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Abordagem e Investigação das Plaquetopenias

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 14/03/2016

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A trombocitopenia ou plaquetoepenia pode ser associada a uma variedade de condições, com riscos associados que podem variar desde a praticamente nenhum risco de vida, sendo definida por uma contagem de plaquetas abaixo do limite inferior do normal, ou seja, menor que  150.000 céls / microL. A plauetopenia pode ser classificada em :

 

-Leve: plaquetas entre 100.000 a 150.000 céls / microL;

-Moderada: plaquetas entre 50.000 a 99.000 cés / microL ;

-Grave: plaquetas<50.000 / microL.

 

Estes pontos de corte não necessariamente indicam necessidade de intervenção terapêutica, alguns pacientes com plaquetopenia definida por grave, segundo esses critérios, podem não apresentar indicação de intervenção terapêutica, como discutiremos a seguir.

Em geral a plaquetopenia definida como grave implicaria em maior risco de sangramento, mas a correlação entre contagem de plaquetas e sangramento é pobre e o risco de sangramento varia de acordo com a condição subjacente e pode ser imprevisível. A faixa de contagem de plaquetas adulto normal é de 150.000 a 450.000 cels/microL, com valores médios de 266.000 e 237.000/microL. Apesar da grande variação de contagens de plaquetas dentro da população, a variação do número de plaquetas em um paciente é pequena.

 

Epidemiologia

Cerca de 2,5% da população tem contagens plaquetárias abaixo do limite inferior da normalidade. Uma pequena proporção da população (cerca de 2,5 por cento) terá uma linha de base de plaquetas com contagem inferior a 150.000 / microL. Variações significativas das contagens plaquetárias, como >50% do basal, sempre devem levar em consideração e repetição dos resultados, mesmo em pacientes que ainda apresentem plaquetas dentro do limite da normalidade.

A complicação principal da contagem plaquetária diminuída é o sangramento. O sangramento é uma preocupação em doentes com trombocitopenia grave; no entanto, a correlação entre a contagem de plaquetas e do risco de sangramento é incerta. Preditores clínicos de hemorragia incluem sangramento prévio a uma contagem de plaquetas e semelhantes na presença de púrpura. Em pacientes submetidos a procedimentos cirúrgicos ou punção liquórica é recomendado contagem plaquetárias acima de 50.000 céls/microL, mas em procedimentos de alto risco, como neurocirurgia e grandes cirurgias com anestesia geral podem ser necessárias contagens > 100.000 céls/microL.

Eventualmente pode ocorrer sangramento espontâneo, que é raro com contagens plaquetárias >10.000 cés/microL, mas em pacientes com febre o sangramento pode ocorrer com contagens plaquetárias maiores, sangramento espontâneo que ocorre com contagens plaquetárias <10.000 céls/microL, geralmente estão associados a alterações de função plaquetária e coagulopatias associadas.
Em contraste, indivíduos com plaquetas hemostaticamente normais, como ocorre na plaquetopenia autoimune ou púrpura trombocitopênica autoimune (PTI) geralmente não têm grave hemorragia espontânea, mesmo com as contagens de plaquetas muito baixas.

Algumas circunstâncias clínicas que cursam com plaquetopenia cursam com aumento do risco de trombose, mais frequentemente do que sangramento, essas condições incluem a plaquetopenia induzida por heparina e a síndrome dos anticorpos antifosfolípides.

Etiologia

Algumas situações clínicas podem causar plaquetopenia e trombose e implicam em risco de evolução inadequada:

 

-Trombocitopenia induzida por heparina: ocorre em menos de 5% dos pacientes que usam heparina. Desenvolve  anticorpos antiplaquetas que podem levar à tromboses além de trombocitopenia. Uma pequena percentagem de doentes expostos a heparina (<5 por cento) podem desenvolver trombocitopenia induzida pela heparina (HIT), em que os anticorpos para um fator de plaquetas induzida por heparina pode causar.

 

A síndrome dos anticorpos antifosfolípides podem também evoluir com trombose arterial e /ou trombose venosa, os sítios arteriais mais comumenente envolvidos são artérias cerebrais e mesentéricas.

A coagulação intravascular disseminada (CIVD) também cursa com risco tanto de hemorragias como de trombose, geralmente venosa. Ocorre frequentemente em associação com condições, como sepse e neoplasias malignas, e em formas crônicas em hepatopatias. 

