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Ramipril versus Telmisartan na diminuição do risco cardiovascular

Autor:

Rodrigo Díaz Olmos

Doutor em Medicina pela Faculdade de Medicina da Universidade de são Paulo (FMUSP). Diretor da Divisão de Clínica Médica do Hospital Universitário da USP. Docente da FMUSP.

Última revisão: 22/09/2008

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Telmisartan isolado ou combinado com ramipril não é melhor que o ramipril isoladamente na prevenção de eventos cardiovasculares em pacientes de alto risco para tais eventos.

 

Telmisartan, ramipril ou ambos em pacientes de alto risco para eventos vasculares.

Telmisartan, ramipril, or Both in Patients at High Risk for Vascular Events The ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2008;358:1547-59 [Link para o abstract].

 

Fator de impacto da revista (New England Journal of Medicine): 51,296

 

Contexto Clínico

Sabe-se que o uso de inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) em indivíduos com doença vascular ou diabetes sem insuficiência cardíaca reduz a mortalidade e a morbidade cardiovascular (HOPE)2. Entretanto, o papel dos antagonistas do receptor AT1 da angiotensina II (ARA) neste grupo de pacientes é desconhecido. Este estudo comparou o IECA ramipril, o ARA Telmisartan ou a combinação das duas drogas em pacientes com doença vascular ou diabetes.

 

O Estudo

            Cerca de 25000 pacientes foram randomizados para três grupos: 8576 pacientes foram sorteados para receber ramipril 10 mg ao dia; 8542 para receber 80 mg de Telmisartan ao dia e 8502 para receber ambos (terapia combinada). Os pacientes foram acompanhados por cerca de 56 meses. O desfecho primário foi um desfecho composto (vide Dicas de epidemiologia e medicina baseada em evidências) que consistia de morte por causas cardiovasculares, infarto do miocárdio, AVC ou hospitalização por insuficiência cardíaca. Foi um ensaio clínico de não inferioridade (vide Dicas de epidemiologia e medicina baseada em evidências).

 

Resultados

            O desfecho primário ocorreu em 1412 pacientes no grupo do ramipril (16,5%) e em 1423 pacientes no grupo do Telmisartan (16,7%; RR=1,01; IC 95% 0,94 – 1,09). No grupo da terapia combinada o desfecho primário ocorreu em 1386 pacientes (16,3%; RR=0,99; IC 95% 0,92 – 1,07). Comparado ao grupo do ramipril, o grupo do Telmisartan apresentou uma menor incidência de tosse (1,1% vs 4,2%; p<0,001) e angioedema (0,1% vs 0,3%; p=0,01), e incidência maior de sintomas de hipotensão (2,6% vs 1,7%; p<0,001). A incidência de síncope foi idêntica nos dois grupos (0,2%). No grupo de terapia combinada, comparado ao grupo do ramipril, houve um aumento do risco de sintomas hipotensivos (4,8% vs 1,7%; p<0,001), síncope (0,3% vs 0,2%; p=0,03) e disfunção renal (13,5% vs 10,2%; p<0,001).

 

Aplicação Para a Prática Clínica

            Este estudo mostrou que o Telmisartan não é inferior ao ramipril na prevenção do desfecho primário composto do estudo (morte por causas cardiovasculares, infarto do miocárdio, AVC ou hospitalização por insuficiência cardíaca), e que a associação dos dois não apresentou nenhum benefício adicional em relação ao uso isolado do ramipril, além de causar um maior número de efeitos colaterais. Este achado, aliado ao fato de que o custo dos ARA é, via de regra, superior ao dos IECA, nos leva a reforçar a recomendação de utilizar os IECA como primeira escolha nas situações em que ambos (IECA ou ARA) poderiam ser indicados, considerando-se o uso dos ARA  apenas quando houver intolerância ao uso de IECA (tosse persistente ou angioedema). Vale ressaltar que todas as evidências apontam para um efeito de classe dos IECA, não havendo, desta forma, recomendação para o uso específico do ramipril. O ramipril, por ter sido a droga utilizada no estudo HOPE, e ter sido um dos IECA lançados mais recentemente é o IECA de custo mais elevado, sendo seu custo superior ao de vários ARA. Sendo assim, não há motivos para prescrição de ARA como drogas de primeira escolha, também não havendo indicação de prescrição de ramipril especificamente devido a seu alto custo. A preferência recai sobre os IECA de mais baixo custo, particularmente o enalapril.

