPs podem ser primárias ou secundárias. O tratamento dependente do tipo de glomerulonefrite, porém deve ser agressivo com pulsoterapia com corticosteroides, uso de imunosupressores, em particular a ciclofosfamida, e, se necessário, plasmaférese.

 

Referências

 

1-Floege J, Amman K. Primary glomeulonephritidis. Lancet 2016; 387: 2036-2048.

2-KDIGO. KDIGO clinical practice guideline for glomerulonephritis. Kidney Int 2012; 2 (suppl 2): 139–274.

Comentários

Por: Francisco Ivan Braga Faig em 05/02/2018 às 01:27:48

"muito bom patologia ainda muito pouco valorizada na sua forma assintomatica"

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