Microangiopatias trombótica: como a púrpura trombocitopênica trombótica (PTT), síndrome hemolítica-urêmica (SHU), ou a microangipatia induzida por drogas estão associadas com trombose de pequenos com trombo rico em plaquetas. Esses microtrombos podem ocorrer em qualquer órgão e podem ter evoluções fulminantes. Hemoglobinúria paroxística noturna (HPN): causada pela perda de glicosil-fosfatidilinositol das membranas das células. A trombose de veias intra-abdominal e veias cerebrais podem ocorrer, juntamente com anemia hemolítica e/ou outros citopenias.

Os principais mecanismos fisiopatológicos da trombocitopenia incluem diminuição da produção de plaquetas na medula óssea; destruição de plaquetas periférica por anticorpos; consumo por trombos; diluição pela reanimação com líquidos ou transfusão maciça; e sequestro de plaquetas no baço em indivíduos com hipertensão portal e/ou esplenomegalia devido outra condição.

As doenças da medula óssea são uma causa de plaquetopenia, pois as plaquetas são produzidas na medula óssea a partir dos megacariócitos. Tipicamente, doenças da medula óssea, que prejudicam a produção de plaquetas também reduzem a produção de outras células do sangue, produzindo pancitopenia. Os pacientes podem apresentar-se com sintomas de trombocitopenia (por exemplo, hemorragia, petéquias) ou sintomas atribuíveis à anemia e/ou leucopenia (por exemplo, fadiga e infecção).

A destruição ou consumo de plaquetas é outro mecanismo de plaquetopenia.  As plaquetas sobreviverem na circulação durante 8 a 10 dias, após  são removidas por monócitos ou macrófagos do sistema reticulo-endotelial (por exemplo, fígado e baço). A destruição acelerada de plaquetas pode ocorrer devido a mecanismos autoimunes.

Os anticorpos antiplaquetas podem ser induzidos por alguns medicamentos (por exemplo, quinina); ou no contexto de outra síndrome autoimune, tal como o lúpus eritematoso sistêmico e podem ser um distúrbio primário como na PTI. Citopenias combinadas devido à destruição mediada por anticorpos, envolvendo outras linhagens celulares são descritas como a síndrome de Evans que cursa com anemia hemolítica autoimune e PTI, a neutropenia autoimune também pode ocorrer nesse cenário. O consumo aumentando de plaquetas ocorrem também por trombos e hemangiomas gigantes ou na CIVD e microangiopatias trombóticas. A PTI é a causa mais comum de plaquetopenia grave em pacientes assintomáticos. Um diagnóstico presuntivo de PTI é realizado quando  história, exame físico e dados laboratoriais não sugerem um diagnóstico alternativo. Apenas um hemograma completo e avaliação do esfregaço de sangue periférico são necessários; no entanto, outros testes podem ser úteis (por exemplo, testes de HIV e hepatite C, enzimas hepáticas).

Em pacientes que receberam hemotransfusões maciças ou reposição agressiva de volume podem apresentar plaquetopenia dilucional que é transitória e sem implicações clínicas.

Pacientes com esplenomegalia podem apresentar plaquetopenia, pois um terço das plaquetas costuma se encontrar no baço, mas em situações de aumento do baço essa proporção pode ser bem maior chegando até 90%. Complicações associadas a citopenias associadas a esplenomegalia, como infecções ou sangramento, são muito raras.

Aproximadamente 5%  das gestantes desenvolvem trombocitopenia durante a gravidez, também denominado trombocitopenia gestacional, que costuma ser leve, assintomática, ocorrendo tardiamente na gestação, com resolução espontânea após o parto. Não há associação com trombocitopenia fetale, não existe necessidade de modificar o manejo obstétrico, porém contagens plaquetárias < 70.000 céls/microL são raras e fazem suspeitar de outros mecanismos que justifiquem a plaquetopenia. Na gestação pode ocorrer síndrome HELLP ou pré-eclâmpsia que podem cursar com plaquetopenia.

Alterações plaquetárias congênitas podem ser associadas a trombocitopenias, como na anomalia de May-Eglin, associada a plaquetas gigantes no esfregaço de sangue periférico, ou na síndrome de Bernard-Soulier ou síndrome de plaquetas cinzenta. O diagnóstico dessas condições é usualmente realizado na infância. Outras síndromes hereditárias associadas a trombocitopenia incluem a síndrome de Wiskott-Aldrich, síndrome de Alport  e um pequeno subconjunto de pacientes com doença de Von-Willebrand.

