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Pneumocistose

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 11/09/2018

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A pneumocistose continua sendo uma das infecções oportunistas mais prevalentes em pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência adquirida (HIV). O micro-organismo foi primeiramente identificado como um protozoário há quase 100 anos e reclassificado posteriormente como fungo. Embora a prevalência da síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA) tenha diminuído no hemisfério ocidental, o aumento do número de pessoas utilizando imunossupressores é associado com o aumento de casos de pressão capilar pulmonar (PCP).

 

Características Clínicas da Pneumonia por Pneumocystis

 

A pneumonia por Pneumocystis é uma doença definidora de SIDA em pacientes infectados pelo HIV, ocorrendo mais frequentemente quando a contagem de células T auxiliares (CD4+) é menor que 200 células/mm3, sendo a doença pulmonar mais comum em pacientes com SIDA e <200 células/mm3, ainda que a pneumonia bacteriana também seja frequente nesse grupo de pacientes e mais comum em pacientes com SIDA em geral do que a pneumocistose.

A doença pode ocorrer ainda em pacientes com imunossupressão por transplante de medula óssea ou órgãos sólidos, pacientes em quimioterapia e em uso de glicocorticoides para doenças autoimunes. Um estudo demonstrou que o uso de doses maiores que 16mg de prednisona cronicamente estão associadas ao aumento de risco de PCP.

 

Fisiopatologia

 

O Pneumocystis tem um tropismo único para o pulmão, onde existe principalmente como um patógeno alveolar sem invadir o hospedeiro. Em casos raros, o Pneumocystis se dissemina no contexto de grave imunossupressão subjacente ou infecção avassaladora. Microscopicamente, podem ser identificadas as pequenas formas tróficas (1 a 4µm de diâmetro) e os cistos maiores (8µm em diâmetro).

A primeira molécula específica identificada a partir de Pneumocystis foi uma glicoproteína com uma massa molecular de 95 a 120kD denominada de glicoproteína A ou glicoproteína de superfície. Essa molécula é fortemente glicosilada e tem um papel integral na ligação de Pneumocystis às células do hospedeiro.

O principal componente da parede celular do Pneumocystis é a ß-1,3-glucano, que é composto de homopolímeros de moléculas de glicose com um núcleo de carboidrato. A parede do cisto também contém outros polímeros complexos. Além de fornecer estabilidade à parede celular, ß-glucan é, pelo menos, parcialmente responsável pela resposta inflamatória acentuada nos pulmões do hospedeiro infectado.

As formas tróficas de Pneumocystis aderem firmemente ao epitélio alveolar à medida que a infecção se estabelece. A ligação do Pneumocystis às células epiteliais no pulmão ativa vias de sinalização específicas nos organismos. Respostas inflamatórias efetivas no hospedeiro são necessárias para controlar a pneumocistose. A inflamação excessiva, no entanto, também promove lesão pulmonar durante a infecção.

A pneumocistose grave é caracterizada por inflamação pulmonar neutrofílica, que pode resultar em dano alveolar difuso, troca gasosa prejudicada e insuficiência respiratória. O comprometimento respiratório está mais correlacionado com o grau de inflamação pulmonar do que com o grau de infecção pelo Pneumocystis.

A atividade das células T CD4+ é essencial nas defesas do hospedeiro contra o Pneumocystis, tanto em animais como em seres humanos, e o risco de infecção aumenta com uma contagem de CD4+ inferior a 200/mm3. As células CD4+ funcionam como células de memória que orquestram as respostas inflamatórias do hospedeiro por meio do recrutamento e ativação de outras células efetoras imunes, incluindo monócitos e macrófagos, para atacar o organismo.

Os mecanismos pelos quais as células CD4+ mediam a defesa contra o Pneumocystis só começaram a surgir nos últimos anos. Acredita-se que o fator de necrose tumoral a (FNT-a) e interleucina-1 derivado de macrófagos seja necessário para iniciar o processo pulmonar. Na ausência de inflamação pulmonar acelerada, o Pneumocystis tem pouco efeito direto sobre a função pulmonar.

De maneira semelhante, nos pacientes que se submeteram ao transplante de medula óssea, o início clínico da pneumocistose e das alterações mais marcantes na função pulmonar ocorre durante o enxerto. A pneumocistose também resulta no acúmulo acentuado de linfócitos T CD8+ no pulmão. Os macrófagos alveolares são os principais mediadores da captação e da degradação de microrganismos no pulmão.

