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Infecções por Yersinina Pestis

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 05/06/2018

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O gênero Yersinia inclui 11 espécies, sendo 3 das quais patógenos humanos importantes, incluindo Yersinia pestis, Yersinia enterocolítica e Yersinia pseudotuberculosis. A infecção por Yersinia pestis é a causa da denominada praga bubônica, uma forma de linfadenite aguda febril, que é uma doença transmitida por animais roedores e por picadas de pulgas. A Yersinia pestis pode, ainda, causar sepse, pneumonia e óbito.

Ocorreram, pelo menos, três grandes pandemias nos últimos 1.500 anos, provavelmente associadas a Yersinia pestis. A primeira atingiu o Império Bizantino no século VI, levando ao óbito cerca de 40 milhões de pessoas na bacia do Mediterrâneo.

A segunda começou na Ásia Central e espalhou-se ao oeste ao longo das rotas de caravanas para chegar no porto de Feodosiya no Mar da Crimeia em 1346 e espalhou-se pela Europa de forma rápida. Uma terceira pandemia começou na província chinesa de Yunnan na década de 1850. A infecção se espalhou por rotas comerciais para cidades portuárias, incluindo Hong Kong, onde Alexandre Yersin isolou o agente causador em 1894.

Além de sua importância histórica, a Yersinia pestis tem um potencial considerável como arma biológica. Durante a Segunda Guerra Mundial, o exército japonês deixou cair potes de argila com doenças infectadas por peste sobre áreas da China, aparentemente causando surtos. Tanto os EUA como a União Soviética avaliaram Yersinia pestis como uma arma potencial durante a era da Guerra Fria, e o uso potencial da Yersinia pestis como forma de bioterrorismo ainda é uma ameaça potencial para a qual os sistemas de saúde e governos devem estar preparados.

 

Microbiologia

 

A Yersinia pestis é um cocobacilo aeróbico, gram-negativo, que é corada coloração por Giemsa, Wright e Wayson em balões de cultura aeróbia e no meio MacConkey ágar. As cepas isolados de Yersinia pestis podem ser classificados em três biovars com base na sua capacidade de fermentar glicerol e converter nitrato em nitrito.

Foi postulado que essas biovars, Antiqua, Medievalis e Orientalis correspondem às cepas associadas à primeira, à segunda e à terceira pandemias, respectivamente. Estudos recentes sugerem, no entanto, que os isolados de Yersinia pestis representam até oito populações geneticamente distintas que não se correlacionam inteiramente com cada biovar.

 

Epidemiologia

 

A peste continua a ser uma ameaça em muitas partes do mundo, especialmente na África rural. Entre 1999 e 2004, houve um total de 38.310 casos (média de ~2.500 casos por ano) e 2.845 mortes (taxa de mortalidade de 7%); esses relatórios pararam de ser publicados em 2005; assim, dados mais recentes são pouco disponíveis, embora sabe-se que ocorreram, aproximadamente, 600 mortes por praga entre 2010 e 2015.

Em torno de 80 a 95% dos casos reportados são originários da África; de 5 a 15% dos casos relatados são da Ásia, e o restante, das Américas. Quase todos os casos ocorrem em áreas rurais, com exceção de alguns surtos urbanos associados a ratos. Fundamentalmente, é uma doença transmitida pelos roedores; a peste é encontrada em focos endêmicos espalhados por todo o mundo.

Os animais de maior risco são os ratos peridomésticos, mas a transmissão por esquilos e outros roedores menos conhecidos também é descrita. Os seres humanos são hospedeiros que se tornam infectados por meio de mordidas ou contato direto com tecidos ou secreções de animais infectados, ou raramente por inalação de aerossóis infecciosos. A transmissão por picadas de pulgas é a forma mais comum de transmissão para seres humanos.

A inoculação direta da Yersinia pestis está associada a um risco aumentado de septicemia e morte. Uma vez infectados, os humanos que desenvolvem a denominada praga pneumônica podem realizar transmissão de pessoa a pessoa através de gotículas respiratórias. A praga humana é mais comum nos meses de maio e outubro; os casos ocorridos no inverno são raros e estão associados à caça. Os homens são ligeiramente mais propensos a serem infectados, e mais da metade dos casos ocorrem em pessoas com menos de 20 anos de idade.

 

Patogênese

 

As pulgas se tornam infectadas quando se alimentam de um hospedeiro bacterêmico; a Yersinia pestis contamina o intestino das pulgas causando obstrução e fazendo com que estas se alimentem com maior intensidade e regurgitem bactérias na circulação.

Após a contaminação humana, a Yersinia pestis se dissemina via linfática, dentro dos nódulos linfáticos, os bacilos estimulam uma resposta inflamatória intensa que é detectável clinicamente como um bubão, que histologicamente apresenta leucócitos polimorfonucleares, necrose hemorrágica com destruição da arquitetura normal e concentrações densas de bacilos extracelulares.

