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Antrax

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 20/04/2015

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Introdução

O Bacillus anthracis, é um micro-organismo de grandes dimensões, aeróbico, gram-positivo, formador de esporos e encapsulado. Os esporos são encontrados no solo em todas as partes do mundo, embora a doença ativa seja mais comum em locais mais quentes e mais úmidos. A infecção ocorre principalmente em mamíferos herbívoros, sejam domésticos ou selvagens que ingerem esporos. O contato humano com os produtos animais contaminados pode resultar em três formas de infecção clínica que são a forma cutânea, gastrointestinal e a descoberta mais recentemente, uma forma de infecção atingindo tecidos moles associados com o uso de drogas.

A forma cutânea do antraz é mais comum, mas as formas não cutâneas normalmente resultam em doença mais grave frequentemente necessitando de suporte em unidade de terapia intensiva.

O antrax cutâneo já é conhecido de longa data, principalmente devido à cicatriz cutânea associada a sua infecção. O antrax por inalação foi primeiramente descrito em meados de 1800 em trabalhadores de lã britânicos. A melhora da higiene industrial, reduções na utilização de materiais de origem animal contaminados, e imunização de trabalhadores em risco subsequentemente reduziu a incidência de antrax substancialmente nos países desenvolvidos, apesar de casos ocasionais ainda ocorrem.

 

Patogênese e Microbiologia

Bacillus anthracis é parte do grupo B. cereus de bacilos. É um micro-organismo sem motilidade, aeróbico, anaeróbico facultativo, em forma de bastão gram-positivo capaz de formar esporos dormentes. Sob condições de calor importante, o esporo transforma-se numa forma vegetativa em forma de haste que se replica em seguida, produzindo fatores de virulência, que provocam a doença. Quando a forma vegetativa é exposta a temperaturas mais baixas de O2, a bactéria pode novamente esporular.

Três fatores desempenham um papel fundamental na patogênese da B. anthracis: a cápsula; produção de duas exotoxinas; e capacidade das bactérias para atingir altas concentrações microbianas em hospedeiros infectados. A cápsula permite que as bactérias vegetativas escapem da fagocitose por células hospedeiras. As duas toxinas são denominadas de toxinas letal e toxina edemogênica, ambas as toxinas são binárias, cada uma composta de duas proteínas: antígeno protetor (PA) e fator letal na toxina letal e fator de edema na toxina edemogênica.

A toxina edemogênica é uma adenilciclase dependente da calmomodulina, a toxina letal causa morte celular, por mecanismos  não completamente conhecidos, causando lise de macrógagos. Ambas as toxinas têm sido implicadas no desenvolvimento de choque e letalidade, embora os mecanismos exatos ainda sejam pouco claros. No entanto, um número crescente de componentes bacterianos parecem ter papel na patogênese destas complicações.

 

Manifestações e Formas Clínicas

O antrax cutâneo é usualmente reconhecido precocemente e o tratamento é quase sempre eficaz, outras formas (ou seja, gastrointestinal, inalatória e injetável) apresentam sintomas iniciais muito inespecíficos. Assim, na ausência de um surto conhecido, estas outras formas frequentemente progridem para uma doença mais avançada antes de serem reconhecidas, e a morbidade e a mortalidade são elevadas.

Noventa e cinco por cento dos casos de antrax relatados são cutâneos e ocorrem principalmente na África, na Ásia e na Europa Oriental. A doença normalmente aparece quando esporos patogênicos são introduzidos por via subcutânea através de um corte ou abrasão em uma área exposta da pele. Os esporos evoluem para formas vegetativas que produzem o edema local. A lesão primária da pele é geralmente uma pápula indolor, pruriginosa que aparece 3-5 dias após a infecção inicial. A lesão forma uma vesícula que sofre necrose central, deixando uma escara característica preta rodeada por edema, cerca de 90% das lesões ocorrem em face, pescoço, braços ou mãos. Na histologia, as lesões de pele do antrax mostram necrose e edema maciço com infiltração linfocitária, formação de abscesso e com pontos focais de hemorragia evidentes e eventualmente focos de trombose. O tratamento com antibióticos é recomendado para o antraz cutâneo para diminuir a probabilidade de doença sistêmica. Sem tal terapia, a mortalidade devido a edema maligno (caracterizada por edema grave, induração, múltiplas bolhas, e os sintomas de choque) tem sido relatada como sendo de até 20%. Com o tratamento antibiótico adequado, a morte devido ao antrax cutâneo é incomum.

