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Doença Autoinflamatória NLRP3

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 03/06/2020

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A doençaautoinflamatória associada ao NLRP3 (NLRP3-AID) era conhecida anteriormentecomo síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS), ou criopirinopatias. Trata-sede doenças associadas à interleucina-1 (IL-1) e consistem em três distúrbiossobrepostos de gravidade crescente, incluindo a síndrome familiar autoinflamatóriaassociada ao frio (FCAS), a síndrome de Muckle-Wells (SMW) e a doençainflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID), também conhecida comosíndrome crônico-infantil-neurológica-cutâneo-articular (CINCA).

Todas astrês criopirinopatias são causadas por mutações no gene NLRP3 no cromossomo 1q44,que codificam uma proteína chamada criopirina (também conhecida como NALP3,CIAS1 ou PYPAF1). Assim, em 2018, foi proposto que um único nome, doença autoinflamatóriaassociada ao NLRP3 (NLRP3-AID), fosse usado, em substituição aos nomesconsagrados historicamente. As doenças têm herança autossômica dominante compenetrância variável.

 

Fisiopatologia

 

Acriopirina pertence à família de receptores do tipo NOD (NLR), que são sensoresintracelulares. Serve de ponte para a montagem do NLRP3 no cromossomo, umcomplexo multimolecular que ativa a protease, caspase-1, que cliva pro-IL-1ß epro-IL-18 para as suas formas biologicamente ativas, sendo, portanto, importantena resposta inflamatória. Quase 200 mutações causadoras de doenças do geneNLRP3 foram relatadas na CAPS, e mais de 75% delas estão localizadas no éxon 3,que codifica o domínio regulatório da proteína criopirina. As mutações pontuaisna CAPS promovem a produção da IL-1ß ativa, o que leva a inflamação inadequada.As diferenças fenotípicas entre as três criopinopatias são a causa do impactodiferente das mutações, modulado pelo contexto genético individual.

 

Apresentação Clínica

 

As CAPSsão distúrbios autossômicos dominantes raros, com incidência de 1/1.000.000 nosEstados Unidos.

A FACS representao extremo mais brando do espectro da CAPS. O início dos sintomas geralmenteocorre na primeira infância, no primeiro ano de vida, desencadeado pelaexposição generalizada ao frio, como em ambientes com ar-condicionado emtemperatura baixa, como pode ocorrer com neonatos no nascimento, e pode haver erupçãocutânea urticariforme, que ocorre em 100% dos casos, seguida por 7 horas após aexposição ao frio. Posteriormente, o paciente passa a apresentar febre, geralmentebaixa, o que ocorre em 93% dos casos, e outros sintomas, como poliartralgia,que ocorre em 96% dos casos. Os pacientes também podem experimentarconjuntivite, que é muito distinta da que ocorre nas síndromes periódicas defebre, além de fadiga, tontura, mialgias, cefaleia, faringite e náuseas. Ossintomas geralmente se desenvolvem poucas horas após a exposição ao frio eduram de 12 a 48 horas, embora exista importante variação individual; raramentepode ocorrer amiloidose secundária (< 2%).

A SMW écaracterizada por uma tríade de:

-episódiosintermitentes de febre, erupção cutânea urticariforme e dores articulares,podendo ocorrer também cefaleia, conjuntivite e artrite;

-perda auditivaneurossensorial progressiva;

-amiloidosesecundária com nefropatia.

 

Osepisódios febris geralmente não são precipitados por exposição ao frio, eoutros fatores precipitantes não costumam ser encontrados. A inflamaçãosistêmica autolimitada pode durar entre 12 e 36 horas, e os intervalos entre osataques variam de semanas a meses. Os pacientes podem apresentar quadros demeningite asséptica com cefaleia associada, que, na sua evolução, podem progredirpara aumento da pressão intracraniana (PIC) com papiledema. A perda auditivaneurossensorial causada por alteração crônica da orelha interna geralmente sedesenvolve no final da infância ou no início da idade adulta. A amiloidosesecundária com comprometimento renal foi descrita em 25 a 33% dos pacientes nãotratados.