A bacteremia secundária é comum e, na ausência de terapia específica, pode levar a pneumonia, coagulação intravascular disseminada, insuficiência renal aguda e choque irreversível. A obstrução de vasos em locais distais, incluindo dedos dos pés e mãos, orelhas e nariz, pode levar à gangrena.

 

Manifestações Clínicas

 

A praga se apresenta, sobretudo, de três formas clínicas, dependendo, em parte, da via de exposição: de 80 a 95% dos pacientes apresentam praga bubônica primária; 15% apresentam peste septicêmica; e 1 a 3%, com pneumonia ou outras formas de peste. O período usual de incubação é de 2 a 7 dias, mas pode ser tão curto quanto 1 dia em pacientes com praga pneumônica primária.

A praga bubônica resulta da exposição cutânea e as lesões pela pulga e mordeduras muitas vezes são inaparentes; alguns pacientes, entretanto, podem ter lesão cutânea no sítio de inoculação com pústulas e lesões necróticas semelhantes ao ectima gangrenoso. Os pacientes apresentam quadro de início súbito de febre alta, calafrios, fraqueza e cefaleia. Um bubão ou edema dos gânglios linfáticos regionais torna-se aparente na virilha, na axila ou no pescoço no primeiro dia. Os bubões variam de 1 a 10cm e elevam a pele subjacente, que pode ser quente e eritematosa; são muito dolorosos, mas não apresentam flutuação.

A peste bubônica é distinta de outras formas de linfadenite pelo seu início súbito, pela intensidade da inflamação no bubão e pela ausência usual de lesões cutâneas óbvias ou linfangite ascendente associada. Um exame cuidadoso distal ao bubão revela ocasionalmente uma pequena pápula ou cravação demarcadora do local da mordida de animal. Raramente, podem desenvolver-se úlceras ou escaras.

Cerca de 50% dos pacientes não tratados desenvolvem peste septicêmica que representa 10 a 20% dos casos. Os pacientes apresentam febre alta de início repentino sem bubão associado ou outros sinais de localização óbvios, mas com toxemia significativa; devido à inespecificidade dos sintomas, o diagnóstico pode ser difícil.

A doença é rapidamente progressiva, levando a uma sepse e a uma disfunção orgânica esmagadora em poucos dias. Alguns pacientes têm sintomas gastrintestinais com náuseas, vômitos, diarreia ou dor abdominal. A taxa de mortalidade é de, aproximadamente, 28%, três vezes maior do que para a praga bubônica.

A pneumonia por Yersinia pestis ocorre em duas formas, secundárias e primárias, ambas com frequência fatais e potencialmente contagiosas para fechar contatos. A praga pneumônica secundária representa 10% dos pacientes com praga nos EUA, sendo a forma pneumônica mais comum, e surge através da disseminação hematogênica de bactérias de um bubão ou outra fonte.

Aproximadamente, 10% de todos os pacientes com peste nos EUA desenvolvem praga pneumônica secundária, em geral como resultado do tratamento tardio de infecções bubônicas. A peste pneumônica secundária começa como um processo intersticial com tosse produtiva com pouco escarro escasso e persistente, tipicamente 5 a 6 dias após o início da doença, com dispneia de início súbito e rapidamente progressiva.

As radiografias de tórax revelam um infiltrado alveolar em que são quase sempre bilaterais e acompanhadas de acometimento pleural. Se não for tratado, o escarro se tornará mais abundante e eventualmente sangrento, e a morte ocorrerá dentro de 3 a 4 dias.

A peste pneumônica primária é uma condição fulminante que resulta da inalação direta de bactérias nos pulmões, podendo ocorrer através do contato com outro paciente com peste pneumônica, exposição a animais (especialmente gatos) com praga respiratória ou faríngea, exposições laboratoriais ou, potencialmente, como resultado de liberação intencional de aerossóis para fins de terrorismo.

Os sintomas começam dentro de horas até 4 dias de exposição já intensos desde a instalação dos sintomas. Os pacientes apresentam início súbito de febre, calafrios, cefaleia, mal-estar, taquipneia, dispneia, hipóxia, dor torácica pleurítica, tosse, hemoptise e toxemia. As radiografias de tórax demonstram inicialmente uma pneumonia lobar e disseminação broncopneumônica em outros lobos do mesmo ou no pulmão contralateral.

O escarro é purulento, mas pode ser espumoso ou sanguinolento. A praga pneumônica não tratada é quase sempre fatal, e a mortalidade é muito elevada em pessoas cujo tratamento demora mais de 24 horas do início dos sintomas. A taxa de letalidade para a peste pneumônica nos EUA desde 1950 se aproxima de 50%. Para evitar a transmissão de pessoa a pessoa, os pacientes com suspeita de pneumonia devem ser isolados com precauções de gotículas respiratórias.

