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Doenças glomerulares

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 05/04/2009

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INTRODUÇÃO

 

A apresentação clínica das doenças glomerulares (DG) é muito variada e inclui:

 

1.   Síndrome nefrótica.

2.   Síndrome nefrítica.

3.   Doença clínica prévia ou concomitante ao acometimento renal.

4.   Doente com lesão crônica e irreversível, necessitando de diálise (IRC).

5.   Alteração de exames complementares, sem sintomas (proteinúria e/ou hematúria).

 

Para discutirmos as doenças glomerulares, alguns conceitos devem ser discutidos, conforme segue.

 

SÍNDROME NEFRÓTICA

A Síndrome nefrótica é definida pela presença de proteinúria > 3,5 g/dia, edema (anasarca), hipoalbuminemia e hiperlipidemia (lipidúria).

O principal definidor é a proteinúria, pois as outras manifestações são consequências desta. Os pacientes apresentam-se com quadro de edema periférico ou anasarca, podendo apresentar hepatomegalia, por aumento de produção de lipoproteínas pelo fígado.

A Síndrome nefrótica cursa caracteristicamente com algumas complicações, descritas brevemente a seguir.

 

Eventos Tromboembólicos

Ocorrem principalmente devido perdas renais de anticoagulantes endógenos (antitrombina, proteínas C e S), aumento de fibrinogênio, fator VIII, alterações no sistema fibrinolítico etc. Particularmente em pacientes que apresentam glomerulonefrite membranosa, o risco de eventos tromboembólicos é aumentado. Um estudo sugeriu que pacientes com níveis de albumina menor que 2,5 mg/dL apresentariam indicação de anticoagulação com warfarínicos, visando manter INR de 2 a 3, mas esta indicação não é universalmente aceita.

Uma das complicações tromboembólicas é a trombose de veia renal, que pode ser assintomática ou ocorrer com dor no flanco, hematúria, piora da proteinúria e perda da função renal.

Em pacientes com glomerulonefrite membranosa, um estudo mostrou ocorrência de trombose de veia renal em 35% dos pacientes com a forma idiopática. Nesse mesmo estudo, ocorreram tromboses venosas profundas em 11% e embolia pulmonar de significância clínica em 11% dos pacientes.

 

Aterosclerose

Doentes com Síndrome nefrótica têm aterosclerose acelerada. As causas são variadas e incluem: aumento do colesterol total, do LDL, da lipoproteína e redução do HDL. A maior causa é o aumento da produção de lipoproteínas pelo fígado, induzido pela diminuição da pressão oncótica que ocorre nestes pacientes.

 

Infecções

Os pacientes apresentam perda de imunoglobulinas com risco aumentado de infecções por germes encapsulados.

 

SÍNDROME NEFRÍTICA

As manifestações cardinais da Síndrome nefrítica são hematúria com dismorfismo eritrocitário, edema e hipertensão arterial (HAS).

Os pacientes podem apresentar oligúria, proteinúria em níveis não-nefróticos e alteração da função renal. Também podem apresentar um quadro de evolução desfavorável, com piora subaguda da função renal em semanas a meses, caracterizado por aparecimento de crescentes. Esta é a chamada glomerulonefrite rapidamente progressiva ou crescêntica. Alguns pacientes apresentam manifestações tanto de Síndrome nefrítica como de Síndrome nefrótica.

 

EXAMES COMPLEMENTARES NAS GLOMERULOPATIAS

A avaliação passa obrigatoriamente pelo exame de urina 1, que pode mostrar proteinúria e hematúria em quase 100% dos casos. Pode ocorrer também leucocitúria com urocultura estéril. A presença de cilindros é característica das glomerulopatias, em particular os cilindros hemáticos nas síndromes nefríticas e os cilindros lipídicos nas síndromes nefróticas.

Outras alterações incluem aumento de ureia, creatinina, hipercalemia e acidose, entre outras complicações da disfunção renal.

O complemento sérico pode ser particularmente útil na diferenciação da causa da Síndrome nefrítica aguda, sendo diminuído, por exemplo, na glomerulonefrite membranoproliferativa. Outras causas de glomerulopatia e sua relação com o complemento são especificadas na Tabela 1.

