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Cirrose Biliar Primária

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 14/03/2018

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A cirrose biliar primária (CBP) é uma doença autoimune, colestática e inflamatória do fígado. A doença é caracterizada por uma destruição autoimune dos ductos biliares intra-hepáticos e colestase. O processo cursa com inflamação portal e fibrose progressiva até cirrose, mas, no momento do diagnóstico, apesar do nome, a maioria dos pacientes não apresenta diagnóstico histológico de cirrose.

A sua ocorrência é muito maior em pacientes do sexo feminino com proporção maior que 9:1, ocorrendo principalmente em mulheres na faixa etária entre 40 e 60 anos de idade, variando entre 20 e 90 anos de idade com dois casos relatados em adolescentes do sexo feminino de 15 e 16 anos de idade. O quadro clínico típico é a presença de fadiga ou prurido sem outras explicações, associados, ou a ocorrência de hepatomegalia ou, ainda, o aumento das enzimas canaliculares, em particular a fosfatase alcalina (FA).

Pode-se dizer que 95% dos casos ocorrem em mulheres. O diagnóstico ocorre sobretudo na circunstância de paciente com aumento de fosfatase alcalina (FA) e ?-glutamiltransferase (GGT); nesses casos, a evolução pode levar a diagnóstico de CBP, sendo que é necessário, para o diagnóstico, observar a patência de ductos biliares, descartando cálculos e neoplasias com ultrassonografia (USG) e, em 95% dos casos, um marcador específico da CBP, que é o anticorpo anti-mitocôndria (Ac-AM ou AMA) e que é positivo em 95% dos casos.

 

Epidemiologia

 

A CBP representa de 0,6 a 2% das mortes por cirrose, e ocorrem 19 a 150 casos a cada 1 milhão de habitantes nos EUA. Apesar de a doença não ter herança recessiva ou dominante determinada, há uma chance mil vezes maior de ela ocorrer em comparação com a população normal, se existir história de parente direto com a doença.

Apesar dessa clara predisposição genética, a associação com complexos de histocompatibilidade tem sido variável nos estudos, e apenas uma associação fraca com HLA DR-8 foi encontrada. A etiologia da doença é incerta, mas aparentemente é necessária a combinação de predisposição genética e fatores precipitantes ambientais. A prevalência da doença varia de 19 a 400 casos por milhão de habitantes.

 

Fisiopatologia

 

O achado macroscópico patológico é de um fígado aumentado e, na maioria das vezes, cheio de bile; com a progressão da doença, entretanto, o fígado se torna progressivamente mais fino e nodular até desenvolver cirrose franca. A vesícula biliar, nesses pacientes, é aparentemente normal, mas os indivíduos com CBP apresentam maior prevalência de cálculos biliares em comparação com a população normal. Sua fisiopatologia não é verdadeiramente conhecida, mas sabe-se que ocorre um processo autoimune resultante de complexas interações entre meio ambiente e hospedeiro em pessoas geneticamente suscetíveis.

Uma característica fundamental e única da CBP é o alto grau de especificidade para o envolvimento de pequenas vias biliares intra-hepáticas, e os achados moleculares indicam intensa ligação de anticorpos animitocondriais na superfície apical de células epiteliais biliares. O achado sorológico característico é a presença do AC-AM ou AMA, muito específico da doença, sendo encontrado em 90 a 95% dos pacientes com CBP, comparado a apenas 1% dos controles normais. Os autoanticorpos, entretanto, não parecem citotóxicos, pois eles continuam presentes após transplante hepático sem recorrência da doença.

Os ductos biliares, inicialmente, são aparentemente normais, mas com o processo inflamatório que ocorre pela autoimunidade; no estágio final, ocorre hiperplasia nodular regenerativa. Pode, ainda, serem observados o aumento de linfonodos periportais e uma incidência inesperadamente alta de hipertensão portal nesses pacientes. Inicialmente, não ocorre esplenomegalia ou outras alterações no baço, mas, posteriormente, com o processo de fibrose hepática, pode se manifestar o hiperesplenismo.

As lesões iniciais nos ductos biliares mostram alterações inflamatórias crônicas e agudas, muito intensas, que podem evoluir com as chamadas “lesões ductais floridas”; são frequentes a necrose dos ductos biliares e as lesões granulomatosas; as principais células identificadas em associação com essas lesões são os linfócitos T CD8, mas outras como macrófagos, células plasmocitárias e polimorfonucleares (particularmente, no último caso, os eosinófilos) estão envolvidas na fisiopatologia da doença.

