Sarcoidose

A sarcoidose é uma doença granulomatosa multissistêmicaque afeta pessoas de todos os grupos raciais e étnicos e ocorre em todas asidades, embora geralmente antes dos 50 anos, com pico de incidência entre 20 e 39anos. A incidência de sarcoidose varia amplamente em todo o mundo,provavelmente devido a diferenças nas exposições ambientais, alelos de HLApredisponentes e outros fatores genéticos. A maior incidência anual desarcoidose foi observada em países do norte da Europa, com prevalência de 50 a160 casos a cada 100.000 pessoas. A sarcoidose tem incidência cerca de trêsvezes maior em negros e também pode evoluir com maior gravidade nessa população.As mulheres são afetadas cerca de duas vezes mais do que os homens. Ascondições socioeconômicas não afetam o risco de sarcoidose, mas a baixa renda eoutras barreiras financeiras ao atendimento estão associadas a sarcoidose maisgrave na apresentação.

Etiologia e Fisiopatologia

Os primeiros estudos sobre a sarcoidose relataramassociações com exposições a agentes irritativos encontrados em ambientesrurais, como emissões de fogões a lenha e pólen de árvores. Mais recentemente, foramrelatadas associações de sarcoidose com exposição a partículas inorgânicas,inseticidas e ambientes mofados. Exposições ocupacionais a berílio, zircônio ealumínio são correlacionadas com a formação de granulomas.

Estudos mostraram que amostras séricas de pacientescom sarcoidose geralmente contêm anticorpos para antígenos micobacterianos,como proteínas do Mycobacterium tuberculosis. Considerando os váriosfatores de risco ambientais relatados para sarcoidose, parece plausível que seudesenvolvimento seja provavelmente a resposta final a vários fatores ambientaispresentes.

Entre os antígenos HLA, o alelo HLA-DRB1*1101 éconsistentemente associado à sarcoidose em diferentes estudos. Os alelosHLA-DQB1*0201 e HLA-DRB1*0301 estão fortemente associados à doença aguda e a bomprognóstico. Os genes que codificam o fator de necrose tumoral a (TNF-a),interferon-? e os receptores de quimiocinas podem estar associados à sarcoidose,mas isso não foi confirmado.

Um achado cardinal da sarcoidose é a presença decélulas T CD4 que interagem com antígenos celulares com a formação e a manutençãode granulomas. Os linfócitos CD4 ativados se diferenciam em células tipo 1auxiliares T (Th1) e secretam interleucina-2 e interferon-?, aumentando aprodução de TNF-a de macrófagos e amplificando a resposta imune celular local.Os macrófagos alveolares ativados no contexto de uma resposta predominante decélulas T auxiliares do tipo 2 (Th2) parecem estimular a proliferação defibroblastos e a produção de colágeno, levando à fibrose progressiva.

Os granulomas sarcoides são massas organizadas eestruturadas compostas por macrófagos e seus derivados, células epitelioides,células gigantes e células T encontrados em pacientes com sarcoidose. Embora osgranulomas sarcoides possam se resolver com poucas consequências, a fibrosepulmonar ocorre em 20 a 25% dos pacientes com sarcoidose. A patogênese dafibrose pulmonar na sarcoidose permanece incerta. Acredita-se que a ação demetaloproteinases apresente um papel importante no desenvolvimento de fibrosepulmonar.

Achados Clínicos

A sarcoidose é diagnosticada geralmente por meio deanormalidades em radiografias de tórax de rotina. Sintomas sistêmicos comofadiga, sudorese noturna e perda de peso são comuns, e pacientes idosos sãomais propensos a desenvolver sintomas sistêmicos.

Os granulomas sarcoides podem envolver qualquer órgão,mas, em mais de 90% dos pacientes, a sarcoidose clínica se manifesta comolinfonodomegalia intratorácica, envolvimento pulmonar ou cutâneo, sinais esintomas oculares ou alguma combinação desses achados.

Os sintomas respiratórios geralmente incluem dispneia,tosse, desconforto torácico vago e sibilos, sem manifestações específicas. Asradiografias de tórax em pacientes com sarcoidose podem classificar a doença emquatro estágios:

Estágio 1: linfadenopatia hilar bilateral seminfiltrados pulmonares

Estágio 2: linfadenopatia hilar bilateral cominfiltrados pulmonares

Estágio 3: infiltrados pulmonares isoladamente

Estágio 4: fibrose pulmonar com presença de bolhas,retração hilar, bronquiectasias

Esses estágios representam padrões radiográficos e nãoindicam cronicidade da doença ou apresentam baixa correlação com alterações nafunção pulmonar. O trato respiratório superior também pode ser envolvido complacas sarcóideas em laringe, cavidade e seios nasais.

