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Doença hepática veno-oclusiva

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 11/07/2016

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A síndrome clínica da doença veno-oclusiva hepática (DVO) é caracterizada por hepatomegalia dolorosa, excesso de volume caracterizado principalmente por ascite, aumento de peso e icterícia, também é denominada de síndrome da obstrução sinusoidal hepática. A síndrome tem semelhanças com a síndrome de Budd-Chiari, mas na DVO temos uma obstrução de vênulas hepáticas terminais e dos sinusoides hepáticos e não da veia hepática ou da veia cava inferior, como ocorre na síndrome de Budd-Chiari.

 

Epidemiologia

Embora tenha sido descrita inicialmente como associada, a intoxicação por chá de arbusto está frequentemente associada à quimioterapia e transplante de células hematopoéticas. O início da DVO pós-transplante ocorre tipicamente até 40 dias da realização do transplante, embora ocorrência mais tardia seja relatada. Como o diagnóstico de DVO é geralmente baseada em critérios clínicos, a incidência é altamente variável, oscilando  de séries com 5% até 60% de prevalência, mas com média de prevalência entre os estudos de cerca de 15%, essa frequência depende do tipo de regime de condicionamento para o transplante, tipo de transplante, entre outros fatores. O prognóstico depende da extensão da lesão hepática e disfunção; doença leve é definida por aquela sem nenhum efeito adverso significativo de disfunção hepática, com resolução completa dos sintomas e sinais sem intervenção terapêutica, nesse caso as anormalidades são usualmente apenas laboratoriais e discretas. Doença moderada é caracterizada por disfunção hepática requerendo terapias, tais como a diurese para retenção de líquidos e analgesia para dor no quadrante superior direito, mas com eventual resolução completa. A doença grave é aquela com disfunção hepática severa, durando mais de 100 dias após o transplante, sendo associada a um prognóstico sombrio com taxa de mortalidade próxima a 100% devido a causas diretamente relacionadas à DVO.

A DVO é parte de um espectro de síndromes de lesão de órgãos que ocorre após doses elevadas de quimioterapia, incluindo pneumonite idiopática, hemorragia alveolar difusa,  microangiopatia trombótica e síndrome de permeabilidade capilar. Há um crescente corpo de evidências indicando que a lesão de endotélio vascular causada pelo regime de condicionamento da quimioterapia como responsável direta da síndrome através da liberação de citocinas.

Como comentado inicialmente, o termo "síndrome da obstrução sinusoidal" tem sido sugerido como alternativa para o termo DVO e até certo ponto largamente substituiu o termo DVP. Embora a obstrução sinusoidal seja uma característica marcante em modelos experimentais de DVO, não é uma condição fundamantal em DVO em humanos, nos quais a alteração característica é o alargamento do espaço subendotelial entre a membrana basal e o lúmen das veias centrais, de forma que o termo DVO pode ser utilizado.

A DVO apresenta fatores de risco para seu aparecimento e como ela é principalmente associada ao transplante de células hematopoiéticas, esses fatores podem ser classificados em pré-transplante e pós-transplante. Entre os fatores pré-transplante podem ser citados:

 

-Idade (maior incidência em crianças com < 7 anos ou idade avançada);

-Alterações prévias de exames hepáticos (particularmente se AST > 4 vezes o limite superior da normalidade);

-Baixa capacidade funcional;

-Sexo feminino;

-Neoplasia avançada;

-Uso de antibióticos de largo espectro principalmente vancomicina, ou uso prévio de anfotericina B e / ou aciclovir;

-Febre pré-transplante;

-Fonte do transplante (transplante alogênico de maior risco).

 

Os fatores pós-transplante incluem os seguintes:

-Regime de condicionamento (principalmente usando ciclofosfamida ou bussulfan);

-Uso prévio de noretisterona (utilizado para minimizar sangramento);

-Radioterapia abdominal;

-Uso de gentuzumab (anticorpo monoclonal anti-CD33, pode causar lesão hepática tóxica significativa).

