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Vasculite primária do sistema nervoso central

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 06/07/2018

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As vasculites que atingem o sistema nervoso central (SNC) podem ser primárias ou secundárias a vasculites sistêmicas associadas a doenças do tecido conectivo. A vasculite primária do SNC é um processo vasculítico primário dos vasos do cérebro e da medula espinal que é pouco compreendido. O reconhecimento dessa doença ocorreu em 1959, quando Cravioto e Feigin descreveram vários casos de vasculite granulomatosa não infecciosa acometendo o SNC.

Outros nomes comuns para síndrome são vasculite isolada de SNC e vasculite granulomatosa do SNC. A doença acomete vasos de pequeno e médio calibres com predileção pelo SNC. Em 1988, Calabrese e Malleck propuseram critérios diagnósticos para a doença. Os achados patológicos incluem a presença de células de Langerhans e células gigantes, vasculite necrotizante ou vasculite linfocítica; o achado clássico da literatura é de vasculite granulomatosa segmentar, mas a maioria dos casos na histologia é de vasculite linfocítica sem lesões granulomatosas.

Outro achado importante são depósitos de substância amiloide que ocorrem em cerca de 50% dos pacientes. Um achado menos frequente é vasculite necrotizante, que ocorre em 15% dos casos; esses pacientes apresentam necrose fibrinoide transmural, e é mais comum no envolvimento intracraniano em comparação com o envolvimento medular. Os vasos podem apresentar trombose e estreitamento, com isquemia tecidual e necrose dos territórios envolvidos; os vasos do córtex cerebral e leptomeninges costumam ser mais envolvidos que os vasos subcorticais.

 

Epidemiologia

 

A incidência da doença é mal-estimada devido a sua raridade. Um estudo sugeriu que a incidência anual da doença seria de 2,4 casos a cada milhão de pessoas. A vasculite primária do SNC acomete homens e mulheres, mas principalmente homens em relação 2:1 em relação às mulheres. A idade média no diagnóstico é de cerca de 50 anos, e 50% dos pacientes têm entre 37 e 59 anos de idade no momento do diagnóstico.

A sobrevida é afetada pela doença, e o aumento da mortalidade é associado a infartos cerebrais quando a doença envolve grandes vasos. Um subgrupo da doença consiste na vasculite primária de SNC rapidamente progressiva, que, muitas vezes, tem um desfecho fatal.

 

Fisiopatologia

 

A causa e a patogênese da vasculite primária no SNC são desconhecidas. A doença é rara, o que dificulta estudos sobre sua fisiopatologia, e acredita-se que múltiplos fatores influenciem o seu aparecimento. Os agentes infecciosos têm sido propostos como fatores precipitantes, pois infecções do SNC por vírus como varicela-zóster e de outros vírus são descritos como associados a quadros que simulam vasculites.

As células T parecem ter papel importante na patogênese da vasculite, o que sugere que o processo pode ser secundário a algum antígeno específico nos vasos cerebrais que desencadeiam resposta imune. A presença de angiopatia amiloide com inflamação e destruição tecidual também é bem descrita e, em geral, ocorre em pacientes com maior idade. Alguns pacientes podem apresentar o que é denominado de vasculite primária de SNC rapidamente progressiva, com evolução rápida e frequentemente fatal; nesse caso, existe associação com uma forma histológica necrotizante de vasculite.

 

Manifestações Clínicas

 

A doença afeta duas vezes mais homens que mulheres, e pode ocorrer em qualquer idade, mas a idade média é de 40 a 50 anos. A doença, em geral, apresenta um longo período prodrômico insidioso e lentamente progressivo, mas alguns pacientes podem ter quadro com início abrupto com manifestações graves logo na apresentação.

As manifestações clínicas de diagnóstico não são específicas e podem ser extremamente variáveis, mas normalmente severas. O diagnóstico é feito em 75% dos pacientes dentro de 6 meses após o início dos sintomas. A cefaleia é o sintoma mais descrito, ocorrendo de 55 a 80% dos casos; essa pode ser generalizada ou localizada, com piora lenta, podendo apresentar remissão espontânea por períodos, sendo variável em relação à gravidade.