O envolvimento da pele é comum (ocorrendo em 25 a 35%dos pacientes com sarcoidose) e frequentemente negligenciado, dada avariabilidade das lesões. Máculas, pápulas e placas podem surgir como lesõesisoladas únicas ou confluentes; as lesões papulares sarcóideas são uma manifestaçãocomum e relativamente específica. As lesões geralmente envolvem a nuca, a partesuperior do dorso, extremidades e tronco e podem aparecer em cicatrizes etatuagens. As lesões de pele frequentemente deixam cicatrizes, depressões eáreas pálidas e despigmentadas. Lupus pernio é o termo utilizado paralesões endurecidas, irregulares e violáceas no nariz, nas bochechas, nos lábiose nas orelhas, que podem cursar com alterações cartilaginosas e ósseas edesfigurar a face. Essas lesões são mais comuns em mulheres do que em homens eestão associadas a doenças crônicas e envolvimento extrapulmonar. O eritemanodoso ocorre em cerca de 10% dos pacientes com sarcoidose e geralmente duracerca de três semanas. Amostras de biópsia do eritema nodoso com lesões nodosasmostram paniculite septal inespecífica.

Os olhos e anexos estão envolvidos em 25 a 80% dospacientes com sarcoidose, que necessitam de exames de rotina com lâmpada defenda e fundoscopia. A uveíte anterior é a manifestação mais comum, ocorrendoem 65% dos pacientes com envolvimento oftalmológico. A uveíte anterior crônicaprovoca sintomas insidiosos que levam a glaucoma e perda visual. Pode ocorrerenvolvimento do segmento posterior em cerca de 30% dos pacientes com sarcoidoseocular, frequentemente acompanhado pelo envolvimento do sistema nervosocentral.

Uma síndrome colestática caracterizada por prurido eicterícia, insuficiência hepática ou hipertensão portal pode ocorrer empacientes com sarcoidose, mas o envolvimento hepático costuma ser clinicamentesilencioso. Quase 60% dos pacientes com manifestações hepáticas de sarcoidose apresentamsintomas constitucionais como febre, sudorese noturna, anorexia e perda depeso. Hipertensão portal com sangramento de varizes, síndrome hepatopulmonar comhipoxemia refratária e cirrose que leva a insuficiência hepática ocorrem emapenas 1% dos pacientes com sarcoidose.

O sistema nervoso central está envolvido em até 25%dos pacientes com sarcoidose submetidos a autópsia, mas apenas 10% de todos ospacientes apresentam sintomas neurológicos. Os sintomas neurológicos maiscomuns, listados em ordem decrescente de frequência, são paralisia de nervoscranianos, cefaleia, ataxia, disfunção cognitiva, fraqueza e convulsões. O envolvimentoneurológico precede o diagnóstico de sarcoidose em até 74% dos pacientes e é aúnica manifestação em 10 a 17% dos pacientes com neurossarcoidose.

A síndrome de Löfgren é uma forma de apresentaçãoaguda que consiste de artrite, eritema nodoso e adenopatia hilar bilateral,ocorrendo em 9 a 34% dos pacientes. Essa variante aguda da doença se apresentade forma diferente em homens e mulheres. O eritema nodoso é observadopredominantemente em mulheres, e pode ocorrer inflamação periarticularacentuada de tornozelo. Artrite sem eritema nodoso é mais comum em homens.

Os granulomas cardíacos são encontrados em cerca de25% dos pacientes com sarcoidose em autópsia, mas sarcoidose cardíaca éclinicamente aparente em apenas cerca de 5% de todos os pacientes. Alocalização mais comum dos granulomas é a parede livre do ventrículo esquerdo,seguida da parede do septo intraventricular, muitas vezes com envolvimento dosistema de condução. A sarcoidose cardíaca se manifesta clinicamente comomiocardiopatia com perda de função muscular ou taquiarritmias e bradiarritmias (palpitações,síncope e morte). Os pacientes podem apresentar bloqueio atrioventricular earritmias devido ao envolvimento do sistema de condução cardíaco. Podemapresentar lesões ósseas disseminadas por todo o esqueleto, que podem serconfundidas com lesões ósseas metastáticas. Embora as lesões esqueléticaspossam causar dor, a maioria é assintomática. As artralgias crônicas são mais comunsdo que a artrite franca.