O processo fibrótico, inicialmente, é apenas periportal, podendo, no estágio I, apresentar ou não as “lesões ductais floridas”; com a progressão da doença, ocorre a hepatite de interface no estádio II. A doença, posteriormente, evolui com distorção da arquitetura hepática com fibrose septal significativa, até ocorrer a cirrose franca no estádio IV. As alterações de imunidade incluem imunidade humoral e celular.

Os pacientes com CBP apresentam um aumento considerável de gamaglobulinas ou imunoglobulinas, sobretudo às custas de imunoglobulina M (IgM) e, a exemplo de outras doenças autoimunes, mais de 85% dos pacientes apresentam alguma outra doença autoimune associada, destacando-se a tireoidite autoimune, esclerodermia, artrite reumatoide e síndrome de Sjögren.

Apesar da importância dos AMAs no aparecimento, e como marcadores, da doença, pois sua sensibilidade é de 95% com especificidade de 98%, não está claro ainda se o valor dos seus títulos apresenta correlação com a gravidade da doença; em raros pacientes com AMAs negativos, foram achados outros autoanticorpos contra componentes biliares epiteliais utilizando técnicas específicas de imunoabsorção ou Western Blot. Os anticorpos antinúcleos são positivos na maioria dos pacientes com CBP, mesmo naqueles com AMA negativo.

 

Quadro Clínico

 

A maioria dos pacientes permanece assintomática por muitos anos, com diagnóstico, em grande número de casos, com alterações laboratoriais encontradas em exames de rotina. São descritos casos de CBP de 22 a 93 anos no diagnóstico, mas, em geral, os pacientes têm entre 30 e 65 anos. Após o diagnóstico, a sobrevida média é de cerca de 10 anos. O diagnóstico inicial da doença ocorre em 60% dos casos em pacientes assintomáticos realizando exames de rotina nos EUA.

Os principais sintomas na apresentação são fadiga e prurido. A fadiga é presente em 75 a 90% dos pacientes sintomáticos, enquanto ou prurido é descrito em 48 a 60% dos sintomáticos com CBP no diagnóstico. A fadiga, apesar de ser o sintoma mais descrito da CBP, não apresenta correlação com a gravidade da doença; em associação com a fadiga, é descrita também a neuropatia autonômica. A fadiga tende a ser mais intensa em pacientes com doença mais avançada.

O prurido, por sua vez, poder ocorrer primeiro durante gestação; confundido com o prurido da gestação, uma vez que ocorre, não é comum desaparecer espontaneamente, e pode ser localizado ou difuso. A causa do prurido na CBP não é conhecida, e um erro comum é atribui-lo, em pacientes com CBP e em caso de outras doenças colestáticas, à impregnação na pele de bilirrubina; hoje já se sabe que o prurido se correlaciona com alterações de receptores opiodoérgicos (aumento do tônus opiodoérgico) na pele e up regulation do tônus opioide, que ocorre em pacientes com colestase.

O prurido na CBP é causado provavelmente por alguma substância secretada na colestase; muitas vezes, o paciente apresenta seus piores momentos em relação ao prurido quando a dosagem de bilirrubinas séricas se encontra normal. Apesar de a causa do prurido não ser completamente esclarecida, sabe-se que responde à terapia com quelantes de sais biliares como a colestiramina. A icterícia não ocorre na maioria dos pacientes no diagnóstico.

Outros sintomas comuns incluem a presença de síndrome sicca, calcinose cutânea, fenômeno de Raynaud e disfagia, que são sintomas de doenças autoimunes que se associam, com frequência, à CBP. Artralgias e artrites são descritas em 5 a 45% dos pacientes sintomáticos, algumas vezes associadas a doenças autoimunes reumatológicas. A calculose biliar pode ocorrer em até um terço dos casos.

Ao exame físico, é possível encontrar xantelasma e xantomas. Os xantomas, em particular, são achados na fase final da doença; o anel de Kayser-Fleischer raramente ocorre, mas existem descrições. A CBP pode também ser complicada por doença óssea secundária, sendo a osteoporose sua principal forma, embora também seja frequente a osteomalácia.