 

Fisiopatologia

O endotélio sinusoidal hepático é revestido por numerosos poros e fenestrações que criam uma arquitetura única microvascular. Aferentes da artéria hepática ou sistema venoso portal atravessam os sinusóides hepáticos e drenam para as vênulas hepáticas centrais. Na DVO ocorre alteração no fluxo para as vênulas hepáticas caracterizada histologicamente por edema subendotelial, extravasamento de células vermelhas, deposição de fibrina, expressão aumentada do fator VIII e fator de von Willebrand dentro de paredes venulares. Dilatação dos sinusóides e necrose dos hepatócitos ocorre posteriormente, seguido de esclerose das paredes venulares e deposição de colágeno nos sinusóides e vênulas. Esse processo leva, eventualmente, à obliteração venular, necrose hepatocelular extensa e fibrose tecidual. Lesão de células endoteliais sinusoidais e hepatócitos em zona 3 do fígado parecem ser eventos iniciais importantes na DVO. Os hepatócitos em zona 3 contêm uma alta concentração de enzimas do citocromo P450 que metabolizam muitos agentes quimioterapêuticos, o que poderia justificar a preferência das lesões nessa área. Os agentes utilizados para condicionamento em transplante de células hematopoiéticas podem causar deplenção da glutationa com formação de compostos eletrofílicos, esse processo pode evoluir com necrose dos hepatócitos. Elevados níveis plasmáticos de fármacos citotóxicos, como bussulfano ou dos metabolitos da ciclofosfamida, estão associados com um risco aumentado de DVO. O risco de DVO pode ser reduzido mediante o ajuste da dose dos regimes de condicionamento para transplante de células hematopoiéticas.

Aumentos acentuados nos marcadores de lesão e moléculas de adesão endoteliais ocorrem incluindo a trombomodulina plasmática, P-selectina, e inibidor da ativação do plasminogênio (PAI-1). A produção aumentada de PAI-1 pode ainda ajudar a levar a um processo de fibrose hepática.

O fator de necrose tumoral alfa, interleucina 6, IL-8 e IL-1 podem contribuir para a lesão endotelial inicial, e o aumento da concentração destes tem sido associado ao aparecimento de icterícia, insuficiência renal e doença pulmonar em pacientes em quimioterapia ou em terapia de indução para transplante de células hematopoiéticas.

 

Diagnóstico e manifestações clínicas

A DVO é uma complicação relativamente precoce do transplante de células hematopoiéticas ocorrendo em geral nas primeiras três semanas do transplante. O diagnóstico clínico baseia-se na tríade clássica de ganho de peso, hepatomegalia dolorosa e icterícia. O ganho de peso se inicia com 3 a 6 dias após o transplante, com uma média de aumento de 11 k de peso corporal, as próximas anormalidades a aparecer costumam ser alterações de exames hepáticos. A hepatomegalia ocorre em 98% dos casos e é dolorosa em 92% dos pacientes, o aumento da bilirrubina ocorre por volta do sexto dia de evolução e o pico usualmente é de níveis de bilirrubina usualmente entre 12 a 18 mg/dl com predomínio de bilirrubina direta. A insuficiência renal por síndrome hepatorrenal ocorre em cerca de 50% dos pacientes.

Nem todos os sintomas ocorrem em todos os casos e edema periférico ocorre em cerca de 50% dos casos, com ascite ocorrendo em cerca de 20% dos pacientes. A trombocitopenia refratária, a transfusão plaquetária é uma complicação grave e tem sido descrita até precocemente antecedendo outros sinais de doença.

O diagnóstico clínico é complexo porque os sinais e sintomas dessa condição muitas vezes se sobrepõem a outros processos. Ganho de peso rápido e hepatomegalia no período pós-transplante pode ter várias etiologias. Hiperbilirrubinemia pode não só refletir DVO, mas também pode representar colangite associada a sepse, doença enxerto-hospedeiro hepática, toxicidade por drogas, hemólise entre outras causas.