A sarcoidose é menos comum em crianças do que emadultos. As crianças mais novas apresentam predominantemente lesões de pele,uveíte, artrite e alterações no estágio 1 em radiografias de tórax.

Dois terços dos pacientes com sarcoidose geralmenteapresentam remissão dentro de uma década após o diagnóstico, com pouca ounenhuma sequela. A remissão ocorre em mais da metade dos pacientes em três anos.Infelizmente, até um terço dos pacientes tem doença com piora progressiva que levaa comprometimento clínico significativo de órgãos. Uma recorrência após um oumais anos de remissão é incomum (afetando < 5% dos pacientes), mas a doençarecorrente pode ocorrer em qualquer idade e em qualquer órgão. Menos de 5% dospacientes morrem de sarcoidose. A morte costuma ser o resultado da fibrosepulmonar com insuficiência respiratória ou de envolvimento cardíaco ouneurológico.

Exames Complementares

Cerca de 65% dos pacientes têm limitação do fluxoaéreo na apresentação, e a espirometria geralmente mostra disfunçãoventilatória restritiva, com diminuição da capacidade vital forçada (CVF) eredução do volume expiratório em 1 segundo (VEF1). Pelo menos 50% dos pacientestambém apresentam obstrução das vias aéreas concomitante, com proporçãoreduzida de VEF1/CVF. A hiper-reatividade das vias aéreas ocorre em 5 a 83% dospacientes; em 80% dos pacientes que apresentam alterações espirométricas, osvalores voltam à faixa normal dentro de dois anos. A hipertensão pulmonar é umacomplicação bem descrita da sarcoidose. Estudos têm mostrado que a pressão daartéria pulmonar está elevada em 6 a 23% dos pacientes em repouso e em até 43%com esforço. Fibrose e obliteração resultante dos vasos pulmonares são omecanismo mais comum de hipertensão pulmonar na sarcoidose, embora infiltraçãogranulomatosa das arteríolas pulmonares possa causar hipertensão pulmonar naausência de fibrose. O prognóstico para pacientes com hipertensão pulmonarassociada à sarcoidose é desconhecido. Pequenas séries de casos indicambenefício de uma abordagem de tratamento semelhante à usada para hipertensãopulmonar primária.

A hipercalciúria ocorre em 40% dos pacientes comsarcoidose, hipercalcemia em 11%, e cálculos renais, em 10%. Portanto, aexcreção urinária de cálcio de 24 horas deve ser medida em todos os pacientescom sarcoidose. Depósitos renais de cálcio podem ser tão graves que resultam eminsuficiência renal. O metabolismo do cálcio é alterado porque os macrófagos sarcoidesproduzem 25-hidroxivitamina D-1a- hidroxilase, que converte 25-hidroxivitaminaD no metabólito mais ativo da vitamina D, 1,25 di-hidroxivitamina. Ainsuficiência renal pelos granulomas sarcoides é incomum e raramente cursa comnefrite.

Pouco mais de 10% dos pacientes com sarcoidose têmaumento de aminotransferases e fosfatase alcalina. A detecção de lesõeshepáticas e esplênicas na tomografia computadorizada é descrita em 5% e 15% dospacientes, respectivamente.

Análise do líquido cerebrospinal em pacientes comenvolvimento do sistema nervoso central mostra pleocitose linfocítica. Em um terçodos pacientes, a presença de bandas oligoclonais de imunoglobulina no líquido cerebrospinaldificulta a diferenciação da sarcoidose da esclerose múltipla. A ressonânciamagnética (RM) com gadolínio é útil para detectar o envolvimento do sistemanervoso central e ajuda a orientar o tratamento. O tratamento de lesões que sãoevidentes na RM deve ser continuado até a resolução sustentada, conformeavaliado por meio de técnica de imagem.

O valor diagnóstico da medição da enzima conversora daangiotensina (ECA) é controverso, uma vez que os níveis de ECA não sãosensíveis nem específicos para o diagnóstico, apesar de estarem aumentados emcerca de 75% dos pacientes. Outros marcadores são adenosina deaminase (ADA), amiloideA sérico e dosagem sérica do receptor solúvel da interleucina-2, que têm sidoestudados nesses pacientes, mas cujo papel ainda é controverso.