Estudos microscópicos mostraram que os Pneumocystis estão embebidos em exsudatos alveolares ricos em proteínas, que contêm abundantes fibronectina, vitronectina e proteínas surfactantes A e D. Em contraste, a proteína surfactante B é reduzida durante a pneumonia. Ambas as proteínas surfactantes A e D interagem com os componentes da glicoproteína A da superfície do Pneumocystis. A proteína A surfactante modula as interações dos Pneumocystis com os macrófagos alveolares. Em contraste, a proteína D surfactante media a agregação da proteína.

 

Achados Clínicos

 

Os sintomas da pneumonia por Pneumocystis incluem o início sutil de dispneia progressiva, tosse não produtiva e febre baixa, que é referida em até 80% dos casos. A dispneia, inicialmente, é apenas aos esforços com evolução mais insidiosa que em quadros bacterianos, com duração de vários dias, apesar da crença de muitos de que a PCP é comumente um quadro de instalação abrupta e fulminante de insuficiência respiratória.

A ausculta pode ter estertores ao ?nal da expiração e sibilância, mas, na maior das vezes, é normal. A presença de sinais de condensação pulmonar ou derrame pleural é rara; pode estar anormal em mais da metade dos pacientes. Pode ocorrer evolução para insuficiência respiratória em 5 a 30% dos casos, e a taxa de mortalidade varia de 5 a 20%, mas a taxa aumenta substancialmente com a necessidade de ventilação mecânica.

A taxa de mortalidade entre pacientes com pneumocistose na ausência de SIDA é de 30 a 60%, dependendo da população de risco, com maior risco de morte entre pacientes com câncer do que entre os submetidos a transplante ou com doença do tecido conjuntivo.

A infecção ocorre quase exclusivamente em pacientes com CD4 <200/mm3, com média de 79/mm3. Em séries retrospectivas, 77% dos pacientes com HIV e PCP não estavam fazendo a profilaxia adequada, e 33% não sabiam que tinham HIV positivo. A dispneia aguda com dor torácica pleurítica é uma manifestação possível, e pode indicar o desenvolvimento de um pneumotórax. Pacientes com SIDA e pneumonia por pneumocistose têm um número bem maior de pneumocistos nos pulmões, com menos neutrófilos, do que pacientes com pneumocistose na ausência de SIDA.

Essa carga maior de organismos resulta em um maior rendimento diagnóstico de escarro induzido e lavado broncoalveolar para confirmar a pneumonia pneumocística em pacientes com SIDA, em comparação com outras condições associadas à imunossupressão. O menor número de células inflamatórias em pacientes com pneumocistose relacionada à SIDA também se correlaciona com melhor oxigenação e sobrevida em comparação com pneumocistose em pacientes sem SIDA.

 

Exames Complementares

 

A radiologia de tórax é obrigatória em todos os pacientes, e as características radiográficas típicas da pneumocistose são os infiltrados intersticiais peri-hilares bilaterais que se tornam cada vez mais homogêneos e difusos à medida que a doença progride. Achados menos comuns incluem nódulos solitários ou múltiplos, infiltrados no lobo superior em pacientes, principalmente naqueles que recebem pentamidina aerossolizada, pneumatoceles e pneumotórax.

Derrames pleurais e linfadenopatia torácica são raros. A radiografia de tórax é normal em 5 a 10% dos casos. Quando os achados radiográficos do tórax são normais, a tomografia computadorizada (TC) de alta resolução é mais sensível que a radiografia de tórax, podendo revelar extensa atenuação em vidro fosco ou lesões císticas.

O aumento de lactato desidrogenase (DHL), embora inespecífico, pode sugerir também a infecção pelo pneumocystis jirovecii, pois está aumentado na grande maioria dos pacientes, e resultados normais tornam o diagnóstico improvável, mas seu aumento tem correlação maior com a extensão de envolvimento pulmonar do que com a infecção pelo Pneumocystis. Os níveis séricos aumentados de ß-D-glucano são sugestivos do diagnóstico, mas pouco disponíveis.

A gasometria é importante para verificar a gravidade do caso e se o gradiente alvéolo-arterial estiver aumentado; em paciente com raio X (RX) com infiltrado difuso intersticial, o diagnóstico de pneumocistose é provável. A pneumocistose pode ser difícil de diagnosticar devido a sintomas e sinais inespecíficos, uso de medicações profiláticas no tratamento de pacientes infectados pelo HIV e infecção simultânea com múltiplos organismos (como o citomegalovírus) em um hospedeiro imunocomprometido.

Portanto, o diagnóstico de pneumocistose requer um exame etiológico para identificar Pneumocystis de uma fonte clinicamente relevante, como amostras de escarro, líquido broncoalveolar ou tecido pulmonar. A indução de escarro com solução salina hipertônica tem um rendimento diagnóstico de 50 a 90%, e deve ser o procedimento inicial usado para diagnosticar pneumocistose, particularmente em pacientes com SIDA.

