Cistinose

Acistinose é uma doença autossômica recessiva rara com alteração do estoque delisossomos, atrapalhando o transporte lisossômico do aminoácido cistina. Oslisossomos são organelas intracelulares que contêm enzimas responsáveis ??peladigestão de macromoléculas. As hidrolases lisossômicas são otimamente ativas apH baixo. Os subprodutos da digestão hidrolítica saem dos lisossomos através detransportadores específicos. Um defeito em uma das hidrolases lisossômicasresulta no acúmulo de macromoléculas ou subprodutos que levam à disfunçãolisossômica, celular e, eventualmente, orgânica. O acúmulo e a cristalização decistina destroem os tecidos, causando insuficiência renal.

Existem trêsformas de cistinose:

- infantilou nefropática;

- juvenil:similar à infantil, mas de aparecimento tardio;

- adulta oubenigna.

A formamais comum é a infantil, que afeta 1 em cada 100.000 a 200.000 crianças. Mutaçõesinativadoras no gene CTNS (cistinose) no cromossomo 17p13, codificando umaproteína de membrana lisossômica integral denominada cistinosina, causamcistinose. Aproximadamente metade dos pacientes que têm cistinose e sãodescendentes do norte da Europa carrega pelo menos um alelo que apresenta umadeleção específica que engloba o gene CTNS. Esse transportador lisossômico decistina apresenta sete domínios transmembrana e pelo menos dois sinais dedirecionamento lisossômico.

Acistinose pode se acumular em tecidos e causar diversas alterações, entre asquais:

- depleçãode glutationa, favorecendo estresse oxidativo e apoptose;

- no rim,o acúmulo de cistinose pode causar alterações tubulares;

- podeinibir a piruvato quinase em cérebros de animais.

Apresentação clínica

Acistinose é a causa mais frequente das formas herdadas da síndrome de Fanconirenal. A apresentação clínica é variável e abrange a cistinose nefropáticaclássica e uma variante leve de início no adulto e outra forma rara que acometeadolescentes. A forma mais grave manifesta-se no primeiro ano de vida com faltade crescimento, aumento da sede, poliúria e alimentação inadequada. A perda desódio induzida justifica o aparecimento de poliúria.

Pacientesbrancos com a doença frequentemente têm cabelos loiros e olhos azuis e são maislevemente pigmentados. Achados clínicos adicionais incluem fosfatúria, aminoacidúria,glucosúria e bicarbonatúria. O raquitismo ou osteomalácia ocorre com frequênciae costuma ser resistente ao uso de vitamina D. Perdas renais de sódio, cálcio emagnésio e proteinúria tubular estão geralmente presentes. Se a cistinose nãofor tratada, o dano renal progressivo culmina na insuficiência renal em estágioterminal até o final da primeira década de vida. A perda de ácido úrico nesses pacientesfacilita o aparecimento de cálculos urinários, assim como de nefrocalcinose.

Foramrelatados danos em vários sistemas orgânicos, incluindo ocular, endócrino,hepático, muscular e nervoso central. A cistinose pode afetar a maioria dasestruturas do olho, com taxas variáveis ??de progressão. Na córnea, osdepósitos de cristais estão ausentes no nascimento e aparecem até o final doprimeiro ano de vida. Isso pode ser visto pelo exame da lâmpada de fenda comocristais fusiformes envolvendo o terço anterior da córnea central e toda aespessura da córnea periférica. Eventualmente, esses depósitos progridem paradesenvolver uma nebulosidade característica. Eles também podem ser encontradosna íris e na conjuntiva, bem como na retina, com o consequente desenvolvimentode retinopatia periférica característica.

Outrascaracterísticas incluem hipotireoidismo por cristalização de cistina nascélulas foliculares da glândula tireoide, presente em mais de 70% dos pacientescom mais de 10 anos, com idade de apresentação habitual entre 8 e 12 anos. Odiabetes melito dependente de insulina se desenvolve a partir do acúmulo decristais de cistina de longa data no pâncreas, principalmente após otransplante renal. Hepatomegalia e esplenomegalia com pouco impacto clínicotambém ocorrem em mais de 40% dos indivíduos com idade superior a 10 anos. Umamiopatia vacuolar distal é um achado tardio em 25% dos pacientes cistinóticos,com perda nos pequenos músculos da mão. Fraqueza facial e disfagia sãofrequentemente vistas. Em um estudo anterior, as biópsias musculares revelaram variabilidadeacentuada do tamanho da fibra, vacúolos proeminentes à fosfatase ácida eausência de um grupo de fibras ou células inflamatórias. Cristais de cistinaforam detectados nas células perimisiais, mas não dentro dos vacúolos dascélulas musculares. O conteúdo muscular de cistina nos músculos clinicamente afetadosé marcadamente elevado.