Diagnóstico

O diagnóstico de sarcoidose é estabelecido com basenos achados clínicos e radiológicos compatíveis. Um diagnóstico de sarcoidose éapoiado por evidências histológicas de um granuloma não caseoso em um ou maisórgãos. Um diagnóstico de sarcoidose é razoavelmente certo sem biópsia empacientes que apresentam síndrome de Löfgren. Em todos os outros casos, umaamostra histológica deve ser obtida do órgão de acesso mais fácil, como pele,linfonodos periféricos, glândulas lacrimais ou conjuntiva. Se o diagnósticorequer tecido pulmonar, biópsia transbrônquica por meio de broncoscopia temrendimento diagnóstico de pelo menos 85% quando múltiplos segmentos pulmonaressão obtidos.

Os granulomas sarcoides não têm característicashistológicas únicas que permitam a diferenciação de outros granulomas.Colorações especiais para bacilos álcool-ácido resistentes e fungos, bem comoculturas de tais organismos, são essenciais. Se os resultados da biópsiapulmonar com broncoscopia são negativos e outros órgãos evidentemente não estãoenvolvidos, a biópsia de gânglios linfáticos intratorácicos pode ajudar aconfirmar o diagnóstico. A biópsia por agulha fina guiada por ultrassomendoscópico, com aspiração de linfonodos intratorácicos, apresenta rendimentodiagnóstico de aproximadamente 82% e pode evitar a necessidade de mediastinoscopia.

A biópsia endomiocárdica tem baixo rendimentodiagnóstico (menos de 20%), porque o envolvimento cardíaco tende a serirregular, e os granulomas são mais propensos a estarem localizados noventrículo esquerdo e no ventrículo septo do que no ventrículo direito, onde geralmentesão realizadas as biópsias.

A RM com realce de gadolínio e a tomografia por emissão de pósitrons (PET) são úteis nodiagnóstico de sarcoidose miocárdica. Como a morte súbita pode ser o primeirosinal de sarcoidose cardíaca, estudos para detectar quaisquer atrasos decondução ou aumento do risco de arritmias sustentadas devem ser fortementeconsiderados em todos os pacientes com suspeita de sarcoidose cardíaca.

O teste de Kveim-Siltzbach tem sido usado durante muitosanos no diagnóstico de sarcoidose. O teste é realizado mediante a injeção decélulas esplênicas esterilizadas pelo calor de pacientes com sarcoidose por viaintradérmica. Após quatro semanas, a pápula que se desenvolve no local dainjeção é biopsiada para termos uma resposta inflamatória sarcoide. A taxa detestes Kveim-Siltzbach verdadeiros positivos é superior a 50%, e a taxa deresultados falsos positivos é próximo a zero. O teste de Kveim-Siltzbach, sedisponível, é mais útil em pacientes cujas lesões não são facilmente acessíveispor biópsia.

O diagnóstico de sarcoidose pode ser fortementesuspeitado quando a evidência radiográfica de tórax é acompanhada porcaracterísticas clínicas compatíveis e granulomas não caseosos na biópsia. Aresposta à terapia com corticosteroides não estabelece o diagnóstico desarcoidose. O Quadro 1 sumariza os exames indicados para o manejo dasarcoidose.

Quadro 1: Avaliação inicial dos pacientes comsarcoidose

Tratamento

A maioria dos pacientes com sarcoidose não necessitade tratamento, pois não tem incapacidade funcional, e os agentes terapêuticospodem causar efeitos colaterais importantes. Uma regra é considerar otratamento quando a função de um órgão se tornar ameaçada. A detecção de doençagranulomatosa no exame físico, na biópsia, em estudos de imagem ou em exames sorológicosnão é uma indicação formal de tratamento.

Existem poucos estudos controlados sobre o uso dequalquer agente terapêutico em pacientes com sarcoidose e alguns relatosanedóticos de uso de medicações específicas. O tratamento da sarcoidosepulmonar é mais bem guiado por estudos de função pulmonar. As lesões cutâneas sarcoidesdeformantes são geralmente crônicas e requerem terapia prolongada.