 

Tabela 1: causas de glomerulopatias e relação com complemento

Complemento consumido

Complemento normal

Pós-estreptocócica

Vasculites sistêmicas

Lúpus

Doença de Berger (nefropatia por IgA)

Crioglobulinemia

Púrpura de Henoch-Schönlein

Membranoproliferativa

Doença de Goodpasture (anticorpos anti-MBG)

Endocardite e associada a shunt

 

 

Os exames a seguir são necessários para avaliação diagnóstica destes pacientes:

 

       dosagem de crioglobulinas no sangue e/ou sorologia para hepatite B e C;

       fator antinúcleo e autoanticorpos (DNA dupla fita, SM etc.);

       antiproteinase 3 (c-Anca) e antimieloperoxidade (p-Anca) para investigação de granulomatose de Wegener e poliangeíte microscópica;

       anti-MBG (membrana basal glomerular);

       outros, conforme suspeita clínica (hemoculturas e/ou ecocardiograma para endocardite etc.).

 

PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS DAS GLOMERULOPATIAS

A Tabela 2 cita a nomenclatura utilizada na avaliação das doenças glomerulares.

 

Tabela 2: Classificação das glomerulopatias

Variável

Denominação

Etiologia

Primária: a doença é predominantemente dos rins

Secundária: há uma doença sistêmica causando lesão glomerular

Fator tempo

Aguda: lesão que ocorre em dias a poucas semanas.

Subaguda ou rapidamente progressiva: lesão que ocorre em semanas a poucos meses

Crônica: lesão que ocorre durante muitos meses a anos

Quantidade de glomérulos acometidos

Focal: < 50% de glomérulos acometidos

Difusa ou generalizada: > 50% de glomérulos acometidos

Acometimento de cada glomérulo individualmente

Segmentar: apenas parte de cada glomérulo é acometida

Global: todas as estruturas do glomérulo são acometidas

Denominação adicional

Membranosa: acometimento predominante da membrana basal

Necrose: presença significativa de necrose glomerular

Esclerose: aumento homogêneo na quantidade de material extracelular (composição semelhante à membrana basal ou à matriz mesangial)

Fibrose: deposição de colágeno tipos I e III, indicando processo cicatricial

Proliferação: indica aumento da celularidade glomerular

Padrão de proliferação

Intracapilar (endocapilar): proliferação das células do glomérulo: células mesangiais ou células endoteliais

Extracapilar ou crescêntica: proliferação de células dentro da cápsula de Bowman: células parietais epiteliais e células infiltrantes (macrófagos e fibroblastos)

 

As principais glomerulopatias e suas características são descritas na Tabela 3.

 

Tabela 3: glomerulopatias e suas características

Denominação

Achados clínicos

Anatomopatologia

Etiologias

Glomerulonefrite proliferativa difusa

         Síndrome nefrítica aguda

         IRA em dias a semanas

         Hipertensão, edema e oligúria

         Proteinúria não nefrótica

         Sedimento urinário ativo

         Mais de 50% dos glomérulos acometidos

         Proliferação de células glomerulares mesangiais e endoteliais

         Infiltração de neutrófilos e monócitos

         Deposição de complexos imunes: idiopática, Henoch-Schönlein, lúpus, pós-infeccioso, crioglobulinemia

         Raramente pauci-imune ou por anticorpos anti-MBG* (ver Glomerulonefrite rapidamente progressiva)

Glomerulonefrite rapidamente progressiva ou crescêntica

         GN de evolução em semanas a poucos meses

         Hipertensão, edema e oligúria

         Proteinúria não-nefrótica

         Sedimento urinário ativo

         Acomete mais de 50% dos glomérulos

         Presença de necrose fibrinoide

         Característico: presença de crescentes (proliferação no espaço de Bowman)

         Proliferação de células epiteliais parietais

         Deposição de complexos imunes: idiopática, Henoch-Schonlein, lúpus, pós-infecciosa, crioglobulinemia

         Pauci-imune: Wegener, poliangeíte microscópica, Glomerulonefrite crescêntica limitada ao rim

         Anticorpo anti-MBG (síndrome de Goodpasture)

Glomerulonefrite proliferativa focal

         Leve a moderada inflamação glomerular

         Leve à moderada insuficiência renal

         Sedimento urinário ativo

         Áreas segmentares de proliferação e necrose em < 50% dos glomérulos

         Raramente evolui com crescentes

         Mesmas causas de Glomerulonefrite crescêntica ou proliferativa difusa (pode representar formas mais leves ou precoces)

Glomerulonefrite mesangioproliferativa

         Inflamação glomerular crônica

         Graus variados de alterações na função renal

         Hipertensão, hematúria e proteinúria

         Acometimento de predomínio mesangial

         Aumento da matriz e das células mesangiais

         Henoch-Schonlein e nefropatia por IgA

         Mesmas causas de Glomerulonefrite crescêntica ou proliferativa difusa (normalmente formas mais leves ou precoces)

Glomerulonefrite membranoproliferativa

         Achados combinados de nefrítica e nefrótica

         Proteinúria nefrótica (mais frequente)