Outras manifestações de deficiência de absorção de vitaminas lipossolúveis como vitaminas A, D, E e K podem ocorrer, como, por exemplo, cegueira noturna, alteração da protrombina com deficiência de coagulação e alterações neurológicas. A dislipidemia, nesses pacientes, pode ser marcante, mas eles não parecem apresentar risco aumentado de morte por doença aterosclerótica.

As manifestações de cirrose são incomuns no diagnóstico, mas podem ocorrer encefalopatia, ascite e hemorragia digestiva alta durante a evolução da doença. Alguns pacientes apresentam concomitância de CBP com hepatite autoimune; estes apresentam prognóstico pior em relação ao aparecimento de complicações de cirrose e mortalidade.

 

Exames Complementares

 

A FA se encontra invariavelmente elevada, às vezes com aumentos marcantes, atinge platô no início da doença e depois se mantém estável. Pacientes com FA aumentada necessitam de investigação diagnóstica, caso sem explicação óbvia. O primeiro passo é confirmar a origem da FA, que pode ser hepática, intestinal ou óssea.

Uma das formas de se definir a origem da FA é a dosagem de outras enzimas canaliculares, como a 5 nucleotidase ou a GGT. O aumento dessas enzimas se paraleliza com o aumento da FA, mas não tem importância prognóstica e tende a flutuar. Há o aumento de bilirrubinas direta e indireta, e níveis aumentados têm correlação com mau prognóstico. As transaminases podem estar discretamente elevadas, mas raramente têm elevações maiores que 5 vezes o limite superior da normalidade.

A concentração lipídica é marcadamente elevada em alguns casos; os níveis de triglicérides estão aumentados em, pelo menos, 50% dos casos e podem chegar a valores maiores que 1.000mg/d. A princípio, ocorrem um aumento leve do colesterol lipoproteína de baixa densidade (LDL) e lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL) e um aumento maior do colesterol lipoproteína de alta densidade (HDL); por isso, apesar de importante, a hipercolesterolemia associada à CBP está relacionada a um baixo risco de eventos cardiovasculares.

Os níveis de lipoproteína A são baixos, e há um aumento significativo da chamada lipoproteína X. Ocorrem, ainda, deficiências significativas de vitaminas lipossolúveis como a vitamina A, D, E e K; assim, uma maior tendência a sangramento pode ocorrer caso o coeficiente internacional normatizado (INR) se torne prolongado, assim como outras complicações que podem acontecer na deficiência dessas vitaminas. Acrescenta-se, entretanto, que deficiências das vitaminas A, E e K ocorrem tardiamente na doença.

 

Diagnóstico

 

A CBP deve ser suspeitada em pacientes com prurido inexplicado, fadiga ou icterícia, principalmente se são do sexo feminino. Em caso de sintomas sugestivos, deve-se questionar sobre sintomas de doenças que costumam acompanhar a CBP, como a presença de olhos secos, boca seca, artrite e fenômeno de Raynaud. Em pacientes com FA aumentada e com aumento de IgM sérica, com AMA positivo, o diagnóstico é provável, mas deve ser confirmado em casos duvidosos com biópsia hepática; outra importância da biópsia são as implicações prognósticas de seus achados.

As aminotransferases podem ter aumento leve de até 3 vezes o limite superior da normalidade, com predomínio do aumento de AST, mas o predomínio do aumento das enzimas canaliculares é importante para a diferenciação com os quadros de hepatite autoimune. No diagnóstico, a albumina e o tempo de protrombina costumam estar normais, mas podem se tornar alterados durante o curso da doença.

De acordo com as diretrizes de CBP da American Association of Study of Liver Diseases, o diagnóstico deve ser firmado com a presença de dois dos três seguintes critérios:

               Evidência bioquímica de colestase, principalmente na forma de aumento da FA.

               Presença de AMA positivo.

               Evidência histológica de colangite não supurativa e destruição de ductos biliares interlobulares.

 

Assim, em pacientes com quadro clínico e bioquímico compatível com colestase e AMA positivo, pode não ser necessária a realização de biópsia hepática para o diagnóstico de CBP.

 

Principais Doenças Associadas

 

A diminuição da secreção biliar que ocorre nesses pacientes pode causar esteatorreia. Nesse caso, é importante realizar a diferenciação com as pancreatopatias. As doenças reumatológicas como esclerodermia e síndrome de Sjögren são frequentes; a associação entre a síndrome Crest e CBP tem pior prognóstico com muitos eventos fatais.

