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hiperprolactinemia

Autor:

Lenise Valler

Médica internista do Hospital Nossa Senhora da Conceição. Médica residente do Serviço de Neurologia do HCPA.

Última revisão: 21/03/2014

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Versão original publicada na obra Fochesatto Filho L, Barros E. Medicina Interna na Prática Clínica. Porto Alegre: Artmed; 2013.

 

Caso Clínico

Uma paciente do sexo feminino, 22 anos, que deseja engravidar, percebeu que não estava mais menstruando desde que interrompeu o uso oral de anticoncepcional hormonal há um ano e recentemente desenvolveu galactorreia. Ela não estava utilizando nenhuma medicação e afirma não apresentar cefaleia, perda de visão ou alteração de libido. No exame físico, não se constatou qualquer anormalidade, exceto por galactorreia bilateral. O teste de gonadotrofina coriônica humana foi negativo, e o nível de tireotrofina estava normal. A dosagem de prolactina sérica foi de 95 g/L. A ressonância magnética(RM) de encéfalo evidenciou uma massa de 6mm de diâmetro no lobo anteriorda hipófise.

 

Definição

A hiperprolactinemia é um aumento no nível de prolactina (PRL) circulante. Ela frequentemente causa problemas reprodutivos, em especial infertilidade anovulatória em mulheres. A hiperprolactinemia é a alteração endócrina mais comum do eixo hipotalâmico-hipofisário, predominando em pacientes do sexo feminino (Fig. 28.1).

 

Patogênese

Como a maioria dos hormônios da hipófise anterior, a PRL está sob a regulação de hormônios hipotalâmicos liberados por meio da circulação portal hipotalâmica-hipofisária. Na maior parte do tempo, a dopamina fornece sinal inibitório que impede a liberação de PRL. A estimulação é mediada pelo hormônio liberador da tireotrofina (TRH) produzido no hipotálamo. O balanço entre esses dois hormônios determina o nível de PRL liberado da hipófise anterior.

A PRL humana é um hormônio heterogêneo, e as principais formas circulantes são um monômero de peso molecular em torno de 23 kDa, um dímero com peso molecular em torno de 45 kDa (big prolactin) e a forma de alto peso molecular, com 150 a 170 kDa (big big prolactin), geralmente conhecida como macroprolactina.

 

 

Figura 28.1

Eixo hipotalâmico-hipofisário.

 

A forma monomérica representa cerca de 80 a 90% da PRL total no soro de indivíduos normais e de pacientes com diagnóstico clínico e anatômico de prolactinoma. Em contraste, a big prolactin e a big big prolactin, ainda que encontradas em praticamente todos os indivíduos, estão presentes em concentrações pouco significativas, em geral inferiores a 10% da prolactina total circulante. Quando o soro do paciente apresenta um predomínio de big big PRL, essa condição é chamada de macroprolactinemia.

A caracterização das três formas de macroprolactina é preferencialmente realizada por meio de estudos de cromatografia em colunas de gel filtração, em que a eluição ocorre em função do peso molecular (Fig. 28.2).

 

 

Figura 28.2

Perfil de eluição de prolactina obtido pela cromatografia de gel filtração de soro de pacientes com prolactinoma. O pico I representa a macroprolactina, o pico II, os dímeros de PRL, e o pico III, as formas monoméricas, as quais predominam (> 90% das formas circulantes de PRL) em indivíduos normais e naqueles com prolactinomas.

 

Etiologia

A dosagem de PRL sérica atualmente tem indicações cada vez mais amplas que incluem alterações menstruais, amenorreia, infertilidade e galactorreia em mulheres, bem como nos homens com disfunção erétil ou infertilidade. Na determinação da etiologia da hiperprolactinemia e na interpretação da dosagem da PRL, deve-se atentar para algumas armadilhas que podem levar a um diagnóstico incorreto.

Existem várias possíveis causas de hiperprolactinemia que se enquadram em três principais categorias: fisiológicas, farmacológicas e patológicas (Quadro 28.1 e Fig. 28.3). Além disso, a hiperprolactinemia pode surgir quando há um predomínio no soro da macroprolactina (macroprolactinemia).

  

Causas fisiológicas. As causas fisiológicas de hiperprolactinemia mais importantes são a gravidez e a amamentação. Além disso, em situações de estresse, exercício e sono ocorre liberação de um ou mais fatores liberadores da PRL, resultando na elevação dos níveis séricos do hormônio.

