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Doença de Lesões Mínimas

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 14/10/2021

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A doençaou glomerulonefrite por lesões mínimas (GNLM) é uma expressão usada paradescrever os achados patológicos em um grupo de pacientes que apresentam proteinúriaintensa, que geralmente leva a síndrome nefrótica e que representa de 70 a 90%dos casos de síndrome nefrótica em crianças e de 20 a 30% dos casos emadolescentes.

Essespacientes apresentam, na biópsia renal, glomérulos aparentemente normais namicroscopia óptica, com imunofluorescência negativa e apagamento dos processos podaisdifusamente na microscopia eletrônica. Embora ocasionalmente a GNLM possa sersecundária a outra condição, como linfoma, na maioria dos casos é uma doençarenal idiopática.

A GNLM é oterceiro achado mais comum em adultos com síndrome nefrótica, após aglomerulopatia membranosa e a glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF), eafeta de 10 a 15% dos adultos nefróticos. O paciente típico com GNLM responde àterapia, mas apresenta recidivas recorrentes.

 

Patogênese

 

A patogêneseda GNLM é relacionada à presença de um fator circulante capaz de induzirproteinúria. Presumivelmente, o fator circulante é secretado por células linfoidese funciona como um fator de permeabilidade vascular ou afeta diretamente afunção do podócito. A indução da remissão por medicamentos imunossupressoresfortalece ainda mais o argumento de que o fator circulante é secretado porcélulas do sistema imunológico cuja função é inibida por esses agentes. Possíveisfatores circulantes incluem hemopexina; interleucina (IL) 4, IL5, IL9, IL10 eIL13; fator de crescimento endotelial vascular (VEGF); e heparanase.

 

Etiologia

 

A maioriados casos de GNLM é idiopática, ou primária. Causas secundárias incluem drogas,neoplasias, infecções e alergias. Medicações associadas a GNLM incluemanti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) e inibidores seletivos da ciclo-oxigenase(COX) 2, antibióticos (ampicilina, rifampicina, cefalosporinas), lítio,D-penicilamina, bifosfonatos, sulfassalazina, interferon-gama e exposição amercúrio.

A GNLM temsido associada a neoplasias hematológicas, como linfoma de Hodgkin, linfoma nãoHodgkin e leucemia. Em alguns pacientes, a GNLM precede a descoberta do linfomaem vários meses ou mesmo anos. Tumores sólidos são menos comuns nesses pacientes,mas foram encontrados casos raros associados a timoma, carcinoma de célulasrenais, mesotelioma e carcinoma de pulmão, cólon, bexiga e próstata.

Raramentea GNLM foi associada a infecções, entre as quais sífilis, tuberculose, micoplasma,erliquiose, vírus da hepatite C, Echinococcus e doença de Lyme. Váriosalérgenos foram relatados em associação com GNLM, entre os quais fungos, pólen,poeira doméstica e picadas de insetos.

 

Achados Clínicos

 

Ossintomas da GNLM estão relacionados à presença de síndrome nefrótica, o queinclui edema periférico, desconforto abdominal, ascite, diarreia, edema daparede intestinal e, em casos extremos, dor escrotal, edema pulmonar e falta dear devido a derrame pleural. O início dos sintomas é geralmente abrupto,ocorrendo de dias a semanas. Os pacientes podem apresentar oligúria,ocasionalmente levando a lesão renal aguda, especialmente em adultos, por causade hipoperfusão renal. Há maior suscetibilidade a infecções, especialmente porbactérias encapsuladas, e os pacientes podem apresentar sinais de peritonite ouchoque séptico. Eles também apresentam risco aumentado de fenômenostromboembólicos, com sinais de trombose venosa profunda, dor em flanco ehematúria secundária a trombose venosa renal (rara) ou um evento tromboembólicovenoso catastrófico do sistema nervoso central de um seio sagital (também raro).Pacientes com GNLM apresentam risco aumentado de desenvolvimento de coágulos emacesso venoso central. Eventualmente, os pacientes apresentam apenas edemamínimo.

 

Achados Laboratoriais

 

Aurinálise em pacientes com GNLM mostra proteinúria (3 a 4 ). Cerca de 15% dospacientes com GNLM têm hematúria microscópica na apresentação, que podedesaparecer durante a remissão. A relação proteína urinária/creatinina urinária(em mg/mg) é de 3,5 ou maior em adultos (ou = 2-3 em crianças) e pode ser obtidacomamostra aleatória, dispensando a necessidade de coleta de urina de 24 horas namaioria dos casos.