O sistemagenital pode ser envolvido, e baixa testosterona e LH é comum em pacientes comcistinose, o que pode alterar o desenvolvimento puberal, e pacientes do sexomasculino podem ser azoospérmicos.

Oenvolvimento do sistema nervoso central foi descrito nos estágios finais dadoença, e o acúmulo de cristais de cistina foi relatado. O acúmulo de cistinaintracelular também pode ser fator de risco para calcificações vasculares.

Odiagnóstico é geralmente estabelecido medindo-se o conteúdo de cistina nosleucócitos periféricos ou em fibroblastos, com conteúdo de cistina de 10 a 50vezes o normal em leucócitos.

Alternativamente,o diagnóstico pode ser feito por meio do reconhecimento dos cristaiscaracterísticos da córnea no exame com lâmpada de fenda com depósitos corneanosde cistina.

A análisemolecular do gene da cistinosina permite o diagnóstico precoce e pode ser usadapara o diagnóstico pré-natal. O diagnóstico pré-natal de cistinose também podeser feito medindo-se a acumulação de cistina marcada com S em amostras de aminoácidoscultivados ou vilosidades coriônicas e por uma medida direta de cistina emamostras de vilosidades coriônicas não cultivadas. Mais de 90 mutações foramrelatadas, com taxa de detecção próximo a 100%.

Tratamento

Espera-seque pacientes com cistinose tratada precocemente tenham uma vida quase normal. Osuporte hídrico é realizado conforme a necessidade e se presença de poliúriaassociada. Os distúrbios eletrolíticos devem ser corrigidos, assim comonecessidades nutricionais do paciente. Perdas tubulares de aminoácidos eeletrólitos podem ser drasticamente reduzidas com indometacina 1-3 mg/Kg aodia.

Antes dodesenvolvimento da cisteamina, a droga que empobrece a cistina, a diáliseprecisava ser realizada, sendo iniciada em média em pacientes que atingem aidade de 10 anos. A cisteamina cliva a cistina em cisteína e um dissulfetomisto de cisteína e cisteamina.

Acisteamina oral é administrada em doses de 60 a 90 mg/kg/dia a cada 6 horas e costumaatingir aproximadamente 90% de depleção de cistina celular, conforme medido nosleucócitos circulantes. Uma forma de liberação prolongada parece ter eficáciasemelhante. A medicação diminui a taxa de progressão da insuficiência renal eaumenta o crescimento nos indivíduos afetados. A função renal se estabiliza noinício da terapia, e até mesmo alguma recuperação pode ser observada se aterapia for iniciada no primeiro ou nos dois anos de vida.

Em relaçãoao crescimento, a velocidade se torna normal, mas não há ?recuperação? docrescimento perdido antes do início do tratamento. Colírios tópicos decisteamina e uma nova formulação em gel são usados para tratar complicaçõesoculares da cistinose, causando dissolução de cristais da córnea.

Otratamento sintomático também envolve reidratação, principalmente duranteepisódios de gastroenterite. A substituição das perdas de bicarbonato por saiscontendo citrato ou bicarbonato é frequentemente necessária. As perdas defosfato são substituídas por sais de fosfato e terapia oral de vitamina D. Aindometacina tem sido usada para diminuir o desperdício renal de sal e água. Ohormônio de crescimento humano recombinante aumenta o crescimento, mas não ataxa de progressão da insuficiência renal. O transplante renal é realizadorotineiramente, e a maioria dos receptores apresenta bons desfechos. Osdoadores de rins de família heterozigótica são amplamente aceitos porque não háevidências de acúmulo de cistina em transplantes de rim.

Bibliografia

1-BonnardeauxA, Bichet DG. Inherited disorders ofrenal tubule. Brenner and Rector?s Kidney Disease 2016.

2- Gahl WA, Thoene JG, Schneider JA.Cystinosis. N Engl J Med 2002; 347:111.

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