Em comparação com os diagnósticos diferenciais a DVO ocorre tipicamente em até 30 dias após o transplante, mas casos tardios ocorrendo entre  35 a 60 dias foram relatados, assim não se pode descartar o diagnóstico nesses casos. A doença enxerto-hospedeiro, por sua vez, tipicamente ocorre após o enxerto, e a colestase associada ocorre tipicamente a partir de 2 a 3 semanas após a SCT. As infecções virais ocorrem mais frequentemente antes dos primeiros três meses de SCT, e infecção fúngica são mais frequentemente tardias, particularmente no contexto da administração concomitante de esteroides para o tratamento da doença enxerto-hospedeiro.

O diagnóstico deve ser considerado em qualquer paciente com alterações hepáticas no pós-transplante de células hematopoiéticas. A confirmação diagnóstica é clínica e critérios diagnósticos para DVO têm especificidade de 91-92%, mas baixa sensibilidade. Os critérios mais aceitos são os de Baltimore que incluem o seguinte:

 

-Bilirrubina total sérica > de 2 mg / dL no prazo de 21 dias após o transplante e, pelo menos, dois dos seguintes:

-Hepatomegalia;

-Ascite;

-Ganho de peso > 5% do peso basal.

 

Os critérios de Seattle, por sua vez, incluem os seguintes:

-Bilirrubina total sérica > de 2 mg / dL no prazo de 20 dias após o transplante;

-Hepatomegalia ou dor em quadrante abdominal superior direito;

-Aumento de peso súbito devido à hipervolemia > 2% do peso corporal.

 

Entre os exames laboratoriais recomendados para serem realizados nesses pacientes inclui-se:

-TP/INR;

-Sódio, potássio, glicemia, cálcio, fósforo, magnésio;

-Gasometria e lactato;

-Hemograma completo;

-Função renal (ureia e creatinina);

-LDH;

-Enzimas hepáticas (AST, ALT), fosfatase alcalina, Gama GT, bilirrubinas e albumina;

-Amilase e lípase;

-Sorologias para hepatite B e C, herpes-vírus e CMV.

 

A ultrassonografia e a tomografia computadorizada de abdomen são úteis na confirmação da hepatomegalia e presença de ascite, mas não são considerados essenciais para o diagnóstico. Os achados mais típicos são a presença de ascite e o doppler, podem determinar se existe atenuação ou reversão de fluxo venoso ou trombose da veia porta que também é um achado relativamente característico. Tanto a tomografia computadorizada quanto o ultrassom são úteis na exclusão de pericardite constritiva, síndrome de Budd-Chiari e lesões ocupadoras de espaço no fígado. O Doppler é não invasivo e pode ser realizado à beira do leito. No entanto, o fluxo venoso hepático pulsátil pode ser visto em outras causas de congestão hepática, e inversão do fluxo portal é uma característica tardia na DVO. Mais recentemente, a medição da resistência arterial hepática tem sido estudada prospectivamente num número limitado de pacientes com DVO para diagnóstico precoce. O papel da ressonância magnética continua a ser estabelecido e pode ser útil como um meio para a exclusão de outras causas de disfunção hepática, tais como infecção fúngica.  O gradiente de pressão venosa hepática transvenoso e a biópsia hepática continuam a ser os padrões de ouro para o diagnóstico patológico de DVO e um gradiente > 10 mmHg têm uma especificidade acima de 90% para o diagnóstico de DVO, embora a sensibilidade seja apenas um pouco maior do que 50%. A biopsia hepática pode ser necessária em alguns casos para o diagnóstico e mostra oclusão fibrótica sem trombose de veias centrais e pequenas vênulas com ou sem necrose hemorrágica e acometimento preferencial de zona 3.

