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N-acetilcisteína em insuficiência hepática aguda não relacionada ao uso de paracetamol

Autores:

Euclides F. de A. Cavalcanti

Médico Colaborador da Disciplina de Clínica Médica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Rodrigo Díaz Olmos

Doutor em Medicina pela Faculdade de Medicina da Universidade de são Paulo (FMUSP). Diretor da Divisão de Clínica Médica do Hospital Universitário da USP. Docente da FMUSP.

Última revisão: 25/10/2009

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N-acetilcisteína em insuficiência hepática aguda não relacionada ao uso de paracetamol

 

N-acetilcisteína melhora a sobrevida livre de transplante em insuficiência hepática aguda de baixo grau não relacionada ao uso de paracetamol1 [Link para Abstract]

 

Contexto Clínico

            Insuficiência hepática aguda é uma condição muito grave e associada a elevada mortalidade e que frequentemente leva a necessidade de transplante hepático de urgência. Nos Estados Unidos e Europa a causa mais frequente de insuficiência hepática aguda é a intoxicação por paracetamol (intencional ou não) e, nestes casos, o tratamento padrão é a administração de N-acetilcisteína endovenosa, que previne ou diminui a lesão hepática. Já as outras causas de insuficiência hepática aguda não são tratadas com N-acetilcisteína, embora alguns estudos sugiram que a N-acetilcisteína também possa beneficiar pacientes com outras formas de insuficiência hepática aguda, através de melhora na oferta de oxigênio aos tecidos e aumento no fluxo sanguíneo hepático,2,3,4,5,6 mas não há ensaios clínicos que comprovem a melhora do prognóstico nestes casos.

 

O Estudo

            Ensaio clínico randomizado, multicêntrico, placebo controlado e duplo cego (características que conferem qualidade ao estudo). Foram incluídos na randomização pacientes acima de 18 anos com insuficiência hepática aguda (com qualquer grau de encefalopatia ou INR > 1,5) não causada por paracetamol, isquemia, gravidez ou câncer. Um total de 173 pacientes foram randomizados para N-acetilcisteína endovenosa por 72 horas (n = 81) ou placebo (n = 92). Neste estudo, as principais causas de insuficiência hepática aguda foram: drogas (n = 45), hepatite autoimune (n = 26), hepatite B (n = 37) e indeterminada (n = 41).

 

Resultados

            A sobrevida em 3 semanas não diferiu nos dois grupos (70% N-acetilcisteína e 66% placebo), mas a sobrevida livre de transplante foi maior no grupo tratamento do que no grupo placebo (40% vs 27%; p = 0,04), principalmente devido ao benefício nos pacientes com coma estágios I e II (52% vs 30%; p = 0,01). As taxas de transplante foram menores no grupo N-acetilcisteína (32% vs 45%), porém sem significância estatística (p = 0,09). Os pacientes tratados também tiveram tempo de internação menor (média de 9 vs 13 dias), porém também sem significância estatística (p = 0,56).

 

Aplicação para prática clínica

            Embora o estudo seja de boa qualidade, ainda é um estudo com poucos pacientes e os dados idealmente deveriam ser confirmados por outros estudos maiores. No entanto, dada a raridade desta condição, isso não deve ocorrer em um curto espaço de tempo e, possivelmente, nem venha a ocorrer. No estudo em questão foram necessários oito anos para alocar os 173 pacientes. Logo, na decisão se estes dados são suficientes para modificar a prática clínica devemos levar algumas coisas em consideração:

 

1.     Toxicidade do tratamento – trata-se de uma droga pouco tóxica e o único efeito colateral que ocorreu com mais freqüência com a medicação foi náusea (14% vs 4%).

2.     Custo – o tratamento é de baixo custo.

3.     Efeitos de longo prazo – muitos estudos demonstram benefícios de algumas drogas de uso contínuo em ensaios clínicos de poucos anos de duração. Nestes casos, é importante considerar que talvez existam efeitos adversos em períodos mais longos de utilização da medicação. Isso não se aplica a este estudo, visto que a droga é utilizada somente por 72 horas

4.     Quem patrocinou o estudo? – estudos patrocinados pela indústria farmacêutica são associados mais frequentemente a resultados positivos do que estudos não patrocinados. Neste estudo nenhum dos autores declarou qualquer conflito de interesses.

5.     Os pacientes podem esperar novos estudos? – exemplificando com um estudo recente demonstrando benefícios do uso de estatina em pacientes não dislipidêmicos com PCR elevado (ver: editorial do Estudo Júpiter): embora o estudo tenha mostrado benefícios estatisticamente significativos em um estudo robusto com 18.000 pacientes, o risco da população do estudo é muito baixo, sendo prudente análise de custo-efetividade e outras ponderações antes de se adotar tais resultados para a prática clínica. Os pacientes deste estudo, pelo contrário, tem doença extremamente grave e de rápida evolução e qualquer tratamento possivelmente benéfico deverá ser considerado imediatamente.

 

            Levando tudo isso em consideração e assumindo que melhores dados não surgirão em um curto período de tempo em virtude da relativa raridade da condição, é opinião destes editores que o tratamento com N-acetilcisteína deva ser considerado em pacientes com insuficiência hepática aguda não apenas nos pacientes com intoxicação por paracetamol, mas também em outras condições (exceto isquemia, câncer e gravidez). Embora os dados não sejam definitivos, a baixa toxicidade e o baixo custo sugerem que esta escolha levará a um possível benefício e dificilmente prejudicará o paciente ou onerará o nosso sistema de saúde.

 

Esquema de utilização da N-acetilcisteína no estudo

 

1.     Diluir em glicose a 5%

2.     Dose inicial: 150 mg/kg/h em 1 hora

3.     Dose nas 4 horas seguintes: 12,5mg/kg/h pelas 4 horas seguintes

4.     Dose nas 67 horas seguintes: 6,25 mg/kg/h

 

Bibliografia

1.     Lee WM et al Intravenous N-Acetylcysteine Improves Transplant-Free Survival in Early Stage Non-Acetaminophen Acute Liver Failure. Gastroenterology 2009;137:856–864. [link para abstract]

2.     Harrison PM, Wendon JA, Gimson AE, et al. Improvement by acetylcysteine of hemodynamics and oxygen transport in fulminant hepatic failure. N Engl J Med 1991;324:1852–1857.

3.     Walsh TS, Hopton P, Philips BJ, et al. The effect of N-acetylcysteine n oxygen transport and uptake in patients with fulminant hepatic failure. Hepatology 1998;27:1332–1340.

4.     Rank N, Michel C, Haertel C, et al. N-acetylcysteine increases liver blood flow and improves liver function in septic shock patients: results of a prospective, randomized, double-blind study. Crit Care Med 2000;28:3799–3807.

5.     Zwingmann C, Bilodeau M. Metabolic insights into the hepatoprotective effect of N-acetylcysteine in mouse liver. Hepatology 2006;443:454–463.

6.     Hein OV, Ohring R, Schilling A, et al. N-acetylcysteine decreases lactate signal intensities in liver tissue and improves liver function in septic shock patients, as shown by magnetic resonance spectroscopy: extended case report. Crit Care 2004;8:R66–R71.

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