A maioria dos autores sugere iniciar tratamento comprednisona oral na dose de 20 a 40 mg por dia com o cuidado de descartar umainfecção por tuberculose ativa antes de iniciar a medicação. Essa dose pode sermantida por 1 a 3 meses. Se houver resposta, a dose de prednisona pode serreduzida progressivamente para 5 a 15 mg por dia, com tratamento planejado paraum período total de um ano. A ausência de resposta após três meses sugere apresença de doença fibrótica irreversível, não adesão à terapia ou doseinadequada de prednisona. Uma vez que o tratamento com prednisona for iniciado,deve-se considerar que é improvável conseguir descontinuar após um curtoperíodo de uso. Em pacientes graves com insuficiência respiratória oumanifestações neurológicas ou oculares com ameaça significativa à visão ou à funçãoneurológica, pode ser considerado o uso de doses maiores de prednisona, de 80 a100 mg ao dia. A hidroxicloroquina foi usada com algum sucesso paramanifestações cutâneas, hipercalcemia e envolvimento neurológico. Aminociclidina foi relatada como eficaz em lesões de pele em 10 pacientes.

Em pacientes com doença refratária ao uso de glicocorticoides,opções iniciais incluem o uso de metotrexato, azatioprina, leflunomida ou micofenolato.O metotrexato pode ser usado por via oral ou intramuscular (IM) em dose inicialde 5 a 7,5 mg por semana até a dose de 10 a 15 mg semanal. Caso o pacienteapresente náuseas significativas, é recomendado utilizar a medicação por viaIM. A azatioprina é iniciada em dose de 25 mg ao dia e aumentada a cada 2 a 4semanas em 25 a 50 mg, com dose máxima de 200 mg ao dia. A leflunomida tem doseinicial de 10 a 20 mg ao dia. Quanto ao micofenolato, a dose usual é de 1,5 a 3g ao dia dividida em duas doses diárias.

Em pacientes sem resposta a essa segunda linha demedicamentos, outra opção é o uso dos inibidores do fator de necrose tumoral. Oinfliximabe é usado em doses de 3 a 5 mg/kg nas semanas 0, 2, 6 e 12. Oadalimumabe é utilizado em doses de 40 mg via subcutânea semanalmente ou a cadaduas semanas.

Acometimentos específicos da sarcoidose são tratadosconforme a manifestação. Assim, pacientes com sarcoidose cardíaca e episódioprévio de fibrilação ventricular ou taquicardia ventricular instável têm indicaçãode implantação de um cardioversor; caso apresentem bloqueio atrioventricularcompleto, têm indicação de implantação de marca-passo eletrônico. Dessa forma, algumasmanifestações podem ter o seguinte tratamento específico:

- Dispneia com VEF1 ou CVF < 70%: prednisona, 20-40mg/dia

- Tosse, sibilância: corticosteroide inalatório

- Uveíte anterior: corticosteroide tópico

- Uveíte posterior: prednisona, 20-40 mg/dia

- Neurite óptica: prednisona, 20-40 mg/dia

- Lupus pernio: prednisona, 20-40 mg/dia ouhidroxicloroquina, 400 mg/dia, talidomida, 100-150 mg/dia e metotrexato, 10-15mg/semana

- Placas ou nódulos cutâneos: prednisona, 20-40mg/dia, hidroxicloroquina, 400 mg/dia

- Eritema nodoso: anti-inflamatórios não esteroidais

- Paralisia de nervos cranianos: prednisona, 20-40mg/dia

- Envolvimento intracerebral: prednisona, 40 mg/dia ouazatioprina, 150 mg/dia

- Bloqueio atrioventricular completo: marca-passo

- Fibrilação ventricular, taquicardia ventricularinstável: cardioversor/desfibrilador

- Hepatite colestática sintomática: prednisona, 20-40mg/dia e ursodiol 15 mg/kg/dia

- Artralgias e mialgias: anti-inflamatórios não esteroidaisou prednisona, 20-40 mg/dia

- Hipercalciúria e hipercalcemia, litíase renal: prednisona,20-40 mg/dia ou hidroxicloroquina, 400 mg/dia

Literatura recomendada

1-IanuzziMC, Rybicki BA, Teristein AS. Saroicidosis. New Eng J Med 2007; 357: 2153-2165.

2- Baughman RP. Pulmonarysarcoidosis. Clin Chest Med 2004; 25:521.

3- Melani AS, Bigliazzi C, Cimmino FA, et al. A Comprehensive Review ofSarcoidosis Treatment for Pulmonologists. Pulm Ther 2021; 7:325.

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