         Sedimento urinário ativo

         Perda aguda ou subaguda de função renal

         Proliferação difusa de células mesangiais

         Infiltração glomerular por macrófagos

         Aumento da matriz mesangial

         Espessamento e duplicação da membrana basal

         Deposição de complexos imunes: idiopática, Henoch-Schonlein, lúpus, pós-infeccioso, crioglobulinemia

         Associado à microangiopatias trombóticas

         Associado a doenças de deposição

Glomerulonefrite com lesão mínima

         Síndrome nefrótica

         Risco de trombose venosa

         Lento declínio da função renal em 10 a 30% dos doentes

         Resolução completa na maioria dos casos

         Normal à microscopia óptica

         Microscopia eletrônica: vacuolização de células epiteliais e fusão dos pedicelos dos podócitos

         Idiopática

         Associado à infecção pelo HIV, uso de heroína, linfomas e nefrite intersticial induzido por medicamentos

Glomeruloesclerose focal e segmentar

         Síndrome nefrótica

         Risco de trombose venosa

         Lento declínio da função renal em 10 a 30% dos doentes

         Colapso segmentar de capilares em < 50% dos glomérulos

         Achados à microscopia eletrônica semelhante à lesão mínima

         Idiopática

         Secundária à redução do número de néfrons de qualquer causa (lesão renal secundária de hiperfiltração)

         Associada a: infecção por HIV, uso de heroína, diabete melito

Glomerulonefrite membranosa

         Síndrome nefrótica

         Risco de trombose venosa

         Lento declínio da função renal em 10 a 30% dos doentes

         Espessamento difuso da membrana basal com projeções subepiteliais, circundado por depósitos imunes

         Idiopática

         Paraneoplásica

         Doenças autoimunes: lúpus, artrite reumatoide

         Medicações: captopril, ouro, penicilamina

         Infecções: hepatite B e C, sífilis, malária, hanseníase, esquistossomose

microangiopatias trombóticas

         Insuficiência renal aguda ou subaguda

         Graus variáveis de HAS e edema

         Proteinúria e hematúria (menos intenso que Síndrome nefrítica ou rapidamente progressiva)

         Lesão endotelial

         Microtrombos nos capilares glomerulares

         Idiopática

         Associado a infecções do trato gastrintestinal

         Medicações: ticlopidina, mitomicina C, ciclosporina

         Associado a doenças autoimunes: lúpus, esclerodermia

         Outras: hipertensão maligna

doenças glomerulares de depósito

         Achados de Síndrome nefrítica e nefrótica

         Insuficiência renal progressiva (meses a anos)

         Hipertensão, proteinúria e hematúria

         Aumento da matriz mesangial

         Espessamento da parede capilar glomerular

         Graus variados de proliferação celular

         Pode formar crescentes

         Amiloidose

         Crioglobulinemia

         Doença de depósito de cadeia leve

         Glomerulonefrite fibrilar / imunotactoide

Glomeruloesclerose nodular ou global

         Perda progressiva da função renal durante anos

         Proteinúria (pode ser nefrótica)

         Fibrose intersticial

         Esclerose glomerular

         Nefropatia diabética

         Potencial consequência a longo prazo da maioria das glomerulopatias descritas

 ** MBG = membrana basal glomerular.

 

PARTICULARIDADES DAS PRINCIPAIS GLOMERULOPATIAS

Lesões Mínimas

Representa cerca de 20% das síndromes nefróticas em adultos e pode ter início abrupto com quadro de anasarca. A doença também é conhecida como doença de Nil ou nefrose lipídica. Não costuma cursar com sedimento urinário ativo (cilindros hemáticos ou dismorfismo) e pode causar hematúria discreta em 30% dos doentes. Raramente causa hipertensão (< 30% dos doentes).

A maioria dos pacientes apresenta proteinúria pura, mas pode ocorrer hematúria microscópica. A presença de hematúria macroscópica deve levantar a possibilidade de outros diagnósticos. Os pacientes apresentam glomérulo normal na microscopia óptica, mas, na microscopia eletrônica, pode-se observar fusão de podócitos.

Em crianças, é a forma mais comum de Síndrome nefrótica, com predomínio no sexo masculino com relação 2:1 e pico de incidência aos 4 anos. Pode ser idiopática, mas é descrita associação ao uso de AINE, ampicilina ou a neoplasias (principalmente doença de Hodgkin, mas também em carcinomas). Também é descrita após infecções como mononucleose e HIV e após exposição a toxinas como chumbo, mercúrio e provenientes de picadas de insetos.