A maioria dos casos de antrax gastrointestinal é causada  por ingestão de carne mal cozida em que as formas vegetativas dos bacilos se desenvolvem e replicam. Esta forma clínica é subdividida em bucofaríngea ou de trato gastrointestinal inferior, podendo ocorrer lesões desde a boca até o cólon descendente. A forma buco-faríngea está associada com o desenvolvimento de uma úlcera oral ou esofágica seguido por linfadenopatia regional, edema e sepse. A forma gastrointestinal inferior manifesta-se como lesões intestinais primárias que ocorrem predominantemente no íleo terminal ou ceco. Os pacientes têm como manifestações iniciais náuseas, vômitos e mal-estar, que em seguida progridem rapidamente para diarreia sanguinolenta, abdome agudo ou sepse. Ulceração da mucosa gastrointestinal, que frequentemente apresentam necrose, podem causar hematemese. Dois a quatro dias após o início dos sintomas, ascite clara ou purulenta pode ocorrer com B. anthracis em cultura. No trato gastrointestinal pode-se observar necrose da mucosa, edema extenso e linfadenite mesentérica. Bacilos de antrax podem ser visto nos tecidos da mucosa, submucosa e linfáticas juntamente com os infiltrados inflamatórios. A taxa de mortalidade em pacientes graves se aproxima de 100% em algumas séries, mas varia em geral de 4 a 60%. O paciente apresenta perda de sangue, fluidos e eletrólitos e choque. Em pacientes com perfuração intestinal pode ocorrer toxemia importante. Nos pacientes que se recuperam os sintomas melhoram em 10-14 dias.

O antrax inalatório ocorre por inalação de esporos de antrax menores que 5 micras, pois as partículas maiores que isto são retidas na via aérea e eliminadas pelo clearence mucociliar. Na via aérea, os macrófagos alveolares fagocitam e transportam os esporos para linfonodos hilares e mediastinais onde germinam e produzem toxinas bacterianas. A apresentação clínica do antraz inalatório é em duas fases. Inicialmente, os pacientes apresentam sintomas prodrômicos similares à gripe com tosse, febre e fadiga que duram de horas a alguns dias, comumente quatro dias e depois resolvem-se espontaneamente. A segunda fase, também denominada de fulminante é caracterizada por febre crescente, dispneia, diaforese e choque. Meningites hemorrágicas podem complicar o quadro, com os pacientes apresentando sinais meníngeos, delírio e obnubilação. Alguns pacientes evoluem com piora e apresentam cianose e hipotensão rapidamente progressivas rapidamente podendo ter evolução letal em poucas horas. Pacientes com antrax inalatório tipicamente apresentam adenopatia e derrames pleurais hemorrágicos e alargamento do mediastino, o achado de alargamento do mediastino sem outra explicação plausível é o mais clássico achado da doença e é causado por um processo de mediastinite. O exame anátomo-patológico mostra focos de pneumonite necrosante e hemorragia e necrose de linfonodos peribrônquicos e mediastinais. Muitos pacientes também têm lesões gastrointestinais e leptomeníngeas devido à disseminação hematogênica.

O tempo de incubação após inalação em geral é de dez dias, mas existem descrições de casos que os sintomas só apareceram seis semanas após a exposição, sugerindo que os esporos de antrax podem permanecer viáveis nos pulmões por muitos dias. O diagnóstico precoce de antraz por inalação é difícil e requer um alto índice de suspeição. A taxa de mortalidade é variável com poucas séries de casos, com as primeiras séries com mortalidade de até 89%, mas hoje com a maioria dos pacientes tratados com recuperação. A impressão em estudos retrospectivos é que o tratamento precoce com antibióticos e outras modalidades de tratamento diminui sensivelmente a mortalidade.

A maioria dos casos são descritos em usuários de drogas injetáveis e descritos recentemente, os pacientes usualmente apresentam edema de tecidos moles com infecção de 1 a 10 dias após o uso de droga injetável. As alterações de pele foram observadas em alguns casos, com alterações semelhante a outras manifestações cutâneas de uso de drogas injetáveis. Um paciente apresentou dor abdominal e peritonismo após uso de drogas injetáveis com injeção inicial em região inguinal, em muitos dos casos foram necessários desbridamentos cirúrgicos e/ou fasciotomia. Estas lesões não são similares às lesões descritas na forma cutânea do antrax e a escara escurecida característica do antrax cutâneo não foi encontrada nestes pacientes.