 

Causas farmacológicas. A causa mais comum de hiperprolactinemia não fisiológica é o uso de medicações que atuam no sistema nervoso central (Tab. 28.1). O aumento da PRL ocorre por meio de diferentes mecanismos:

 

•Aumento da transinibição da produção central de dopamina (verapamil, heroína, morfina, análogos da encefalina).

•Inibição da recaptação de dopamina (antidepressivos tricíclicos, cocaína, anfetamina, inibidores da monoaminoxidase).

•Inibição da recaptação de serotonina (opiáceos, fenfluramina, fluoxetina).

 

Causas patológicas

a) Tumores e outros distúrbios hipofisários e hipotalâmicos

A hiperprolactinemia patológica, tem como principais causadores os prolactinomas, que representam o adenoma hipofisário funcionante mais comum (40 a 60% dos casos). Outros tumores da região hipotalâmico-hipofisária podem também ocorrer com hiperprolactinemia, seja por produção aumentada da PRL (adenomas hipofisários mistos produtores de PRL e GH ou de PRL e ACTH) ou por comprometimento da haste hipotálamo-hipofisária (p. ex., adenomas hipofisários clinicamente não funcionantes e craniofaringiomas). Nessa última situação, esses tumores são denominados pseudoprolactinomas, pois não são secretores de PRL, mas interferem com o aporte de dopamina do hipotálamo para a hipófise. Lesões infiltrativas, vasculares, pós-radioterapia e sela vazia também podem causar hiperprolactinemia por produção hipotalâmica inadequada de dopamina ou por comprometimento da haste hipotálamo-hipofisária.

 

b) Doenças sistêmicas

A hiperprolactinemia ocorre em cerca de 40% dos pacientes com hipotireoidismo primário e em 30% dos casos de síndrome dos ovários policísticos (SOP). Pode também ser uma manifestação ocasional da doença de Addison, reversível após a reposição de glicocorticoides. Também é um achado comum em pacientes com cirrose hepática (20% dos casos) ou insuficiência renal.

 

 

c) hiperprolactinemia idiopática

A denominação hiperprolactinemia idiopática tem sido reservada para os pacientes sem uma causa óbvia para o distúrbio hormonal. Na maioria dos casos, trata-se provavelmente de microadenomas com diâmetros muito reduzidos (< 3 mm) que não foram visualizados pelos métodos de imagem.

 

d) hiperprolactinemia neurogênica

A elevação reflexa da PRL mediada pela ativação das vias aferentes que seguem através do cordão medular pode ocorrer devido a lesões irritativas da parede torácica (herpes-zóster, toracotomia, queimadura, mastectomia) e doenças do cordão medular (ependimoma cervical, siringomielia, tabes dorsalis, tumores extrínsecos).

 

e) Tumores extra-hipofisários secretores de PRL

Muito excepcionalmente, a hiperprolactinemia resulta da produção ectópica de PRL. Tal situação foi relatada apenas em associação a gonadoblastoma, teratoma ovariano, carcinoma broncogênico e hipernefroma. Devido à sua raridade, não deve ser pesquisada como rotina, a menos que haja um tumor extra-hipofisário clinicamente diagnosticado.

 

 

 

Figura 28.3

Causas de hiperprolactinemia.

 

A PRL é controlada pelo hipotálamo. Enquanto a dopamina serve como sinal inibitório, prevenindo a secreção de PRL, o TRH causa estimulação sob determinadas circunstâncias. Aumento na liberação hormonal pela hipófise pode ocorrer por adenomas produtores de PRL ou por inflamação (hipofisite). Em geral, medicações resultam em uma elevação de PRL por meio de propriedades antidopaminérgicas. Lesões na parede torácica e estimulação mamária funcionam como estimuladores periféricos do controle autonômico, que ativam vias neurogênicas centrais, causando diminuição da liberação de dopamina dentro da circulação hipofisária. Em outros casos, como insuficiência hepática ou renal, a PRL é depurada menos rapidamente da circulação sistêmica, tendo como consequência um aumento de seus níveis.

 

Sinais e Sintomas

A hiperprolactinemia persistente interrompe a secreção pulsátil do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH), inibindo a liberação do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículo-estimulante (FSH), prejudicando, assim, a produção de esteroides gonadais.