O curso clínico costuma ser de remissões e recidivas, embora raramente leve à diálise. Os pacientes são altamente responsivos aos corticoides, com melhora em 75 a 85%, mas deve-se esperar até 16 semanas para se obter uma boa resposta. Após controle da proteinúria, reduzir a dose gradativamente em 1 a 3 meses e suspender. Recidivas são tratadas da mesma maneira. Casos corticoide-resistentes devem ser tratados com agentes alquilantes (ciclofosfamida, clorambucil). Existem ainda relatos de resultados com ciclosporina.

 

Glomerulonefrite Membranosa

Representa a causa mais comum de Síndrome nefrótica em adultos, correspondendo a cerca de 40% dos casos. Na maioria das vezes é primário, porém lúpus, hepatite B e C, lues, malária e carcinomas podem estar entre as causas secundárias.

O curso clínico é extremamente variável. Cerca de 1/3 dos pacientes atingem remissão espontânea, 1/3 apresenta proteinúria persistente sem insuficiência renal importante e os outros evoluem em insuficiência renal terminal em 5 a 10 anos. Devido a este curso variável, é difícil estabelecer o tratamento nestes pacientes. O que a maioria dos autores recomenda é reservar tratamento agressivo para pacientes com fatores de risco para progressão para a insuficiência renal.

A seguir, segue sugestão dos autores para o manejo destes pacientes.

 

Tratamento

1.   Paciente assintomático com proteinúria menor que 3,5 g/dia e função renal normal

       Manter PA = 130/80 mmHg, preferencialmente com inibidores da ECA.

       Monitorar função renal e proteinúria há cada 3 meses.

       Uso de diuréticos conforme sintomas.

 

2.   Proteinúria de 3,5 a 6 g/dia

       Iniciar inibidores da ECA mantendo PA = 125/75 mmHg e restrição proteica.

       Observar por 3 meses.

       Iniciar droga imunossupressora caso haja manutenção da proteinúria: clorambucil ou ciclofosfamida, com dose conforme as indicadas nos comentários específicos sobre as drogas.

 

3.   Proteinúria maior que 6 g/dia

       Uso de inibidores da ECA mantendo PA = 125/75 mmHg e restrição proteica.

       Iniciar imediatamente imunossupresores: clorambucil ou ciclofosfamida, com dose conforme as indicadas nos comentários específicos sobre as drogas.

 

Glomerulonefrite Membranoproliferativa (GNMP)

Representa menos de 5% dos casos de Síndrome nefrótica em adultos. Os pacientes apresentam achados tanto de Síndrome nefrótica como nefrítica e, em 50% dos pacientes, hipocomplementemia pode estar associada.

A GNMP pode ser dividida em tipos I e II. Frequentemente, o tipo I é associado a hepatite por vírus C e crioglobulinemia. Nenhuma terapia mostrou-se benéfica em estudos até agora realizados, embora a maioria dos autores preconize uso de corticoides em pacientes com doença progressiva. Em pacientes com crioglobulinemia pode ser administrado também ciclofosfamida e indicado plasmaférese. Quando há uma causa secundária (p.ex., lúpus, hepatite C), estas devem ser tratadas.

Em casos de perda rápida de função renal, pulsoterapia com solumedrol 0,5 a 1 g/dia. A ciclofosfamida pode ser associada em casos refratários, assim como a plasmaférese.

 

Nefropatia por IgA

Pode ocorrer como doença primária, às vezes associada com púrpura de Henoch-Schönlein, e ocasionalmente secundária a doença hepática (sobretudo cirrose alcoólica), espondilite anquilosante, psoríase, síndrome de Reiter, enterite, entre outras doenças. A apresentação clínica pode variar de hematúria macroscópica ou microscópica até Síndrome nefrótica e, em raros casos, evolui com doença renal terminal. A maioria dos pacientes não necessita de tratamento, porém em pacientes com proteinúria maior que 0,5 g/dia, podem ocorrer benefícios com corticoides (prednisona 1 a 2 mg/kg). Em pacientes com perda de função renal, óleo de peixe e ciclofosfamida também podem ser utilizados para o tratamento.

 

Glomerulonefrite Aguda Pós-infecciosa

Doença de imunocomplexos que normalmente ocorre cerca de 2 semanas após quadros infecciosos, principalmente faringites estreptocócicas e infecções cutâneas.

Os pacientes apresentam quadro de Síndrome nefrítica com edema, hipertensão e oligúria, e mais de 90% dos pacientes apresentam hipocomplementemia com C3 baixo.

O tratamento é de suporte, com manejo sintomático da hipertensão e da retenção de fluidos. Em alguns casos de insuficiência renal, menos de 5% dos casos podem evoluir com glomerulonefrite rapidamente progressiva.