 

Diagnóstico

Pode ser confirmado pelo isolamento do B. anthracis, podendo ser isolado no sangue, exsudato de lesões cutâneas, líquor, líquido pleural, escarro e fezes. Em infecções sistêmicas, os organismos podem frequentemente ser cultivados a partir do sangue, se a amostra é recolhida antes da terapia antimicrobiana. antrax deve imediatamente ser considerado se a coloração de Gram mostrar altas concentrações de bacilos gram-positivos de crescimento em cadeias e em pacientes com necrose da pele. O diagnóstico também pode ser realizado por PCR de vários espécimes como sangue ou líquido pleural mas são poucos disponíveis.

O CDC nos Estados Unidos tem uma definição precisa, com quadro clínico compatível em pacientes em que se isola o micro-organismo ou confirmar o diagnóstico em pelo menos dois exames como PCR, imuno-histoquímica tecidual ou detecção de antígeno protetor por ELISA ou imunoblot.

 

Manejo

O tratamento do antrax com antimicrobianos, com pelo menos uma medicação bactericida deve ser considerado no contexto dos pacientes com doença ativa provável ou diagnosticada e naqueles que tenham sido potencialmente expostos, mas ainda não demonstram sintomas clínicos. Entre os pacientes com doença ativa diagnosticada, as recomendações de tratamento diferem dependendo da forma clínica. Todos os pacientes com suspeita de infecção por antrax devem realizar punção lombar para avaliar a possibilidade de meningite associada, a internação hospitalar é indicada em todos pacientes com manifestações sistêmicas da infecção pelo antrax.

Para pacientes com antraz por inalação, o CDC recomenda tratamento com ciprofloxacina ou doxiciclina e um ou dois antimicrobianos adicionais por um período não inferior a 60 dias. Embora a penicilina mostre boa sensibilidade in vitro para o antraz, o tratamento inicial com outros agentes até os resultados do antibiograma serem conhecidos tem sido sugerido. A terapia inicial deve ser intravenosa (IV), com o ajuste do regime de tratamento com agentes antimicrobianos orais conforme a evolução. Para os pacientes afetados com a doença inalatória grave (ou seja, com choque e insuficiência respiratória), a ciprofloxacina endovenosa é recomendada em vez de doxiciclina como agente antimicrobiano de escolha, exceto se contraindicação para uso da ciprofloxacina, a dose de ciprofloxacina é de 400 mg EV a cada 8 horas. O tratamento dos casos graves devem também incluir pelo menos um agente com uma penetração adequada do SNC (por exemplo, penicilina ou ampicilina, meropenem, rifampina, ou vancomicina)  com a medicação mais recomendada sendo o meropenem, para cobrir possível envolvimento das meninges. Clindamicina também é recomendado por causa de sua potencial capacidade de inibir a produção de exotoxina, a dose de clindamicina é de 900 mg a cada 8 horas.

Os pacientes afetados com casos localizados ou não complicados de antrax cutâneo devem ser tratados com ciprofloxacina oral ou doxiciclina por 60 dias. A Amoxicilina oral pode ser utilizada se melhora clínica. Para os casos graves de antrax cutâneo com sinais de comprometimento sistêmico, edema extenso, ou lesões na cabeça ou no pescoço, terapia endovenosa com mais de um antimicrobiano é recomendada. Deve-se lembrar ainda que em gestantes, a doxiciclina deve ser evitada e a ciprofloxacina é o tratamento inicial, podendo ser trocada por penicilina, caso o antibiograma mostre suscetibilidade a este antibiótico. Em casos suspeitos de antrax adquirido por via injetável com infecção do tecido mole deve ser iniciado tratamento antibiótico empírico para B. anthracis, bem como outras causas mais comuns de infecção de partes moles. Alguns autores recomendam esquema terapêutico com oxacilina, ciprofloxacina e clindamicina por via intravenosa, em combinação com outros antibióticos, como a penicilina e o metronidazol (isto é, um regime com cinco antibióticos). O desbridamento agressivo de tecidos acometidos também é um dos pilares para o manejo destes pacientes. Usuários de drogas injetáveis suspeitas de terem disseminado infecção por antrax, sem evidência de infecção dos tecidos moles devem ser tratados como doença inalatória com possível envolvimento meníngeo.