A hiperprolactinemia, na mulher, causa galactorreia em 80% dos casos.

Quando se investiga causas de amenorreia secundária, constata-se hiperprolactinemia em 30% da vezes.

No homem, galactorreia ocorre somente com valores extremamente altos de PRL. A ginecomastia é a manifestação de hipogonadismo secundário que surge em geral (Quadro 28.2).

 

 

Macroprolactinemia

A macroprolactinemia caracteriza-se pelo predomínio no soro da macroprolactina, um complexo antígeno-anticorpo de PRL monomérica e IgG que apresenta baixa atividade biológica ou big big prolactin.

Há suspeita de macroprolactinemia quando a pessoa com hiperprolactinemia não apresenta os sintomas típicos e/ou evidência de um tumor hipofisário na ressonância magnética (RM). A ligação da prolactina à imunoglobulina altera suas propriedades funcionais, tornando-a menos disponível para a ligação com os receptores específicos, devido a uma capacidade limitada em atravessar o endotélio vascular.

O método de referência para a quantificação da macroprolactina é a cromatografia líquida em coluna de gel filtração. Essa última, apesar de teoricamente simples, é trabalhosa, demorada e de alto custo, devendo ser restrita a laboratórios de referência e a casos selecionados. O método de triagem mais empregado, devido a sua simplicidade, boa reprodutibilidade e correlação com o método de referência, é a precipitação com polietilenoglicol (PEG). Este permite a definição da condição em 85% dos casos.

 

Diagnóstico

Para a correta identificação da etiologia da hiperprolactinemia, vários fatores devem ser considerados, como história clínica, exame físico, achados laboratoriais e exames de imagem para estudo da sela túrcica.

Diagnosticada a hiperprolactinemia, deve-se inicialmente investigar o uso de substâncias que possam elevar a PRL. É importante lembrar que o uso crônico de algumas drogas ilícitas, como a cocaína, é uma das possíveis causas de hiperprolactinemia, e essa informação pode ser omitida pelo paciente. É fundamental também que sempre se descarte gravidez em pacientes amenorreicas com hiperprolactinemia.

O hipotireoidismo primário deve também ser sempre considerado. Dados que reforçam essa possibilidade diagnóstica são achado de bócio ou cicatriz cirúrgica na região cervical anterior, radioterapia prévia de cabeça ou pescoço, metrorragia ou manifestações clássicas da hipofunção tireoidiana (intolerância ao frio, fala arrastada, sonolência, adinamia).

Galactorreia nem sempre ocorre quando há hiperprolactinemia, sendo que pode ser intermitente ou apenas evidenciável à expressão mamilar. Além disso, muitas mulheres com galactorreia são normoprolactinêmicas, caracterizando, assim, a galactorreia idiopática. Ao realizar exame físico, deve-se pesquisar também a presença de lesões irritativas ou traumáticas na parede torácica (p. ex., queimaduras, herpes-zóster, toracotomia e mastectomia), uma vez que podem determinar elevação reflexa da PRL.

Diagnosticada a hiperprolactinemia em indivíduos assintomáticos, a possibilidade de macroprolactinemia deve sempre ser considerada, mas a presença de galactorreia, distúrbios menstruais e/ou infertilidade não exclui esse diagnóstico.

Em relação ao exame de imagem, a tomografia computadorizada (TC) e em especial a RM permitem a visualização de praticamente todos os macroprolactinomas (diâmetro > 10 mm), bem como da maioria dos microprolactinomas (diâmetro < 10 mm). Contudo, precisa-se atentar para a possibilidade de a lesão evidenciada ser um incidentaloma hipofisário. Dessa forma, a lesão observada na RM pode ser um achado casual em pacientes cuja hiperprolactinemia resulte do uso de drogas ou da ocorrência de doenças sistêmicas, bem como naquelas com macroprolactinemia. Além disso, no hipotireoidismo primário, devido à hiperplasia hipofisária, pode ser evidenciada uma imagem pseudotumoral, inclusive com extensão suprasselar. A fim de evitar isso, os exames de imagem devem ser realizados somente após a exclusão de hiperprolactinemia de causa fisiológica, farmacológica ou decorrente de doenças sistêmicas, como hipotireoidismo, cirrose e insuficiência renal. Uma exceção para essa recomendação aplica-se aos pacientes com óbvias manifestações neuro-oftalmológicas indicativas da presença de um tumor na região selar, tais como cefaleia, hemianopsia bitemporal, comprometimento de nervos cranianos (ptose palpebral, oftalmoplegia e/ou dor facial). Nessa situação, a RM está sempre indicada (Fig. 28.4).