 

Glomerulonefrite Antimembrana Basal Glomerular (Anti-MBG)

Pode estar associada com glomerulonefrite rapidamente progressiva e cerca de 50% podem evoluir com hemorragia alveolar (síndrome de Goodpasture). Essa doença apresenta marcador sorológico que é o anticorpo antimembrana basal glomerular.

Estes pacientes são tratados agressivamente com pulsoterapia com metilprednisolona 0,5 a 1 g/dia, associados a ciclofosfamida ou plasmaférese. O tratamento deve ter início precoce, pois quando o paciente já está em diálise ou com creatinina maior que 6 mg/dL, o prognóstico é ominoso.

 

Glomerulonefrite com ANCA Positivo

Representa cerca de 80% das GNRP e 75% dos casos apresentam evidência de vasculites (Wegener, poliangeíte microscópica ou Churg-Strauss), muitas vezes com envolvimento de vias aéreas inferiores e superiores, entre outras manifestações.

Estas doenças apresentam marcadores como o Anca-C (anticorpo contra citoplasma de neutrófilos) ou antiproteinase 3 para granulomatose de Wegener. Este anticorpo apresenta positividade de 97% durante a atividade da doença, mas valores próximos a 70% quando fora da atividade. O Anca-p ou antimieloperoxidase é o marcador da poliangeíte microscópica ou Churg-Strauss.

O tratamento deve ser agressivo com pulsoterapia com metilprednisolona 0,5 a 1 g/dia por 3 dias e depois prednisona 60 a 80 mg/dia e ciclofosfamida 2 mg/kg de peso via oral ou em pulsos mensais de 0,5 s 1 g. A plasmaférese pode ser realizada se houver hemorragia alveolar concomitante. Em pacientes com Wegener, acreditava-se no benefício do uso do Bactrim® para controle da doença,mas hoje este uso está limitado à profilaxia de pneumocistose nestes pacientes.

 

Glomeruloesclerose Segmentar Focal (GESF)

Pode ser considerada a via final comum de vários processos patogênicos, sendo que doenças que promovem hipertrofia glomerular ou causam perda de néfrons predispõem à GESF, induzida pela hipertensão intraglomerular. Os fatores predisponentes incluem: obesidade mórbida, nefrectomia subtotal, digenesia renal unilateral, refluxo anterovesical crônico, anemia falciforme, doença cardíaca cianótica congênita. Outras causas incluem infecção por parvovírus B19, uso de heroína, lítio e pamidronato.

A manifestação mais comum é a proteinúria, que pode ser desde discreta até níveis nefróticos, podendo cursar com hematúria. É a glomerulopatia mais comum do HIV, podendo ter nestes pacientes uma evolução rápida, inclusive com glomerulonefrite rapidamente progressiva. A HAS ocorre em cerca de 30% dos pacientes.

A GESF apresenta algumas variantes como a forma peri-hilar, celular, tubulointersticial e colapsante. A forma colapsante apresenta perda das formas diferenciadas dos podócitos e colapso capilar com esclerose. As formas tubulointersticial e colapsante apresentam risco aumentado de evoluir com remissão parcial ou completa.

O tratamento é com corticoide (prednisona 1 a 2 mg/kg), geralmente por muitos meses (os estudos com benefício fizeram uso da medicação por pelo menos 16 semanas), embora apenas 15% dos pacientes apresentem remissão completa e 20 a 65% de remissão parcial. A ciclofosfamida pode ser associada, assim como a ciclosporina, com taxas de resposta completa de até 50% e remissão parcial em 75% dos pacientes. Em alguns casos, pode-se associar micofenolato mofetil, que consegue diminuir significativamente a proteinúria, mas não altera os valores da creatinina.

A recomendação do guideline canadense é usar prednisona por 6 meses como primeira medida, com adição de agentes alquilantes se não houver resposta.

 

BIBLIOGRAFIA

1.     Madaio MP, Harrington JT. The diagnosis of glomerular diseases: acute glomerulonephritis and the nephrotic syndrome. Arch Intern Med. Jan 8 2001;161(1):25-34.

2.     Madaio MP, Harrington JT. Current concepts. The diagnosis of acute glomerulonephritis. N Engl J Med. Nov 24 1983;309(21):1299-302.

3.     Rose BD et al. Differential diagnosis of glomerular disease. In Uptodate www.uptodate.com software 17.1

4.     Papanognou D. Acute Glomerulonephritis. In emedicine www.emedicine.com

5.     Eddy AA, Symons JM. Nephrotic syndrome in childhood. LancetAug 23 2003;362(9384):629-39. 

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