O comprometimento cognitivo é uma das manifestações mais significativas, em uma série mais de 80% dos pacientes apresentaram alterações cognitivas, tendo ocorrido nesta série mais frequentemente que a cefaleia. Episódios convulsivos ocorrem em até 30% dos casos e quadros hemorrágicos, e isquêmicos podem ocorrer de 10 a 15% dos casos.

Os pacientes com envolvimento medular, em geral, apresentam manifestações similares a de uma mielopatia, com quadro de dor, fraqueza muscular e alterações sensoriais. Essas manifestações medulares podem ocorrer isoladamente, o que acontece em menos de 5% dos casos ou serem associadas a manifestações cerebrais.

Cerca de 5% dos pacientes apresentam lesões ocupadoras de massa no SNC, na maioria das vezes, o diagnóstico sendo realizado em exame histológico sem essa suspeita diagnóstica quando realizada a biópsia. Os pacientes apresentam, ainda, angiopatia amiloide do SNC, havendo quadro confusional e de alucinações.

 

Exames Complementares

 

Provas de atividade inflamatória são normais e, caso aumentem, deve-se suspeitar de quadro infeccioso ou inflamatório secundário. São recomendados exames laboratoriais gerais. Os exames específicos para avaliação de vasculites incluem:

               Hemograma completo

               Ureia e creatinina

               Transaminases

               VHS e PCR

               Urina 1

               Fatores antinúcleo (incluindo anti-Ro, anti-La, anti-Sm, Anti-DNA e anti-RNP)

               Fator reumatoide

               C3 e C4

               Crioglobulinas

               Ac antifosfolípides

               Eletroforese de proteínas sérica e urinária e imunoeletroforese

               Dosagem de níveis de imunoglobulinas

               Sorologias para sífilis, HIV, hepatites B e C

 

É esperado que esses exames tenham resultados normais ou discretamente alterados no caso da vasculite primária de SNC. A análise do líquido cefalorraquiano (LCR) é anormal em 80 a 90% dos pacientes. As alterações consistem em um leve aumento de leucócitos com predomínio linfocítico e aumento na concentração de proteína total eventualmente com bandas oligoclonais.

A principal importância do LCR é descartar quadros infecciosos e pesquisa de herpes-vírus, sífilis, cisticercose, entre outros quadros infecciosos. Em pacientes com hemorragia subaracnoideia secundária, pode ocorrer presença de sangue no líquor. Exames de neuroimagem são extremamente importantes para o diagnóstico, e o padrão-ouro para essa avaliação é a angiografia cerebral, e pode, em alguns casos, ser suficiente para o diagnóstico em casos de biópsia negativa ou não realizada.

Achados angiográficos sugestivos incluem estenoses de pequenas artérias cerebrais em múltiplos pontos, que podem ser alternados com segmentos angiográficos com dilatações. Outras anormalidades incluem esvaziamento arterial retardado e microaneurismas, mas nenhum dos achados angiográficos é específico. Em muitos casos, todas as grandes artérias (carótida interna e artérias vertebrais intracranianas, artéria basilar e seus ramos primários) e artérias menores são envolvidas.

Uma limitação da angiografia é a sua baixa especificidade para o diagnóstico, e mesmo sua sensibilidade é pequena, pois a vasculite primária do SNC pode envolver vasos muito pequenos para serem detectados na angiografia convencional. Outras condições como vasoespasmo, infecções do SNC, embolia arterial cerebral e aterosclerose podem simular muitas das alterações encontradas na angiografia de pacientes com vasculite primária de SNC.

Ainda assim, a angiografia consegue confirmar o diagnóstico em apenas 30 a 50% dos casos e, apesar de ser o padrão-ouro radiológico para o diagnóstico, a angiografia jamais deve ser usada isoladamente para o diagnóstico de vasculite primária do SNC. A antirressonância magnética é uma opção menos invasiva, mas menos sensível que a angiografia; ainda assim com sensibilidade de, aproximadamente, 90%, sobretudo na detecção de lesões associadas com circulação posterior.