A magnitude da elevação dos níveis de PRL pode ser de grande utilidade na determinação da possível etiologia de hiperprolactinemia, uma vez que os maiores valores são encontrados em pacientes com tumores hipofisários. Nesses casos, se o valor da PRL for menor do que 200 ng/mL, deve ser considerada a possibilidade de efeito gancho (Fig. 28.5): o excesso de PRL interfere no imunoensaio, impedindo a ligação do segundo anticorpo (sinalizador) após a ligação da PRL ao anticorpo de captura (fase sólida). O efeito gancho provoca resultados falsamente baixos, e pode ser evidenciado por meio da diluição do soro, quando os valores aumentam consideravelmente.

 

 

Figura 28.4

Fluxograma da abordagem de hiperprolactinemia.

 

Observação

Uma única medida de PRL no sangue, em qualquer hora do dia, geralmente é adequada para documentar hiperprolactinemia. Devido à natureza pulsátil da secreção da PRL e ao efeito do estresse, um teste que mostrar resultados entre 25 e 40 g/L deve ser repetido.

Níveis séricos de PRL falsamente baixos podem também ser encontrados em pacientes com tumores que tenham grandes áreas císticas. Nessa situação, apesar do grande volume do adenoma, há um menor número de células lactotróficas produtoras de

 

 

Figura 28.5

Representação esquemática do efeito gancho.

 

PRL. Uma vez excluída a possibilidade de valores falsamente baixos da prolactinemia, a detecção de níveis de PRL menores do que 100 ng/mL em um paciente com macroadenoma hipofisário é, portanto, altamente indicativa do diagnóstico de um pseudo-prolactinoma.

 

Prolactinomas

Tumores secretores de PRL são neoplasias benignas que correspondem a 40% dos casos de todos os tumores hipofisários. Mais de 90% desses tumores são pequenos, intrasselares e raramente aumentam de tamanho (Fig. 28.6).

Em mulheres, a maioria dos tumores é pequeno no momento do diagnóstico, e cefaleia e outros déficits neurológicos são de rara incidência. Em homens, prolactinomas geralmente tendem a ser grandes no momento do diagnóstico e podem causar disfunção de nervos cranianos, perda visual e hipopituitarismo.

Vários pacientes com microadenomas tiveram acompanhamento médico por muitos anos sem tratamento, tendo mostrado que o risco de progressão para macroadenoma em 10 anos é pequeno (aproximadamente 7%).

Em pacientes com macroprolactinomas, os níveis séricos de PRL geralmente são maiores do que 200 ng/mL, enquanto nos com microprolactinomas, em geral estão entre 100 e 200 ng/mL, mas, não raramente, podem ser menores do que 100 ng/mL. É importante salientar que macroprolactinomas volumosos podem cursar com níveis de PRL menores do que 200 ng/mL ou até mesmo menores do que 100 ng/mL devido à ocorrência do chamado efeito gancho (hook effect). O efeito gancho ocorre com mais frequência quando se usa o método imunorradiométrico (IRMA).

 

Prolactina nas doenças sistêmicas

Em pacientes com doenças sistêmicas (endócrinas ou não) ou em uso de drogas que impliquem elevação da PRL, os níveis desta geralmente são menores do que 100 ng/mL. Contudo, em pacientes com insuficiência renal medicados com a-metildopa ou metoclopramida, os níveis de PRL podem alcançar valores em torno de 2.000 ng/mL. No que se refere ao hipotireoidismo primário, há somente modesta elevação da PRL em torno de 40% dos pacientes. Em casos de síndrome dos ovários policísticos, os valores da PRL habitualmente também são menores do que 100 ng/mL.

 

Tratamento

O objetivo do tratamento da hiperprolactinemia é corrigir as consequências bioquímicas do excesso hormonal.

De forma mais específica, pode-se elencar os seguintes objetivos:

•Restaurar e manter as funções gonadais.

•Restaurar a fertilidade.

•Prevenir osteoporose.