 

Prognóstico

A DVO severa apresenta uma taxa de letalidade de 98% em até 100 dias após o transplante de células hematopoiéticas. As velocidades de aumento da bilirrubina e ganho de peso são normalmente maiores em pacientes com DVO grave. Outras características clínicas associadas com pior resultado incluem o desenvolvimento de ascite, que ocorre em menos de 20% dos pacientes e insuficiência renal, e representam um reflexo da hipertensão portal. Valores de gradiente venoso portal > 20 mmHg estão associados a um mau prognóstico. Uma característica importante prevendo alta mortalidade em DVO é a presença de falência de múltiplos órgãos, e os pacientes com DVO grave geralmente morrem de insuficiência renal, pulmonar, e/ou insuficiência cardíaca, ao invés de insuficiência hepática. Alguns marcadores como pró-colágeno sérico tipo III, níveis de antitrombina e proteína C, níveis de PAI-1 também têm uma relação com o prognóstico.

 

Prevenção

Dada a escassez de terapias eficazes, prevenção da DVO fatal é uma prioridade. Deve-se considerar que a maior parte dos fatores de risco para a ocorrência da DVO não é  modificável , mas algumas condutas podem ter benefício como:

 

-Minimizar a exposição a agentes hepatotóxicos;

-Quelação de ferro em pacientes com sobrecarga de ferro;

-Considerar regimes de profilaxias (regimes com tacrolimues, sirolimues e metotrexate podem ser muito hepatotóxicos);

-Alguns autores recomendam uso de ácido ursodesoxicólico até 12 mg/Kg ao dia divididos em duas doses por três meses após o transplante (existem evidências particularmente para pacientes com regime de condicionamento com ciclofosfamida e bussulfan).

 

A seleção de determinados regimes de  condicionamento para pacientes de alto risco é uma abordagem, e isso é mais bem representada pelo surgimento de transplante não mieloablativo em que a incidência de DVO é baixa. No entanto, dependendo da doença subjacente, isso pode ou não pode ser uma estratégia terapêutica aceitável. A extratificação de risco para desenvolvimento de DVO ainda não é validada, mas é uma estratégia que pode ser utilizada futuramente.

A prática mais estabelecida na prevenção da DVO tem sido a utilização de farmacocinética para monitorar os níveis da droga com a intenção de minimizar a lesão hepática. Essa abordagem é mais bem ilustrada pela monitorização dos níveis de bussulfano. O suporte nutricional, incluindo antioxidantes, pode diminuir a depleção de glutationa hepática e ajudar a prevenir a DVO. Outras abordagens para a prevenção incluem o uso de esteroide. Dado que inflamação não parece ser um componente central para a patogênese da DVO, é difícil explicar porque os esteroides podem ter um benefício direto.

Os tratamentos que visam prevenir a lesão vascular também foram estudados. Um pequeno número de ensaios clínicos randomizados estudou  o efeito da baixa dose de heparina por via venosa contínua, mas apenas um estudo randomizado demonstrou um efeito benéfico da profilaxia com heparina. No entanto, esse estudo foi realizado principalmente em pacientes de baixo risco, e outros estudos não controlados têm sugerido que a heparina foi ineficaz e /ou potencialmente danosa devido ao aumento do risco de hemorragia. A utilização de concentrados de ATIII demonstrou não ter qualquer valor protetor em um estudo prospectivo. Heparinas de baixo peso molecular parecem ser relativamente seguras e podem ter algum efeito na prevenção da DVO.

A prostaglandina E1 é um vasodilatador com efeito protetor sobre o endotélio, bem como uma ação inibidora da agregação plaquetária e atividade pró-trombótica [106]. Em um ensaio em que PGE1 foi dado em combinação com heparina de baixa dose,  esta foi associada com diminuição da incidência de DVO, mas seu uso ainda é controverso.