Os corticoesteroides podem ser utilizados como terapia adjuvante em pacientes com doença grave e envolvimento meníngeo, mas ainda não são uma recomendação universal.

 

Terapias antitoxina

As terapias antitoxina ainda são considerados em fase de investigação. Uma imunoglobulina específica contra o antrax tem sido testada, as duas modalidades terapêuticas são o raxibacumab, que é um anticorpo monoclonal, e a gamaglobulina específica para o antrax. Como algumas séries de casos mostram mortalidade diminuída com antitoxinas, estas devem ser administradas a todos pacientes com manifestações sistêmicas do antrax, de qualquer forma seu uso necessita de consulta com especialista.

 

Profilaxia pós-exposição

A profilaxia após uma possível exposição à antrax inclui antibióticos, bem como o uso de vacina para acelerar a imunidade do hospedeiro. Alguns estudos sugerem que a vacinação pós-exposição pode encurtar a duração da profilaxia com antibióticos necessários para proteger contra o antrax inalatório.

A conferência do CDC de profilaxia pós-exposição ao antrax recomenda o tratamento com ciprofloxacina e doxiciclina como primeira linha. A antibioticoterapia deve ser continuada por 60 dias. O CDC também recomenda o uso de três doses da vacina contra antrax administrada com 10 dias de exposição e, em seguida, 2 e 4 semanas após a exposição. Este regime tem sido aconselhada para crianças e mulheres grávidas ou lactantes, também.

 

Terapias de suporte e em terapia intensiva

Pacientes com infecção por antraz e choque devem ser tratados de forma agressiva com o mesmo tipo de suporte hemodinâmico utilizado para o choque séptico devido a outros tipos de infecção bacteriana. Deve-se notar, no entanto, que são atualmente desconhecidos os efeitos vasculares das toxinas do antrax e como estas podem alterar a resposta e o suporte hemodinâmico convencional. Estudos em ratos descobriram que, em contraste com a sepse por E. coli e lipopolissacarídeo (LPS), o suporte com reposição de volume fluido pioraram os desfechos. Alguns estudos sugerem que a drenagem torácica ou toracocentese pode ser importante no manejo dos casos de antrax por inalação.

Os glicocorticoides também têm sido considerados como possível terapia adjuvante para pacientes com doença sistêmica grave, devido à inalação de antrax. Uma análise retrospectiva de 70 casos de antrax com meningoencefalite relataram uma diminuição de 14% na mortalidade global entre os pacientes tratados com glicocorticoides comparado à terapia antimicrobiana isolada.

Em pacientes com infecções de tecidos moles, o desbridamento cirúrgico agressivo é recomendado para o controle de infecção de partes moles. A drenagem de coleções extravasculares quando presentes também pode ser importante.

Não existem dados que sugerem que a transmissão de paciente para paciente ou pessoa-a-pessoa do antrax. Por isso, enquanto as precauções de barreira são recomendadas para todos os pacientes hospitalizados com antrax, a utilização de medidas de proteção para transmissão por via inalatória não são indicadas. Precauções de contato devem ser utilizadas em pacientes com drenos. Os profissionais de saúde ou contatantes domiciliares só devem receber profilaxia pós-exposição, se for demonstrado que estas pessoas foram expostas a aerosol de antrax ou partículas de antrax na superfície. Curativos retirados de drenagem, como lesões antraz cutâneo, devem ser eliminados como resíduos de risco biológico.

 

Referências

1-Gicks CW et al. An overview of anthrax infection including the recently identified form of disease?in injection drug users. Intensive Care Med (2012) 38:1092–1104

2-Swartz MN. Recognition and management of anthrax--an update. N Engl J Med 2001; 345:1621.

3- Hendricks KA, Wright ME, Shadomy SV, et al. Centers for disease control and prevention expert panel meetings on prevention and treatment of anthrax in adults. Emerg Infect Dis 2014; 20.

4- Artenstein AW, Opal SM. Novel approaches to the treatment of systemic anthrax. Clin Infect Dis 2012; 54:1148.

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