Assim, se a angiorressonância for normal, mas história for sugestiva, deve-se proceder à realização da angiografia convencional. De qualquer forma, deve-se pontuar que, embora a angiorressonância magnética seja normal, é muito raro que não existam alterações na ressonância nuclear magnética (RNM); as lesões encontradas na RNM incluem pequenos infartos, hemorragias e lesões de massa simulando tumores.

Com relação às outras técnicas de imagem, a tomografia computadorizada (TC) é menos sensível do que a RNM na avaliação de lesões isquêmicas cerebrais, vasculite, além da hemorragia cerebral. O doppler transcraniano pode ser usado como exame de triagem para avaliar estenose das artérias cerebrais ou oclusões grosseiras.

A biópsia cerebral e meníngea é o padrão ouro para o diagnóstico de vasculite primária do SNC e encontra diagnósticos alternativos em 30 a 40% dos casos. O procedimento é associado com risco baixo de complicações, quando realizado por cirurgiões habilitados para realizar a biópsia, com risco menor de 1% de sequelas neurológicas.

Uma amostra ótima de biópsia deve consistir de amostras de dura-máter, leptomeninges, córtex e substância branca. A vasculite primária do SNC envolve as artérias de forma segmentar; portanto, uma biópsia negativa não exclui o diagnóstico. Evidências sugerem que a biópsia tem baixa sensibilidade para o diagnóstico de vasculite primária do SNC, com sensibilidade entre 55 a 65%; o ideal é fazer biópsia em uma área com alterações em neuroimagem, com amostra incluindo leptomeninges, o que aumenta em muito a sensibilidade do procedimento. A orientação estereotáxica pode ser utilizada para lesões mais profundas.

 

Diagnóstico

 

Existem critérios específicos para o diagnóstico de vasculite primária do SNC, como os propostos por Calabrese e Mallek. O diagnóstico é feito se os três dos seguintes critérios forem atendidos:

               História ou achados de alterações neurológicas adquiridas sem outra explicação razoável após exames laboratoriais ou de imagem

               Presença de angiografia cerebral com alterações clássicas de vasculite ou uma amostra de biópsia mostrando vasculite do SNC

               Ausência de evidência de vasculite sistêmica

 

Esses critérios são utilizados em pesquisas clínicas, mas têm pouca utilidade prática. Em 2009, foram propostas mudanças nos critérios com biópsia, definindo diagnóstico definitivo; quando o diagnóstico for com angiografia cerebral, a vasculite primária do SNC é considerada provável. Na avaliação dos pacientes, é importante a seleção dos casos para angiografia e para biópsia cerebral.

A suspeita diagnóstica de vasculite primária do SNC ocorre frequentemente no contexto de múltiplas alterações neurológicas inexplicadas, em geral associadas com LCR com anormalidades que não justificam essas alterações; nesse contexto, é indicado continuar a avaliação com angiografia. Acrescenta-se, entretanto, que a presença de LCR completamente normal associado à RNM sem alterações tem alto valor preditivo negativo para excluir o diagnóstico de vasculite primária de SNC.

 

Diagnóstico Diferencial

 

A vasculite primária do SNC deve ser diferenciada de outros distúrbios semelhantes para evitar erros terapêuticos e prognósticos. O seu principal diagnóstico diferencial são as síndromes de vasoconstrição cerebral reversíveis. Em 2007, o nome “síndrome de vasoconstrição cerebral reversível” foi proposto como um nome coletivo para vários distúrbios que se caracterizam por uma vasoconstrição cerebral bastante semelhante à encontrada na vasculite primária do SNC.

Esses distúrbios incluem angiopatia benigna do SNC, vasculopatia induzida por medicação, angiopatia pós-parto, vasoespasmo associado à migrânea, cefaleia em trovão (thunderclap headache) e síndrome de Call-Fleming. Outra situação que poderia cursar com vasoconstrição cerebral reversível é a hipertensão arterial de difícil controle. A apresentação clínica desses pacientes com vasoconstrição cerebral reversível, em geral, é com o aparecimento de cefaleia súbita e intensa (cefaleia em trovão), com ou sem convulsões e déficits neurológicos focais.