Comoconsequência da forte proteinúria, o paciente pode desenvolver hipoalbuminemia.A magnitude da proteinúria em GNLM tende a ser muito maior do que em outras doençasglomerulares, levando a hipoalbuminemia mais significativa. Hipogamaglobulinemiatambém pode ser observada.

A funçãorenal costuma ser normal, embora possa haver pequeno aumento na creatinina comoconsequência da contração de volume intravascular. Os níveis de colesterolsérico e triglicerídeos são elevados e voltam ao normal lentamente após a induçãoda remissão. Na apresentação, devem-se avaliar os níveis de complemento C3 eanticorpos antinucleares para descartar outras causas de síndrome nefrótica.

Os pacientescom GNLM tendem a ter rins normais na ultrassonografia e podem ter líquidoascítico. Um Doppler renal é útil se houver suspeita de trombose de veia renal,que pode ser uma complicação da síndrome nefrótica, especialmente em adultos. Aradiografia de tórax é normal ou pode mostrar derrames pleurais.

Uma vezque a grande maioria das crianças com síndrome nefrótica apresenta GNLM, elasnão são submetidas a biópsia na apresentação, a menos que tenhamcaracterísticas que sugiram um diagnóstico diferente de GNLM, como idadeinferior a 1 ano, história familiar positiva de síndrome nefrótica, doençaextrarrenal (por exemplo, artrite, erupção cutânea, anemia), disfunção renal ousedimento urinário muito alterado. Crianças precisarão de biópsia renal sehouver pouca resposta terapêutica aos corticosteroides ou caso se tornamdependentes de terapia mantida com corticosteroides. É importante fazer abiópsia renal com imunofluorescência e microscopia eletrônica, além demicroscopia óptica. A presença de IgM mesangial na biópsia pode predizer umcurso mais resistente à terapia.

 

Complicações

 

Ascomplicações da GNLM são aquelas observadas na síndrome nefrótica, o que incluiinfecção, fenômenos tromboembólicos e doenças cardiovasculares, além dosefeitos colaterais potenciais do tratamento. Esses pacientes apresentam maiorsuscetibilidade a infecções, especialmente por organismos encapsulados. Pacientescom GNLM apresentam opsonização defeituosa, baixos níveis de IgG total edeficiências das subclasses de IgG.

Otratamento com medicamentos imunossupressores diminui a suscetibilidade ainfecções que podem ser fatais. As infecções mais comuns incluem peritonite(especialmente pneumocócica), celulite e pneumonia. Pacientes com síndromenefrótica devem receber ambas as vacinas pneumocócicas, de preferência durantea remissão. O estado imunológico em relação à varicela deve ser avaliado emtodos os pacientes com GNLM, com administração imediata de imunoglobulinavaricela-zóster ou aciclovir profilático para pacientes não imunes apósexposição a um caso ativo de infecção por varicela. Os pacientes com GNLM devemreceber vacina anual contra a gripe.

Criançascom GNLM parecem ter menor risco de eventos trombóticos do que adultos com GNLM,mas ainda assim podem apresentar eventos trombóticos com risco de morte, comotrombose de seio sagital, trombose da artéria pulmonar ou trombose de veia cavainferior, enquanto os adultos com síndrome nefrótica são mais propensos atromboses de veias profundas ou trombose de veia renal.

O estadode hipercolabilidade na síndrome nefrótica ocorre devido a vários fatores, entreos quais aumento da síntese do fator de coagulação (fibrinogênio, II, V, VIII,IX, X, XIII, proteína C), perdas urinárias de antitrombina III, anormalidadesplaquetárias (trombocitose, agregabilidade aumentada), hiperviscosidade ehiperlipidemia.

 

Tratamento

 

A terapiade primeira linha para GNLM são os corticosteroides em geral como monoterapia.Crianças com GNLM têm chance ?> 95% de apresentar remissão; 75% dospacientes apresentam remissão completa em duas semanas, ao passo que adultosparecem ser mais lentos para responder. O uso de glicocorticoide uma vez pordia é tão eficaz quanto o uso de doses divididas. A maioria dos protocolospediátricos recomenda 60 mg/m2 de prednisona diariamente por 6semanas, seguida por 40 mg/m2 em dias alternados por 6 semanas, comduração mínima de terapia por 12 semanas.

Caso ospacientes apresentem recidiva, deve-se administrar um curso abreviado de 60mg/m2 de prednisona diariamente até melhora da proteinúria por 3dias, seguido por 40 mg/m2 em dias alternados durante 4 semanas.