As infecções podem causar destruição plaquetária, supressão da medula óssea ou consumo de plaquetas, em infecções virais como rubéola,  varicela, parvovírus, hepatite C, e vírus Epstein-Barr pode ocorrer. Em particular, os pacientes infectador pelo HIV podem cursar com trombocitopenia. O HIV pode causar trombocitopenia por vários mecanismos, incluindo a ação direta do HIV nos megacariócitos, infecções oportunistas secundárias (por exemplo, Mycobacterium avium) e toxicidade pelos esquemas terapêuticos.

As infecções bacterianas que evoluem com sepse podem causar trombocitopenia por supressão da medula óssea, sendo geralmente acompanhadas por outras citopenias; e se acompanhada de CIVD podem ocorrer anormalidades de coagulação. Os pacientes são geralmente gravemente doentes.  A infecção por Helicobacter pylori também tem sido associada com trombocitopenia imune.  Outras infecções como leptospirose e brucelose podem cursar com plaquetopenia.

Infecções parasitárias, como na malária e babesiose, pode desenvolver trombocitopenia, geralmente acompanhada de febre e anemia hemolítica. Os organismos causadores podem ser vistos no esfregaço de sangue periférico.

Medicações são causas frequentes de plaquetopenia, pois podem induzir a produção de anticorpos antiplaquetas; drogas potencialmente causadoras incluem antibióticos como sulfas e penicilinas, agentes antiepilépticos, como a  carbamazepina e fenitoína, ranitidina, quinidina e o quinino, incluindo a exposição à água tônica que frequentemente inclui quinino, usualmente a  trombocitopenia ocorre dentro de horas de exposição ao fármaco, se o paciente foi previamente exposto à droga, ou dentro de uma a duas semanas de exposição diária para um novo medicamento, e desaparece dentro de cinco a sete dias após a descontinuação do fármaco. O uso de quimioterapia mielotóxica ou radioterapia pode induzir uma mielossupressão dependente da dose que normalmente afeta todas as linhas de células do sangue.

O álcool pode causar supressão medular, deficiências nutricionais ou hiperesplenismo associado com doença hepática por álcool.

As neoplasias malignas podem cursar com plaquetopenia devido à infiltração de medula óssea ou consumo pela CIVD crônica. Deficiências nutricionais podem prejudicar a hematopoiese (por exemplo, ácido fólico, vitamina B12, cobre), cerca de 25% dos pacientes com deficiência de vitamina B12 podem cursar com plaquetopenia, em geral associada a outras citopenias, mas que pode ocorrer isoladamente.

Doenças da medula óssea como leucemias e síndromes mielodisplásicas podem cursar com trombocitopenia, ocorrendo frequentemente com outras citopenias e com leucocitose associada, nas síndromes meilodisplásicas, a manifestação inicial mais comum é anemia, sem outra explicação, embora plaquetopenia isolada possa ocorrer. A presença de plaquetopenia em paciente sem outros sintomas deve gerar a suspeita de síndrome mielodisplásica em pacientes com mais de 60 anos de idade. A anemia aplásica pode causar trombocitopenia, quase sempre acompanhadas de outras citopenias.

Doenças  autoimunes são outra causa de plaquetopenia, o lúpus eritematoso sistêmico (LES) é associado com PTI secundária em um quarto da metade dos indivíduos.

Causas raras adicionais de trombocitopenia incluem condições vasculares associadas à destruição de plaquetas (por exemplo, hemangioma capilar gigante, grandes aneurismas da aorta, de circulação extracorpórea). A púrpura pós-transfusão é uma forma rara de destruição plaquetária imunomediada após transfusão de hemoderivados contendo plaquetas.

 

Diagnóstico

Em primeiro lugar é necessário confirmar a presença de plaquetopenia, repetindo o exame e revisão do esfregaço de sangue periférico, obtendo a contagem de plaquetas anteriores se disponíveis, e avaliando se existe a presença de outras anormalidades hematológicas. 

O esfregaço de sangue periférico pode mostrar alterações sugestivas de possíveis etiologias de plaquetopenias como a presença de plaquetas gigantes, ou eritrócitos fragmentados, que são característicos de microangiopatia trombótica.