A transmissão de pessoa a pessoa da peste pneumônica requer um contato próximo, tipicamente com um paciente que está nos estágios tardios da infecção e com expectoração abundante de escarro sanguinolenta. A meningite por Yersinia pestis é uma complicação rara que pode ocorrer de forma aguda ou como uma manifestação tardia da peste bubônica inadequadamente tratada.

Os sintomas incluem febre, cefaleia, alterações sensoriais e meningismo. O exame do líquor revela uma pleocitose com predomínio de polimorfonucleares e, normalmente, glicose muito baixa no líquor. As bactérias são frequentemente demonstráveis com coloração de Gram. Outra apresentação rara é a praga faríngea, que se assemelha à tonsilite aguda.

Os nódulos linfáticos cervicais anteriores geralmente estão aumentados, e a Yersinia pestis pode ser recuperada de uma cultura de garganta ou por aspiração de um bubão cervical. A colonização faríngea assintomática com Yersinia pestis também foi relatada entre os contatos próximos de pacientes com peste pneumônica.

 

Exames Laboratoriais

 

Os resultados laboratoriais em pacientes com praga são semelhantes aos de pacientes com outras infecções graves gram-negativas. As contagens de leucócitos periféricos, em geral, variam de 3.000 a 25.000 células/mm3 com predominância de neutrófilos imaturos. Podem ocorrer reações leucemoides com contagens até 100.000 células/mm3.

A contagem de plaquetas pode ser normal ou baixa nos estágios iniciais da peste bubônica, e a plaquetopenia associada à leucocitose >20.000células/mm3 é um achado sugestivo do diagnóstico. As hemoculturas obtidas no momento da internação hospitalar são positivas em 27 a 96% dos casos.

Sem um tratamento imediato, os pacientes desenvolvem bacteremia em alto grau de modo que os bacilos de coloração bipolar podem ser vistos no esfregaço de sangue periférico. A coagulação intravascular disseminada, a trombocitopenia, os resultados elevados de testes de função hepática e a função renal prejudicada são comuns em estádios avançados da doença.

 

Diagnóstico

 

A praga deve ser considerada em qualquer paciente com doença febril aguda e risco de exposição a animais infectados ou doença em uma área endêmica. Uma história cuidadosa e um exame físico completo são necessários para fazer um diagnóstico; um diagnóstico tardio está associado a uma alta taxa de letalidade.

Quando se suspeita de peste, devem ser obtidas prontamente amostras de diagnóstico, e uma terapia antimicrobiana efetiva deve ser iniciada imediatamente. Radiografias de tórax devem ser obtidas para descartar a pneumonia. Os espécimes diagnósticos apropriados incluem hemoculturas e aspirados de bubão, escarros, lavado traqueobrônquico, culturete de lesões cutâneas ou mucosa faríngea e de líquor, conforme indicado por sinais e sintomas. Os aspirados de bubão são especialmente úteis e podem ser obtidos com aspiração por agulha. Os espécimes primários podem ser corados com coloração de Wayson ou Giemsa e Gram, e examinados usando-se microscopia de luz.

A identificação presuntiva de Yersinia pestis pode ser feita por meio de PCR. A confirmação laboratorial é melhor alcançada através do isolamento de Yersinia pestis a partir de fluídos ou tecidos corporais. As amostras devem ser inoculadas em meios de cultura adequados (por exemplo, agar chocolate ou agar-MacConkey) e mantidos durante 5 a 7 dias.

Em pacientes com culturas negativas, a peste pode ser confirmada sorologicamente por testes de hemaglutinação passiva para anticorpos contra o antígeno Yersinia pestis. Um aumento de quatro vezes nos títulos entre amostras coletadas 3 a 4 semanas depois é considerado diagnóstico, assim como um título único maior ou igual a 1:16 em um paciente não vacinado com doença compatível.

Alguns pacientes com praga apresentam níveis diagnósticos de anticorpos 5 dias após o início da doença. Para o diagnóstico em casos fatais, amostras de linfonodos, fígado, baço, pulmões e a medula óssea devem ser coletadas em autópsia para cultura, teste de anticorpos e estudos histológicos.

 

Tratamento

 

Sem tratamento, 50 a 90% dos pacientes evoluem para óbito e quase todos os pacientes com praga septicêmica ou pneumônica evoluem desfavoravelmente. A terapia antibiótica eficaz deve ser administrada imediatamente para obter amostras de diagnóstico. Embora as quinolonas possam ser alternativas menos tóxicas, os aminoglicosídeos, em primeiro lugar, e a doxiciclina são as medicações de escolha.