 

Tratamento

O tratamento de suporte visa minimizar a exposição a hepatotoxinas potenciais e evitar nefrotoxinas (por exemplo, aminoglicosídeos) como antibióticos). Outras medidas de suporte incluem limitar a ingesta de sódio e, se necessário induzir diurese para evitar a retenção de líquidos. Os pacientes podem evoluir com dor, assim analgesia deve ser realizada sempre que necessário. Em pacientes com ascite tensa a  paracentese é indicada para descartar peritonite bacteriana espontânea, ou se houver comprometimento da função respiratória, e em geral se recomenda a retirada de menos de 1 litro por procedimento; e correção de coagulopatia deve ser realizada se sangramentos ocorrerem, mas a correção profilática da coagulopatia é controversa, pois se perde os parâmetros da deterioração hepática.

A infecção é uma complicação importante, pois com o edema da parede intestinal com a translocação de organismos intestinal aumenta o risco de infecção nesses pacientes. Os pacientes podem necessitar de diálise e suporte ventilatório conforme sua evolução. Os pacientes evoluem com ascite e síndrome hepatorrenal e o risco de doença venosa-oclusiva aumenta com gradiente de pressão venosa portal, assim a colocação de cateter transvenoso jugular pode auxiliar no tratamento e resolver complicações graves como síndrome hepatorrenal.

Como nesses pacientes têm aparecimento de microtrombos na circulação, abordagens para aumentar fibrinólise foram tentadas. Em um estudo o uso de t-PA e heparina teve resposta em pouco menos de 30% dos pacientes, com diminuição dos níveis de bilirrubina, mas pacientes mais graves com insuficiência e / ou hipoxemia renal no momento do início do tratamento não responderam ao tratamento, e 24% desenvolveram hemorragia grave, com um número significativo experimentando hemorragia fatal. Os autores concluíram que o tPA / heparina não dever ser administrado a pacientes com disfunção de órgãos e o tratamento deve ser administrado precocemente no curso da doença, caso indicado. A administração de proteína C ativada não se demonstrou  eficaz em vários estudos e a AT III teve um pequeno benefício em um estudo.

O defibrotide,  um oligonucleótideo que foi identificado como um agente que modula a lesão da célula endotelial sem causar hemorragia, é uma medicação com boa possibilidade de uso em pacientes com DVO. A droga tem locais específicos de ligação no endotélio vascular, a medicação aumenta os níveis de prostaciclina e trombomodulina in vivo e também diminui o nível circulante de PAI-1. A medicação ainda inibe a deposição de fibrina e pode modular a vitronectina e fibronectina, que estão ligados à formação de colágeno e fibrose. Os ensaios clínicos com defibrotide demonstraram benefício para pacientes com doença vascular periférica, estados trombóticos microvasculares, lesão isquêmica de órgão e síndrome hemolítica urêmica. O tratamento com defibrotide para pacientes com DOV grave foi primeiramente realizado nos Estados Unidos, com o tratamento administrado por via intravenosa, tipicamente cada 6 horas e infundido durante 2 horas com um intervalo de doses de 10 a 60 mg / kg / dia. Os estudos mostraram taxa de resposta de até 42%.

Estudos prospectivos iniciais têm demonstrado benefício e é possível que a combinação de defibrotide e tratamento de suporte se transformem no tratamento padrão da condição. A dose padrão é de 6,25 mg/Kg a cada 6 horas e a dose é mantida até que os níveis de bilirrubina se normalizem.

Em pacientes sem resposta a quaisquer medidas, o transplante hepático pode ser uma opção, mas a maioria dos pacientes não tem condições clínicas de serem submetidos a esse procedimento.

 

Referências

Dignan FL, Wynn RF, Hadzic N, et al. BCSH/BSBMT guideline: diagnosis and management of veno-occlusive disease (sinusoidal obstruction syndrome) following haematopoietic stem cell transplantation. Br J Haematol 2013; 163:444.

 

Chao N. How I treat sinusoidal obstruction syndrome. Blood 2014; 123:4023.

 

Wadleigh M at al. Hepatic veno-occlusive disease: pathogenesis, diagnosis and treatment. Current Opin Hematol 2003; 10: 451-462.

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