Acorticoterapia é a terapia de primeira linha em adultos com GNLM, masnormalmente o paciente adulto requer um curso mais prolongado de corticosteroidespara alcançar remissão completa. A terapia de indução atualmente recomendada écom 1 mg/kg de prednisona diariamente (dose máxima de 80 mg) por 16 semanas. Ocurso da prednisona diária pode ser abreviado para 4 semanas se o paciente se apresentarem remissão prontamente. Não há consenso sobre um regime de redução gradualapós a remissão ser alcançada, embora pareça razoável diminuir em 5 a 10mg/semana. Os adultos, no entanto, são menos propensos do que as crianças a experimentaremrecidivas após remissão induzida por esteroides. As recidivas são tratadas comcursos mais curtos de prednisona.

Outrasterapias devem ser consideradas para pacientes com GNLM com recidivasfrequentes, dependência e toxicidade por corticosteroides. Opções incluemagentes alquilantes, inibidores de calcineurina, micofenolato, levamisol erituximabe. Um curso de tratamento com agentes alquilantes, como ciclofosfamidaou clorambucil, demonstrou levar a prolongada remissão em crianças e adultosque apresentam recidivas frequentes ou são dependentes de corticosteroides.Ciclofosfamida (2 mg/kg) por 12 semanas em crianças e por 8 semanas em adultosé mais comumente usada e pode induzir a remissão durante vários anos.

Aciclosporina e o tacrolimus demonstraram ser úteis em pacientes com recidivasfrequentes e pacientes resistentes a corticosteroides. A dose inicial habitual éde 3 a 5 mg/kg/dia dividida em duas doses, com monitoramento próximo dos níveisde ciclosporina (níveis mínimos alvo de 50-125 ng/mL), da função renal e dos níveisde magnésio. O curso típico da terapia é de 1 a 2 anos, seguido por reduçãogradual. Muitos pacientes apresentam recidivas após a descontinuação daciclosporina. Se a terapia continuada for necessária, as biópsias renais devemser realizadas para monitorar a nefrotoxicidade. O tacrolimus, também um inibidorde calcineurina, é utilizado em dose de 0,05 a 0,1 mg/kg/dia em dois, em dosesdivididas e também requer monitoramento próximo dos níveis séricos da droga,mas não tem os efeitos colaterais da ciclosporina. Outros tratamentos incluemum curso de micofenolato de 1 a 2 anos e, mais recentemente, rituximabe.Normalmente, o rituximabe é administrado por via intravenosa em uma dose de 375mg/m2 para 2 a 4 doses com intervalo de uma semana. A remissãoinduzida por rituximabe pode durar indefinidamente, embora muitos pacientes apresentemrecidiva após 6 a 12 meses.

Pacientescom GNLM secundária podem apresentar remissão após o tratamento bem-sucedido dadoença. O uso dos inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) ou obloqueio do receptor de angiotensina é um complemento útil para pacientes comresistência a corticosteroides, mesmo na ausência de hipertensão. Todos ospacientes com GNLM devem seguir dieta hipossódica. Crianças com anasarcasignificativa, derrame pleural ou sinais de hipoperfusão renal podem sebeneficiar do uso cauteloso de albumina intravenosa (25%), 1 g/kg, administradaem 2 a 4 horas, seguida por 1 mg/kg de furosemida. A infusão de albumina podeser repetida até a cada 12 horas para atingir diurese sustentada. Contudo, odébito urinário do paciente deve ser monitorado de perto.

 

Prognóstico

 

Osdesfechos na GNLM são baseados na resposta à corticoterapia. Em crianças,remissão imediata com 7 a 9 dias de terapia, ausência de micro-hematúria eidade superior a 4 anos na apresentação predizem menos recidivas. Aos 10 anosdo diagnóstico, apenas 16% das crianças ainda apresentam recidivas. Muitas criançasevoluem com a doença durante a puberdade, embora algumas continuem a apresentarrecidivas na idade adulta. Durante os períodos de recidiva, os pacientespermanecem vulneráveis ??a infecções com risco de morte e eventos trombóticos.

Adultoscom GNLM podem ter risco aumentado de doença arterial coronariana. Pacientes comGNLM que se tornam resistentes a corticosteroides mais tarde em sua evoluçãosão suscetíveis ao desenvolvimento de GESF, com alto risco de evolução paraestágio final de doença renal.

 

Bibliografia

 

1-KamilAS. Minimal lesions disease in Current Diagnosis and Treatment in nephrologyand Hypertension 2018.

2-VivarilliM et al: Minimal change disease. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:332.

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