A angiografia mostra constrições de artérias cerebrais que resolvem espontaneamente dentro de 1 a 3 meses. Essa desordem afeta sobretudo mulheres com uma idade média de 45 anos. Cerca de 60% dos pacientes desenvolvem a síndrome no período pós-parto ou após a exposição a substâncias com ação vasoconstritora. As complicações incluem hemorragia e, menos frequentemente, acidentes vasculares isquêmicos ou hemorragia cerebral parenquimatosa.

Para realizar o diagnóstico, é necessário encontrar evidências de vasoconstrição da artéria cerebral em angiografia cerebral ou angiorressonância, com resolução completa ou quase completa em 12 semanas do início. As causas mais comuns de vasculite secundária no SNS são infecção, vasculite sistêmica, doenças do tecido conjuntivo, entre outras etiologias.

Agentes infecciosos podem induzir vasculite por vários mecanismos, incluindo lesão direta endotelial. Todavia, na maioria dos casos, a vasculite ocorre como resultado de uma resposta imune desencadeada pelo agente agressor; sabe-se que o vírus varicela-zóster pode desencadear uma resposta com vasculite; nesse caso, o diagnóstico diferencial pode ser realizado pela história de infecção pelo vírus, com as suas manifestações cutâneas ou detecção de anticorpo IgG no LCR. Os testes para DNA vírus no LCR são, muitas vezes, negativos.

A vasculite cerebral pode, ainda, ocorrer pela infecção pelo HIV, muitas vezes em associação com quadros infecciosos oportunistas ou doença linfoproliferativa do SNC. No entanto, em alguns pacientes, a vasculite do SNC pode ocorrer na ausência de outras doenças detectáveis, sugerindo um papel patogênico direto; nesse caso, o tratamento é realizado com glicocorticoides.

Na forma meningovascular da neurossífilis, a vasculite pode ocorrer secundariamente à invasão de células endoteliais vasculares pelas espiroquetas. A apresentação simula um acidente vascular cerebral isquêmico em um jovem adulto. A artéria cerebral média é a mais frequentemente acometida, seguida da artéria basilar.

Outros agentes infecciosos têm sido associados à vasculite do SNC, tais como vírus da hepatite C, parvovírus B19, citomegalovírus, Mycoplasma pneumoniae, Borrelia burgdorferi, Mycobacterium tuberculosis, Bartonella spp e Rickettsia spp. Além de infecções fúngicas, estão incluídas a aspergilose, a mucormicose, a coccidioidomicose e a candidíase. A vasculite ainda é descrita na cisticercose.

Vasculites sistêmicas podem acometer também o SNC, podendo ocorrer nas vasculites com anticorpo positivo para citoplasma de neutrófilo (Anca) positivo; a doença de Behçet é particularmente associada a manifestações vasculíticas do SNC, podendo apresentar múltiplas formas de manifestações neurológicas em 5 a 15% dos casos. Outras vasculites associadas ao acometimento do SNC incluem poliarterite nodosa, púrpura de Henoch-Schönlein, doença de Kawasaki, arterite de células gigantes e arterite de Takayasu.

Na endocardite bacteriana, eventos embólicos podem causar oclusões vasculares cerebrais e um padrão de vasculite em angiografia cerebral. Em relação a medicações, a maioria dos casos que simulam vasculite é através de vasoespasmo cerebral, entrando dentro do espectro da síndrome de vasoconstrição cerebral reversível.

 

Tratamento e Prognóstico

 

Os primeiros relatos da vasculite primária do SNC sugeriam prognóstico muito ruim, com morte em média 45 dias após o diagnóstico e sobrevida máxima de 10 meses. Posteriormente, com o uso de imunossupressores, o prognóstico melhorou com mortalidade entre 10 a 17%, mas não existem ensaios clínicos randomizados sobre tratamento médico em pacientes com vasculite primária do SNC, de forma que as sugestões de tratamento são empíricas e anedóticas.

Entre os primeiros estudos observacionais, verificou-se que os glicocorticoides isoladamente ou em combinação com ciclofosfamida apresentavam quadro de melhora importante, sem grandes diferenças nos grupos terapia combinada ou glicocorticoides isoladamente.