Se a amostra inicial de escarro induzido for negativa para Pneumocystis, então a broncoscopia com lavado broncoalveolar deve ser realizada. A biópsia pulmonar transfobroscópica ou cirúrgica raramente é necessária. Anticorpos monoclonais para detecção de Pneumocystis têm maior sensibilidade e especificidade em amostras de escarro induzido do que os corantes convencionais usados em biópsia, mas a diferença é muito menor no lavado broncoalveolar.

O uso da reação em cadeia da polimerase (PCR) para detectar ácidos nucleicos de Pneumocystis tem sido pesquisado. A PCR demonstrou ter maior sensibilidade e especificidade para o diagnóstico de pneumocistose em espécimes de expectoração induzida e lavado broncoalveolar do que a coloração convencional.

 

Manejo

 

Pacientes com sintomas leves de pneumocistose muitas vezes podem ser tratados como pacientes ambulatoriais com uso de terapia oral e acompanhamento rigoroso. No entanto, pacientes com hipoxemia significativa devem ser hospitalizados para a administração de terapia intravenosa. O agravamento da pneumocistose com insuficiência respiratória é o motivo mais comum para a internação em uma UTI.

São opções para o tratamento:

               Trimetoprim (TMP)-sulfametoxazol (SMX), 15?20mg de TMP/kg peso/dia, IV, dividido em 3?4 doses por 21 dias

               Primaquina, 15?30mg, VO/dia + clindamicina, 600?900mg, IV/3?4x/dia (ou 300mg/VO/3?4x/dia)

               Dapsona, 100mg, VO/dia + TMP, 5mg/kg/VO, 3x/dia

               Atovaquona, 750mg/VO/2x/dia

               Pentamidina, 3?4mg/kg/IV/dia

 

Os corticosteroides são benéficos em pacientes infectados pelo HIV com pneumocistose e hipoxemia (pressão parcial de oxigênio arterial enquanto o paciente está respirando ar ambiente abaixo de 70mmHg ou o gradiente alvéolo-arterial acima de 35). Esses pacientes devem receber prednisona na dose de 40mg, 2x/dia, por 5 dias, depois 40mg diariamente nos dias 6 a 11 e 20mg diariamente nos dias 12 a 21. Em pacientes sem SIDA, mas com pneumocistose grave, a dose de 60mg ou mais de prednisona diária resultou em um resultado melhor do que doses menores da medicação.

 

Profilaxia Primária Contra pneumocistose em Adultos Infectados pelo Hiv, Incluindo Gestantes

 

Mulheres e pacientes que recebem HAART devem fazer profilaxia quando a contagem de CD4 + for inferior a 200 células/mm3 ou se houver uma história de candidíase orofaríngea. A profilaxia primária ou secundária deve ser descontinuada em pacientes infectados pelo HIV que tiveram uma resposta ao HAART, como mostrado por um aumento na contagem de células CD4 + >200 células/mm3 por um período de 3 meses.

A profilaxia deve ser reintroduzida se a contagem de CD4 + cair para menos de 200 células/mm3. Os pacientes que não estão infectados pelo HIV, mas que estão recebendo medicações imunossupressoras ou que têm um quadro de imunodeficiência adquirida ou hereditária subjacente, devem receber profilaxia contra pneumocistose.

Em uma série retrospectiva, uma dose de corticosteroide equivalente a 16mg de prednisona ou mais por um período de 8 semanas foi associada a um risco significativo de pneumocistose em pacientes que não tinham SIDA. Observações semelhantes ocorreram em pacientes com câncer ou com doença do tecido conjuntivo que foi tratada com corticosteroides.

A noção de que trimetoprim-sulfametoxazol é contraindicado para pacientes tratados com metotrexato não parece ser corroborada por evidências e em pacientes tratados com até 25mg/semana de methotrexate que receberam profilaxia com TMP-SMX, a mielossupressão grave não se desenvolveu. Esses pacientes precisam receber suplementação de folato (1mg/dia) ou leucovorin no dia seguinte ao tratamento com methotrexate, e é necessária uma monitorização cuidadosa dos resultados de hemogramas e testes da função hepática.

 

Referências

 

1-Sax PE, Ard KL. Pulmonary manifestations of Human Imunodeficiency Virus Infection. In Mandell Principles and Practice of Infectious Diseases 2015.

2-Thomas CF Jr, Limper AH. Pneumocystis pneumonia. N Engl J Med 2004; 350:2487.

3-J.M. Wallace, N.I. Hansen, L. Lavange, et al.Respiratory disease trends in the Pulmonary Complications of HIV Infection Study cohort. Pulmonary Complications of HIV Infection Study Group.Am J Respir Crit Care Med, 155 (1) (1997), pp. 72–80

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