Em um paciente com achado incidental de plaquetopenia assintomática com menos de 60 anos de idade, tem-se a princípio um diagnóstico provável de PTI e nenhuma outra avaliação além da história de rotina, exame físico, hemograma,  revisão do esfregaço de sangue periférico,  teste adicionais incluem sorologias  para o HIV e vírus da hepatite C. Dosagens de anticorpos antiplaquetas, estudos de imagem e aspiração da medula óssea e biopsia de medula óssea não são necessários. Sempre devem ser observadas as medicações que o paciente faz uso como ranitidina e descontinuar se essa droga pode potencialmente causar plaquetopenia.

A história natural da plaquetopenia assintomática leve foi estudada prospectivamente e na maioria dos casos tem evolução benigna com resolução e 10-12% desenvolvem síndrome mielodisplásica ou outras condições durante a evolução.

Os pacientes com plaquetopenia associada com hemorragia, ou outros sintomas, se manifestando petéquias, púrpura e hemorragia de mucosa (por exemplo, epistaxe, menorragia), têm um espectro de diagnóstico diferente, que inclui a PTI, uso de medicamentos e outras condições mais graves e podem inclusive  ter outras manifestações, como febre e manifestações neurológicas e ter diagnósticos mais graves como PTT. Esses diagnósticos são feitos com base no histórico adequado (por exemplo, exposição a drogas, hemorragia, ausência de outros sintomas específicos) e presença ou ausência de outros achados no exame físico. Não é necessário nenhum teste laboratorial adicional, com a exceção de testes de HIV e HCV em pacientes sem sintomas adicionais além de hemorragia. Nos pacientes com outros sintomas podemos considerar:

 

-Febre: infecção, sepse, coagulação intravascular disseminada (CIVD) e PTT;

-Hepatoesplenomegalia : hepatopatia, hiperesplenismo, neoplasias como linfoma;

-Achados neurológicos: PTT e SHU, microangiopatia trombótica induzida por drogas, deficiência de vitamina B12, ou deficiência de cobre;

-Linfadenopatia:  infecção, linfoma, outra malignidade;

-Tromboses associadas: trombocitopenia induzida pela heparina (HIT), síndrome antifosfolípide, ou hemoglobinúria paroxística noturna (HPN).

 

Em pacientes criticamente doentes, a sepse foi a maior causa de plaquetopenia, seguida por cirrose e CIVD, outras infecções e doença hematológica primária, como leucemias. Nesses pacientes, exames como coagulograma, testes de função hepática, e hemoculturas são indicados. Avaliação da medula óssea é apropriada se a trombocitopenia é grave e / ou outras linhas de células são anormais.

O exame físico inclui a procura de sítios de hemorragia, como pele em que é possível encontrar petéquias, equimoses e púrpura ou em mucosas. Outros sítios de sangramento, como trato gastrointestinal levam a suspeita de outras alterações como coagulopatias associadas. O fígado e o baço devem ser palpados. Esplenomegalia pode ser sinal de doença hepática, linfoma ou outra doença hematológica; esplenomegalia de qualquer etiologia pode causar trombocitopenia devido ao hiperesplenismo. A palpação de linfonodos é importante, pois linfadenopatia pode sugerir diagnósticos alternativos, como  infecção, linfoma, ou malignidade.

 

Exames complementares

Os exames iniciais incluem necessariamente o hemograma completo e esfregaço de sangue periférico, a presença de agregação plaquetária aumentada sugere a possibilidade de pseudotrombocitopenia. Em pacientes com achado de plaquetopenia severa (<50.000 céls/microL), a contagem de plaquetas deve ser repetida imediatamente.

Em pacientes cuja suspeita é de PTI devem ser realizadas sorologias para hepatite C, HIV e função tireoidiana. Em pacientes com mais de 60 anos de idade, mesmo se assintomáticos e sem achados na avaliação do esfregaço de sangue periférico deve ser realizada avaliação da medula óssea para descartar síndromes mielodisplásicas.

Em pacientes com outros sintomas, a investigação deve ser adequada à hipótese diagnóstica, incluindo hemoculturas para quadros suspeitos de sepse com bacteremia, entre outros exames para diferentes hipóteses diagnósticas possíveis.