Em pacientes cujos quadros infecciosos foram descartados como causa dos sintomas, é recomendado iniciar tratamento com glicocorticoides, em particular a prednisona em dose inicial de 1mg/kg/dia, até dose máxima de 80mg/dia, enquanto se continua a investigação complementar. Em casos em que o diagnóstico foi confirmado e não houve melhora rápida ou adequada com glicocorticoides, deve ser considerado o uso de ciclofosfamida oral em dose de 2mg/kg/dia por 3 a 6 meses.

A realização de pulsoterapia endovenosa com ciclofosfamida (0,75g/m² por mês) durante 6 meses é associada com menos efeitos colaterais do que o uso diário de ciclofosfamida oral. Posteriormente, para manutenção do tratamento, deve-se considerar a troca por consideração de um imunossupressor de baixo risco tal como a azatioprina (1-2mg/kg/dia), metotrexato (20-25mg/semana), ou micofenolato de mofetila (1-2g/dia) para a manutenção da remissão.

Em pacientes responsivos, em caso de uso de glicocorticoides, após 4 a 6 semanas pode-se tentar descontinuar a medicação com modificações semanais das doses de glicocorticoides. A ciclofosfamida, por sua vez, é descontinuada após o uso por 6 meses de terapia e, eventualmente, mais 6 a 12 meses de tratamento de manutenção.

Em pacientes com vasculite primária do SNC grave ou progressiva, é indicada a pulsoterapia com metilprednisolona, dose de 1.000mg/dia, durante 3 dias com uso associado de ciclofosfamida se o paciente já está com diagnóstico firmado. O uso de inibidores da necrose tumoral, como o infliximabe (dose de 5mg/kg), foi descrito em dois pacientes com sucesso. O uso de terapia anti-CD20, por sua vez, pode ser benéfico, mas ainda não foi descrito em algum estudo observacional.

Todos os pacientes devem receber tratamento profilático para a osteoporose e profilaxia contra a pneumocistose com a combinação de trimetoprima, 80mg/dia, e sulfametoxazol, 400mg/dia, além das profilaxias de osteoporose, que são as recomendadas para pacientes em uso crônico de glicocorticoides.

A monitorização do tratamento é baseada em sintomas clínicos, achados neurológicas e imagens do SNC, sendo preferidos estudos não invasivos em relação à angiografia para o seguimento, em geral sendo indicada após 6 semanas do início do tratamento; conforme a opção terapêutica, exames laboratoriais devem ser realizados para monitorizar os efeitos adversos do tratamento.

O Quadro 1 contém as causas secundárias de vasculite do SNC e diagnósticos diferenciais.

 

Quadro 1

 

CAUSAS SECUNDÁRIAS DE VASCULITE DE SISTEMA NERVOSO CENTRAL E DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS

       Varicela-zóster

       HIV

       Vírus da hepatite C

       Citomegalovírus

       Parvovírus B19

       Neurossífilis

       Borreliose

       Tuberculose

       Rickettsioses

       Mycoplasma pneumoniae

       Bartonella henselae

       Infecções fúngicas: aspergilose, mucormicose, coccidioidomicose e candidíase

       Cisticercose

       Granulomatose de Wegener

       Síndrome de Churg-Strauss

       Doença de Behçet

       Poliarterite nodosa

       Púrpura de Henoch-Schönlein

       Doença de Kawasaki

       Arterite de células gigantes

       Arterite de Takayasu

       LES

       Artrite reumatoide

       Dermatomiosite

       Doença mista do tecido conectivo

       Síndrome de Sjögren

       Síndrome de anticorpos antifosfolípides

       Linfomas

       Neurossarcoidose

       Doença inflamatória intestinal

       Reação enxerto-hospedeiro

HIV: vírus da imunodeficiência adquirida; LES: lúpus eritematoso sistêmico.

 

Referências

 

1-Salvarani C et al. Adult primary central nervous system vasculitis. Lancet 2012; 380: 767-777.

2-Hajj-Ali R, Langford CA. Primary angiitis of the central nervous system. Kelley’s Textbook of Rheumatology 2016.

3-Calabrese LH, Mallek JA. Primary angiitis of the central nervous system. Report of 8 new cases, review of the literature, and proposal for diagnostic criteria. Medicine (Baltimore) 1988; 67:20.

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