Cerca de 20% dos pacientes têm hipotireoidismo associado, e o anticorpo antitireoglobulina é positivo em 20% dos casos. Defeitos na acidificação da urina podem ser encontrados em até 40% dos pacientes, mas a acidose tubular renal com manifestações clínicas aparece em menos de 20% dos pacientes. É duvidoso se a CBP tem risco aumentado de carcinoma hepatocelular em comparação com outras causas de cirrose; os primeiros relatos sugeriam essa possibilidade, mas estudos posteriores não confirmaram esses achados.

Doenças ósseas, principalmente a osteopenia, são associadas com a CBP, mas são raros os casos de osteoporose sintomática. A osteomalácia também é rara e relacionada com deficiência de vitamina D; outros mecanismos possíveis são a inibição pela bilirrubina da formação e a inibição de osteoblastos, um efeito que é observado in vitro.

 

Prognóstico

 

A progressão ocorre na maioria dos casos, mas a velocidade de progressão é muito variável nos diferentes pacientes. Os títulos ou as positividades dos AMAs não influenciam o prognóstico; por outro lado, os valores da bilirrubina muito aumentados são marcadores de mau prognóstico; em geral, quando os pacientes têm icterícia clínica, a evolução para quadro de cirrose já está determinada.

Outros fatores que influenciam o prognóstico incluem níveis diminuídos de albumina sérica, anasarca e hemorragia varicosa. Progride na maioria dos casos, mas é bastante variável entre os pacientes. Aqueles que, na apresentação, já estão sintomáticos também apresentam evolução pior.

 

Tratamento

 

O tratamento é inicialmente sintomático; o tratamento da fadiga, por exemplo, envolve abordagem multifatorial, envolvendo fatores que podem influenciá-la, como a presença de anemia e hipotireoidismo. O uso do ácido ursodesoxicólico (UDCA) não revelou benefício no tratamento da fadiga; foram também testadas medicações que influenciam a neurotransmissão serotoninérgica, como a fluoxetina e o ondansetrona; já, com relação ao uso de modafinila em dose de 100?200mg/dia, utilizado para tratamento de sonolência diurna, há relatos de benefício.

O UDCA é associado à melhora bioquímica na colestase desses pacientes e também à diminuição do processo inflamatório em biópsias hepáticas de controle, embora a existência de benefício significativo em relação a mortalidade é duvidosa e um estudo tenha demonstrado que, em pacientes que apresentaram melhora bioquímica com a medicação, parece haver um benefício de mortalidade em 1 ano de seguimento.

A dose eficaz da medicação é de 12?15mg/kg/dia, divididas em 1 a 2 doses diárias, sendo que, ao se realizar uma dose única, ela deve ser feita preferencialmente à noite. A medicação deve ser iniciada em todos pacientes com alterações hepáticas bioquímicas; o benefício é maior quando a medicação é introduzida nas fases iniciais da doença.

Outra medicação com benefício em relação a alterações bioquímicas é a colchicina, utilizada em dose de 0,6mg, 2x/dia; a medicação é associada à melhora dos níveis de bilirrubinas, FA e aminotransferases, podendo ter efeito sinérgico com o UDCA; em geral, tenta-se o uso isolado do UDCA.

O prurido não costuma melhorar com o uso de UDCA, mas a colestiramina, que é um agente quelante de sais biliares, é a primeira escolha nesses pacientes; a dose usual da colestiramina é de 3 a 12g/dia; inicialmente, utiliza-se metade da dose 30 minutos antes e a segunda metade, 30 minutos depois do café da manhã. A dose pode chegar a 4g, 3x/dia, ou pode-se usar o colestipol em dose de 5g, 3x/dia, diluídos em água ou suco; deve-se ter um intervalo de, pelo menos, 2 horas entre a administração dos quelantes de sais biliares e o UDCA para a absorção deste último não ser prejudicada. Em geral, leva-se de 4 a 5 dias para a melhora significativa do prurido.

Uma outra opção é o uso de anti-histamínicos, que ainda têm o benefício de sedação, pois o sono pode estar prejudicado pelo prurido. Ainda existe benefício com o uso da rifampicina em dose de 150mg/dia se a concentração de bilirrubina sérica é menor que 3g/dL e de 150mg, 2x/dia, se em concentrações maiores de bilirrubina sérica; essa dose pode, eventualmente, ser aumentada até o máximo de 300mg, 2x/dia.