O esfregaço de sangue periférico pode excluir pseudotrombocitopenia (caso presente repetir o exame com citrato como anticoagulante ao invés de EDTA) e avaliar anormalidades morfológicas de células do sangue que poderiam ser úteis para determinar a causa da trombocitopenia, a presença de plaquetas gigantes como comentado podem sugerir alterações plaquetárias congênitas como a anomalia de May-Heglin e a síndrome de Bernard-Soulier.

A presença de esquizócitos no esfregaço de sangue periférico sugere a presença de um  processo microangiopático, já hemácias nucleadas e corpúsculos de Howell-Jolly sugerem asplenia. A presença de esferócitos são sugestivas de anemia hemolítica que poderia ter etiologia autoimune ou esferocitose hereditária. Os pacientes com hemácias em lágrima, presença de reação leucoeritroblástica ou granulócitos imaturos sugerem a presença de um processo infiltrativo de medula óssea. A presença de leucócitos imaturos e mieloblastos, por sua vez, sugerem o diagnóstico de leucemias ou síndromes mielodisplásicas, já a presença de neutrófilos hipersegmentados sugere o diagnóstico de deficiência de vitamina B12.

A avaliação da medula óssea deve ser realizada em casos duvidosos, achados possíveis incluem números elevados de megacariócitos, o que sugere destruição de plaquetas por PTI ou plaquetopenia induzida por medicamentos, já a diminuição de megacariócitos ocorre em anemia aplásica, raramente pacientes com LES pode ter anticorpos contra trombopoietina e ter severa redução dos megacariócitos. Alterações megaloblásticas podem ocorrer na deficiência de vitamina B12 e aumento da reticulina ou fibrose do colágeno sugere invasão de medula óssea por processo infiltrativo.

Tratamento

Os pacientes que são saudáveis e não têm manifestações hemorrágicas não precisam de  restrições de atividades físicas, exceto para atletas em atividades como artes marciais e rugby em que plaquetopenia <50.000 céls/microL implica em risco de sangramento. As medicações antiplaquetárias devem ser evitadas, mas a profilaxia para trombose venosa profunda deve ser realizada, se indicação.

O tratamento deve ser adequado para condição associada, em pacientes com PTI, por exemplo, o tratamento é realizado com glicocorticoides em geral prednisona em dose de 1mg/Kg , o tratamento é indicado em pacientes com plaquetas <10.000 céls/microL ou <30.000 céls/microL e sangramento. Após a recuperação da contagem plaquetária pode se realizar a diminuição da dose de glicorticoides, em pacientes com recorrência deve ser considerada a esplenectomia, em pacientes com PTI sem melhora após a esplenectomia e sem melhora ou seja PTI refratária considerar opções como romifuplastina, danazol e procura de baço acessório para nova intervenção cirúrgica. Em pacientes com sangramento emergencial podem ser consideradas  transfusão de aférese de plaquetas e pulsoterapia com metilprednisolona em dose de 1g/Kg por três dias EV ou imunoglobulina endovenosa hiperimune em dose de 1 g/kg por 2 dias ou 0,4 g/lg EV por cinco dias.

Em plaquetopenias secundárias, a quimioterapia por neoplasias o limite para transfusão profilática varia entre 10.000 céls e 20.000 céls/microL, segundo a literarura.

Importante ainda é lembrar os limites para indicação de transfusão de plaquetas para procedimentos, os seguintes limites são considerados seguros para realizar procedimentos cirúrgicos:

 

-Neurocirurgia ou cirurgia ocular > 100.000 plaquetas/mm3;

-Outras grandes cirurgias > 50.000 plaquetas/mm3;

-Procedimentos endoscópicos > 50.000 plaquetas/mm3;

-Cateter venoso central > 20.000 plaquetas/mm3;

-Punção lombar > 50.000 plaquetas/mm3, em pacientes sem malignidades hematológicas o ponto de corte pode ser acima de 20.000 plaquetas/mm3;

-Procedimentos com anestesia epidural > 80.000 plaquetas/mm3;

-Punção de medulla óssea > 20.000 plaquetas/mm3.

 

Referências

Williamson DR, Albert M, Heels-Ansdell D, et al. Thrombocytopenia in critically ill patients receiving thromboprophylaxis: frequency, risk factors, and outcomes. Chest 2013; 144:1207.

 

Neunert C, Lim W, Crowther M, et al. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood 2011; 117:4190.

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