• Se houver tumor, corrigir anormalidades neurológicas, reduzir massa tumoral, preservar a função da hipófise, prevenir progressão da doença hipotalâmica.

 

 

Figura 28.6

Microadenoma e macroadenoma em RM com gadolínio e sequência T1 corte coronal. O microadenoma (painel A) é uma massa intrasselar hipodensa de 4 mm de diâmetro. O macroadenoma (painel B) é uma massa de 1 cm de diâmetro, com extensão para o quiasma óptico.

 

Microadenomas

Tanto a bromocriptina quanto a cabergolina diminuem a secreção de PRL e reduzem o tamanho tumoral.

A bromocriptina é o tratamento de escolha quando se tem como objetivo a restauração da fertilidade. Esse medicamento normaliza a secreção da PRL em 82% das mulheres com microadenomas e restaura a menstruação e a fertilidade em mais de 90%.

O uso de agonistas dopaminérgicos deve ser continuado, a menos que a paciente engravide. A PRL deve ser dosada anualmente. Em alguns casos, a medicação pode ser interrompida, e, em 25% das mulheres tratadas por pelo menos dois anos, o nível de PRL permanece normal após a suspensão do fármaco. Caso a PRL não retorne ao nível normal após o tratamento ou caso o paciente não tolere agonista dopaminérgico, a alteração do medicamento pode ser efetiva.

 

Macroadenomas

Devido ao grande potencial de crescimento, todos os macroadenomas são indicações absolutas para tratamento. Deve-se iniciá-lo com agonista dopaminérgico e manter acompanhamento endocrinológico. Assim como nos microadenomas, prefere-se bromocriptina para a manutenção da fertilidade.

 

Agonistas da dopamina (AgD)

Os agonistas dopaminérgicos são o tratamento terapêutico primário dos micro e macroprolactinomas. Eles normalizam os níveis da PRL, normalizam a função reprodutora, recuperam a função hipofisária, melhoram os campos visuais, tratam os sintomas, melhoram a densidade óssea e diminuem o volume tumoral (Tab. 28.2).

Em caso de gravidez, os agonistas dopaminérgicos devem ser suspensos. Um aumento do tumor na gravidez é pouco frequente (3 a 5% nos microadenomas e 15 a 30% nos macroadenomas).

 

 

Fonte: Adaptada de Klibanski.¹

 

Hipofisectomia e radioterapia

A ressecção de tumores associados à PRL aumentada requer considerações cuidadosas como parte do tratamento. A ressecção pode ser indicada em casos de pacientes com adenomas não funcionantes ou outros adenomas não lactotróficos associados à hiperprolactinemia e em pacientes que não obtiveram bons resultados com a terapia médica (Quadro 28.3).

Os melhores resultados obtidos com ressecção transfenoidal de prolactinomas estão limitados a centros de grande experiência.

 

 

Caso Clínico Comentado

Para a paciente desse caso, diagnosticou-semicroadenoma secretor de PRL.

Ela iniciou tratamento com bromocriptina e manteve uso de contracepção mecânica até regulação dos ciclos menstruais. Passados alguns meses, suspendeu o uso do contraceptivo e engravidou. A administração de bromocriptina também foi interrompida. Após a gestação, provavelmente precisará da medicação durante a lactação.

Para pacientes que recebem o medicamento por mais de dois anos, deve-se atentar para a interrupção do tratamento e para a reavaliação dos níveis de PRL, a fim de determinar a necessidade de manutenção destes.

 

Referência

1. Klibanski A. Clinical practice. Prolactinomas. N Engl J Med. 2010; 362(13): 1219-26.

 

Leituras Recomendadas

Molitch ME. Medication-induced hyperprolactinemia. Mayo Clin Proc.2005; 80(8): 1050-7.

Prabhakar VK, Davis JR. Hyperprolactinaemia. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2008;22(2):341-53.

Schlechte JA. Clinical practice. Prolactinoma. N Engl J Med.2003;349(21):2035-41.

Serri O, Chik CL, Ur E, Ezzat S. Diagnosis and management of hyperprolactinemia. CMAJ. 2003;169(6):575-81.

Vilar L, Naves LA, Gadelha M. Armadilhas no diagnóstico da hiperprolactinemia. Arq Bras Endocrinol Metab. 2003;47(4):347-57.

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