A NOMIDAOU CACIN é a forma mais grave do espectro das CAPS. Além dos sintomassistêmicos semelhantes aos da FCAS e da MWS, como erupção cutânea migratóriaeritematosa e urticariforme, conjuntivite e febre, os pacientes apresentamanormalidades características, com diminuição do crescimento, mandíbulafrontal, olhos salientes e nariz em forma de sela, geralmente manifestando-seno momento do nascimento ou logo após. A proliferação cartilaginosa exuberantefocal em placas de crescimento e epífises levam a deformidades articulares, observadasem até 70% dos pacientes, geralmente envolvendo as epífises do fêmur distal e datíbia proximal e da patela.

Ospacientes podem apresentar meningite asséptica crônica, mostrando irritabilidade,cefaleia, náusea e vômito e podendo levar a aumento da PIC, papiledema,convulsões, hidrocefalia e atrofia cerebral. Outras características incluemperda auditiva neurossensorial, uveíte, linfadenopatia, hepatoesplenomegalia eartralgia. As crianças, além de apresentarem retardo de crescimento eincapacidade cognitiva, podem ter morte prematura e amiloidose secundária, quepode cursar com comprometimento renal e de outros órgãos.

Os achadoslaboratoriais nas CAPS incluem leucocitose com neutrofilia, trombocitose eelevação de provas inflamatórias de fase aguda, como a proteína C-reativa (PCR).As biópsias cutâneas podem demonstrar exantema urticariforme com acentuada infiltraçãoperivascular de neutrófilos, em contraste com a infiltração linfocítica eeosinofílica encontrada na urticária alérgica clássica. As punções lombares empacientes com meningite crônica podem apresentar aumento da PIC, leucocitoseneutrofílica e elevação de proteínas. Radiografias de ossos longos podemdemonstrar lesões epifisárias.

 

Diagnóstico

 

Odiagnóstico de CAPS deve ser suspeito em pacientes com episódios recorrentes defebre inexplicável e/ou erupção cutânea na urticária, principalmente empacientes com histórico familiar positivo. Os critérios diagnósticos para CAPSpropostos por uma equipe multidisciplinar de

especialistasinternacionais em 2017 requerem um critério obrigatório mais dois de seissinais/sintomas típicos de CAPS. Em pacientes com manifestações típicas, apresença de mutações no NLRP3 é confirmatória, mas não é necessária parainiciar a terapia. Os critérios são:

1-aumento demarcadores inflamatórios, no caso PCR ou proteína amiloide sérica tipo A, epelo menos 2 dos 6 seguintes critérios:

-rashurticariforme;

-episódiosdesencadeados pelo frio;

-perdas auditivasneurossensoriais;

-sintomasmusculoesqueléticos;

-meningiteasséptica;

-anormalidadesesqueléticas.

 

Tratamento

 

Quasetodos os pacientes com CAPS respondem drasticamente ao bloqueio da IL-1. Trêsagentes bloqueadores da IL-1 são aprovados pela Food and Drug Administrationdos Estados Unidos para o tratamento de CAPS: anakinra, rilonacept ecanakinumab. O anakinra é um antagonista do receptor de IL-1 e é administradopor via subcutânea diariamente. O rilonacept é uma proteína de fusão queconsiste em uma porção de ligação ao ligante do receptor de IL-1 humano ligadoà região Fc da IgG1 humana. Ele é administrado por via subcutânea uma vez porsemana. O canackinumab é um anticorpo monoclonal humano anti-IL-1ß administradode forma subcutânea a cada 8 semanas. O tratamento ideal com esses agentes levaà resolução completa dos sintomas na maioria dos casos.

 

Bibliografia

 

1-Shen Mi et al. Autoinflammatory diseases. Absolutereumathology review 2020.

2- Manthiram K, Zhou Q, Aksentijevich I, Kastner DL. Themonogenic autoinflammatory diseases define new pathways in human innateimmunity and inflammation. Nat Immunol 2017; 18:832.

3- Federici S, Sormani MP, Ozen S, et al. Evidence-basedprovisional clinical classification criteria for autoinflammatory periodicfevers. Ann Rheum Dis 2015; 74:799.

4- ter Haar NM, Oswald M, Jeyaratnam J, et al. Recommendationsfor the management of autoinflammatory diseases. Ann Rheum Dis 2015; 74:1636.

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