 

Dicas de Epidemiologia e Medicina Baseada em Evidências


Desfecho composto ou combinado (composite endpoints)

            É a associação de vários desfechos isolados num único desfecho, que tem como um de seus objetivos primordiais aumentar o número de eventos contabilizados para melhorar a eficiência estatística. Atualmente isto tem se tornado quase uma necessidade por dois motivos principais. Primeiro em virtude da melhora geral na morbimortalidade por diversas doenças (em parte devido a melhoras no manejo clínico), a incidência de eventos (desfechos) relacionados às doenças tem diminuído, em segundo lugar (de certa forma relacionado ao primeiro motivo), não se pode mais, na maioria das vezes, realizar ensaios clínicos comparando uma nova intervenção com nenhum tratamento ou com placebo por questões éticas. Como conseqüência o tamanho dos efeitos de tratamento são cada vez menores nos ensaios que comparam tratamento habitual vs tratamento habitual + nova intervenção. Estes fatos fazem com que os ensaios clínicos necessitem amostras de pacientes cada vez maiores. Assim, uma das maneiras de se manter a exeqüibilidade de ensaios clínicos, particularmente aqueles com baixa incidência de desfechos, é a utilização de desfechos compostos ou combinados. Entretanto esta forma de análise pode comprometer a interpretação dos resultados, principalmente do ponto de vista da prática clínica ambulatorial. Deve-se ter muita cautela ao analisar estudos que demonstraram benefício de uma determinada intervenção sobre um desfecho primário composto. Isto nem sempre quer dizer que aquela determinada intervenção produz algum benefício sobre os desfechos simples que compõe o desfecho primário, particularmente sobre os desfechos que têm maior importância aos pacientes. Além disso, na maioria das vezes algum desfecho fatal é incluído junto com desfechos menos importantes, muitas vezes desfechos substitutos e, ao analisar cada desfecho isoladamente observamos que o maior benefício (ou até o único benefício) ocorre sobre os componentes menos importantes do desfecho composto. É comum encontrarmos benefício altamente significante sobre um desfecho substituto que compõe o desfecho primário e nenhum benefício, e até tendência de malefício, sobre desfechos clínicos fatais e não fatais que compõem o desfecho primário3,4.

 

Estudos de não inferioridade

São um tipo de ensaio clínico desenhado apenas para demonstrar que uma intervenção (ou tratamento) não é inferior ao tratamento clássico estabelecido (uni-caudado). Os ensaios clínicos clássicos (bi-caudados), em que se compara um tratamento ativo com placebo, são conhecidos como estudos de superioridade, entretanto atualmente este desenho de estudo pode não ser eticamente possível, uma vez que se houver um tratamento que tenha algum benefício comprovado, um novo tratamento deverá ser comparado ao tratamento existente e não a um placebo. Há ainda um terceiro tipo de ensaio clínico, que são os estudos de equivalência, que não provam nem a superioridade de uma intervenção, nem apenas a não inferioridade de uma intervenção. Provar que uma droga é tão efetiva quanto outra, ou que, pelo menos, uma droga não seja inferior à outra é difícil do ponto de vista estatístico. Os estudos de não inferioridade têm desenhos, limitações e maneiras de interpretar um pouco diferentes dos ensaios clínicos clássicos de superioridade. O grande cuidado em sua interpretação deve ser em relação a possíveis tratamentos ineficazes passarem pelo teste da não inferioridade em relação a um tratamento comprovadamente eficaz. Isto pode ocorrer porque em alguns ensaios de não inferioridade basta a intervenção em estudo reter cerca de 50% da eficácia do tratamento padrão para ser considerada não inferior5.

 

Bibliografia

1. The ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008;358:1547-59. [Link para o abstract]

2.Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects of an angiotensin-converting–enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators N Engl J Med 2000;342:145-53. [Errata, N Engl J Med 2000;324:748, 1376.]. [link livre para o artigo original]

3. Ferreira-Gonzalez I, Busse JW, Heels-Ansdell D et al. Problems with use of composite end points in cardiovascular trials: systematic review of randomised controlled trials. BMJ 2007;334:786-792 [link livre para o artigo original].

4.Montori VM, Permanyer-Miralda G, Ferreira-González I et al. Validity of composite end points in clinical trials. BMJ 2005; 330:594-596. [link livre para o artigo original]

5.Christensen E. Methodology of superiority vs. equivalence trials and non-inferiority trials. J Hepatol 2007; 46:947-954 [link livre para o artigo original]

 

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