A estreptomicina é considerada a medicação de escolha desde a sua introdução na década de 1940, e a pronta administração pode reduzir a taxa de mortalidade na praga bubônica para 5% ou menos. A estreptomicina deve ser administrada por via intramuscular, 2x/dia, em uma dose para adultos de 15mg/kg/dose (máximo de 1g) durante 7 dias ou, pelo menos, 3 dias de remissão de febre e outros sintomas.

A maioria dos pacientes melhora rapidamente e torna-se afebril em, aproximadamente, 3 dias de terapia. A estreptomicina é ototóxica e nefrotóxica e deve ser usada cautelosamente em mulheres grávidas, pacientes idosos e pacientes com dificuldade auditiva.

Onde a estreptomicina não está disponível, a gentamicina foi proposta como uma alternativa aceitável baseada em estudos de susceptibilidade in vitro, modelos animais e relatos anedóticos de tratamento em humanos com praga, sendo a gentamicina uma alternativa mais segura do que a estreptomicina para uso em mulheres grávidas e crianças. Para pacientes com contraindicações ao uso de aminoglicosídeos, a tetraciclina e seus congêneres são alternativas satisfatórias.

A doxiciclina é a tetraciclina de escolha no tratamento da peste por causa da conveniência de seu esquema de doses duas vezes por dia, sua rápida absorção do intestino e sua capacidade superior de atingir concentrações séricas de pico. O tratamento com doxiciclina deve ser iniciado com uma dose de 200mg a cada 12 horas no primeiro dia, seguida por uma dose diária de 100mg a cada 12 horas.

A tetraciclina é administrada a adultos em uma dose inicial de 2g, seguida por uma dose usual de 2g/dia, em quatro doses divididas. A doxiciclina ou tetraciclina também pode ser usada para completar um curso de tratamento iniciado com um aminoglicosídeo. Quando usada como tratamento principal, a tetraciclina deve ser administrada por 7 a 10 dias ou por, pelo menos, 3 dias após o término da febre e a melhora parcial dos outros sintomas.

O trimetoprim-sulfametoxazol (cotrimoxazol) foi utilizado com sucesso para tratar a peste bubônica, mas as respostas podem atrasar e ser incompletas, e não é considerada uma escolha de primeira linha. Também existem estudos com cloranfenicol, que poderia ser potencialmente útil, sobretudo para meningite associada a Yersinia pestis devido a sua ótima penetração no sistema nervoso central.

Os pacientes com praga devem ser monitorados devido ao alto risco de evolução com choque. Não existem evidências de que os corticosteroides sejam benéficos no tratamento da peste. Os bubões, em geral, regridem durante a primeira semana de tratamento com antibióticos, mas pode demorar várias semanas antes de resolverem completamente; ocasionalmente, eles se ampliam ou se tornam flutuantes, exigindo incisão e drenagem.

Pacientes com infecções não complicadas que são tratados prontamente não representam um perigo para os outros. Aqueles com tosse ou outros sinais de pneumonia devem ser colocados em isolamento de precauções de gotículas respiratórias durante, pelo menos, 48 horas após a instituição de terapia antibiótica ou até que a cultura de escarro seja negativa. As culturas de materiais clínicos geralmente são negativas após 24 horas de tratamento.

 

Quimioprofilaxia

 

Os antibióticos podem ser utilizados para a quimioprofilaxia contra a peste em pessoas que acreditaram ter uma exposição infecciosa nos 7 dias anteriores, como familiares, prestadores de cuidados e outros com um contato direto e próximo com um paciente com praga pneumônica ou um trabalhador de laboratório exposto a um acidente que pode ter criado um aerossol infeccioso. A doxiciclina, administrada em uma dose adulta de 100mg, 2x/dia, durante 7 dias, ou o levofloxacino, 500mg/dia, durante 7 dias, são escolhas apropriadas para a profilaxia.

Historicamente, dois tipos de vacinas contra a praga estavam disponíveis para uso em humanos: uma vacina total de células mortas e outra vacina viva atenuada; nenhuma das duas recomendada nos EUA. A quimioprofilaxia em massa é uma resposta adequada de saúde pública após uma liberação intencional de aerossóis de Yersinia pestis, e pode ser uma valiosa medida de controle, pois o alcance de aerossóis de Yersinia pestis é extenso.

Embora a prevenção de doenças em pacientes expostos à liberação primária seja logisticamente desafiadora, dado o curto período de incubação de 1 a 4 dias entre a exposição e o início da doença, a profilaxia de seus contatos para prevenir a transmissão secundária pode ser alcançável.

 

Referências

 

1-Mead OS. Yersinia species in Mandell Principles and Practice of Infectious Diseases 2015.

2-Prentice MB, Rahalison L. Plague. Lancet 2007; 369:1196.

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