Como o prurido é mediado por receptores opioides, pode-se encontrar benefício com o uso de naloxona, 0,2 mcg/kg/min, ou naltrexona, 50mg/dia, por via oral, que mostrou benefício em pequenos estudos randomizados controlados. Outras medicações que já foram descritas incluem antagonistas da serotonina, 8mg, 3x/dia, antidepressivos como a serotonina em dose de 75 a 100mg/dia, e ainda existem descrições do uso de fenobarbital com melhora de prurido.

Uma opção ainda é a realização de plasmaférese, mas apenas se outras terapias não tiverem benefício. Pacientes que evoluem com esteatorreia têm maior possibilidade de apresentar deficiências de vitaminas A, D, E e K; assim, pode ser necessária a reposição, que é individualizada a cada caso; também o uso de carbonato de cálcio, 500mg, 3x/dia, pode ajudar a prevenir o aparecimento de osteomalácia, embora o benefício para osteoporose seja indefinido.

O uso de medicações que modifiquem a doença não inclui muitas opções; os glicocorticoides já foram testados para essa função, mas não parecem melhorar a evolução da doença, ainda que apresentem melhora discreta bioquímica da colestase. Entre os glicocorticoides, a preferência é pelo uso de budesonida, que apresenta menos efeitos sistêmicos devido a seu alto metabolismo de primeira passagem hepático; a dose de budesonida é de 6mg/dia, mas a medicação ainda não pode ser recomendada para o uso de rotina nesses pacientes.

O metotrexato, por sua vez, demonstrou benefícios em dose de 7,5 a 15mg/semana, com diminuição de níveis de FA, bilirrubinas, colesterol e aminotransferases; a velocidade de resposta é mais lenta do que com o UDCA, mas pode ser eventualmente utilizada em conjunto com a mesma medicação; ainda assim, não é recomendada rotineiramente para o tratamento desses pacientes. A azatioprina também foi abandonada como opção terapêutica em pacientes com CBP por ausência de resultados positivos em estudos, assim como a penicilamina o foi devido aos efeitos colaterais.

Outra medicação que já foi estudada para a CBP é a ciclosporina, que apresentou benefícios em dois estudos, com melhora principalmente dos sintomas de fadiga, porém a medicação foi associada com o aparecimento de hipertensão arterial sistêmica (HAS) e outros efeitos tóxicos, tendo sido abandonada como opção terapêutica.

Como a concomitância de síndrome sicca, as diretrizes de manejo de CBP incluem o uso de lágrimas artificiais inicialmente. Caso não haja resposta, a pilocarpina ou a civelemina são opções. Emulsões oftálmicas de ciclosporina podem ainda ser usadas em caso de ausência de benefícios com outras medidas. Na presença de xerostomia, ainda podem ser utilizados saliva artificial e, se necessário, pilocarpina ou civelemina, bem como lubrificantes artificiais caso exista sensação de secura vaginal.

O segmento a longo prazo inclui os seguintes exames:

               Bioquímica hepática a cada 3 a 6 meses

               Hormônio estimulador da tireoide (TSH) anualmente

               Densitometria óssea a cada 2 a 4 anos

               Dosagem de vitaminas A, D e K, anualmente, se bilirrubina >2g/dL

               USG e a-fetoproteína, anualmente, em pacientes com cirrose documentada ou suspeitada

 

As diretrizes ainda recomendam o uso de carbonato de cálcio, 1.000?1.500mg/dia e 1.000 unidades/dia de vitamina D; também é recomendado o uso de alendronato, 70mg/semana, em pacientes osteopênicos na ausência de refluxo gastroesofágico (comuns devido à associação com Crest ou esclerodermia sistêmica) ou de varizes esofágicas. O transplante hepático é o único tratamento associado com uma clara melhora da história natural da doença com 85 a 90% de sobrevida em 1 ano; a recorrência é incomum se a imunossupressão apropriada é utilizada.

 

Referências

 

1-Kaplan MM, Gershwin E, Primary Biliar Cirrhosis. New England Journal of Medicine 2005; 353: 1261-1273.

2-Lindor KD et al. Primary Biliar Cirrhosis. Hepatology 2009; 50 (1): 291-308.

3-Eaton JE, LIndor KD. Primary biliar Cirrhosis in Sleisenger and Fordtran 39 th edition Gastrointestinal and Liver Disease 2016.

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