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Crises de feocromocitoma

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 18/12/2015

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Os feocromocitomas são tumores de origem neuroendócrina, derivados das células cromafins na medula adrenal que produzem e secretam catecolaminas (em especial norepinefrina e epinefrina). Tumores extra-adrenais também produtores de catecolaminas são denominados paragangliomas, dos quais a maior parte se encontra no abdome (região para-aórtica, bexiga), mas podendo atingir qualquer lugar da cadeia simpática (da base do crânio até a cauda equina); causam sintomas semelhantes ao do feocromocitoma. O feocromocitoma é uma causa rara de HAS arterial e podem causar sintomas crônicos como cefaleia, diaforese, perda de peso, mas, também com sintomas agudos que eventualmente podem evoluir em forma de graves crises catecolaminérgicas denominadas de crises de fecromocitoma.

A tríade clássica de sintomas do feocromocitoma é a presença de cefaleia, sudorese e taquicardia, embora seja a descrição clássica da síndrome; estes sintomas combinados ocorrem em menos de 50% dos pacientes. A HAS é relatada em mais de 90% dos pacientes. Cefaleia é sintoma relacionado em cerca de 80-90% dos casos, costuma ser bitemporal ou holocraniana, sem fonofobia e fotofobia, assemelhando-se a cefaleia do tipo tensional. Sudorese é relatada em 60-70% dos casos e palidez é mencionada em aproximadamente 27% dos casos. Taquicardia é sintoma com frequência superior a 70% na maioria das séries. Alguns pacientes são assintomáticos no diagnóstico, com este sendo realizado pelo rastreamento de neoplasias familiares ou achado de massa em região adrenal.

As crises do feocromocitoma (CF)  são uma das mais importates formas de sua manifestação,estas são consideradas uma emergência endócrina associada com mortalidade significativa. A maior parte da literatura sobre o assunto se limita a relatos de casos e séries retrospectivas de casos.

A definição mais aceita de CF é como forma de apresentação aguda do feocromocitoma com alteração hemodinâmica grave induzida por catecolaminas causando danos ou disfunção órgãos-alvo. Pode ocorrer depois de um período variável de sintomas anteriores, durante o qual o diagnóstico de feocromocitoma pode ter sido anteriormente suspeito ou confirmado, ou pode ser a primeira manifestação clínica do tumor subjacente. Uma série retrospectiva de pacientes identificados a partir de um banco de dados histopatológico, após a cirurgia para feocromocitoma, relatou para a incidência de CF de 18% (25 de 137), enquanto outra série relatou uma taxa de 7% (6 de 81). As crises associadas ao paraganglioma são também classificadas como CF. Uma análise de uma série de casos de pacientes com CF mostrou que as crises são cerca de dez vezes mais frequentemente relacionadas aos feocromocitomas em relação aos paragangliomas.

 

Manifestações clínicas

As CF são consequências da liberação abrupta de catecolaminas e, ocasionalmente, de outros peptídeos ativos, às vezes co-secretados pelo tumor. As crises tendem a manter um padrão característico individual e apresentam reprodutibilidade quando expostas aos fatores precipitantes, mas com severidade e duração variável. Os fatores precipitantes são variáveis podendo ocorrer em diferentes indivíduos em descanso, por atividade física ou trauma, procedimentos diagnósticos e terapêuticos, como endoscopia ou anestesia com a estimulação direta ao tumor (gravidez, distensão urinária, palpação abdominal), ainda após o uso de medicações como guanetidina, metoclorpramida, metildopa, etanol, fenotiazida e tríciclicos e também com alguns alimentos, principalmente os que contêm tiramina ou chocolate, os quais podem precipitar a crise. Comentaremos mais a frente sobre esses fatores precipitantes.

As CF, usualmente, duram de 10-60 minutos. Cefaleia nas crises ocorre  em 80% dos casos, associada com intensa sensação de mal-estar, sudorese e palpitações. Sensação de ansiedade e apreensão ocorrem frequentemente, podendo estar associados a desconforto torácico ou abdominal; palidez  cutânea também é um sintoma frequente. O paciente pode apresentar também quadro semelhante a episódios severos de ansiedade e ataques de pânico. O chamado “flushing” é sintoma não característico, sendo sugestivo de síndrome carcinoide e atestando contra o diagnóstico de feocromocitoma. Após ataques de feocromocitoma os pacientes podem apresentar poliúria também.

 

Tipos de CF e manifestações

Crise do feocromocitoma (CF), por definição, provoca alteração hemodinâmica e dano de órgãos-alvo, o que muitas vezes é reversível com o tratamento adequado, ou se a crise melhorar. A gravidade de apresentação pode variar no que diz respeito à estabilidade hemodinâmica e a extensão da disfunção de órgãos. Newell et al relataram três casos de grave CF, que incluiu quatro componentes: falha  de múltiplos órgãos, hipertensão grave e / ou hipotensão, febre alta e encefalopatia. Newell denominou este grupo de crise de feocromocitoma com múltiplos acometimentos. Porém o critério mais aceito para classificar crises graves, são a presença de choque, hipotensão sustentada e disfunção de múltiplos órgãos causada pelos efeitos de excesso de catecolaminas. Febre alta e encefalopatia podem ser associadas com uma crise grave, mas não são obrigatórias. Alguns autores dividem as CF em A e B, no caso as crises do tipo A , se referem a sintomas relativamente limitados sem hipotensão sustentada.

A CF do tipo B descreve uma apresentação grave com hipotensão prolongada, choque e múltiplos órgãos com disfunção. As crises podem evoluir e não são estanques, assim pacientes com sintomas limitados podem progredir para crises do tipo B.

As crises do tipo são de 2-4 vezes mais frequentes que as do tipo B, embora isto possa apenas significar subnotificação de crises e esta proporção ser talvez muito maior.

As apresentações mais comuns de CF são crise hipertensiva ou miocardiopatia  por catecolaminas, que se manifesta como a síndrome de Takotsubo com dor torácica e sintomas de disfunção cardíaca. Os sintomas mais comuns de CF estão resumidos na tabela 1.

 

Tabela 1: Sintomas da CF

 

Sintomas relacionados as crises de feocromocitoma

Cefaleia

Palpitações

Diaforese

Dor epigástrica ou torácica

Palidez

Náuseas

Dispneia

Ansiedade extrema

HAS

Tremores

Choque

 

  A CF pode imitar outras condições mais comuns e frequentes e assim é frequentemente diagnosticada por achado inesperado de exames de imagem solicitados para avaliar esses sintomas, como por exemplo, uma tomografia da aorta para dissecção aórtica que revela  uma massa adrenal compatível com um feocromocitoma.

 

Fisiopatologia

Um episódio de CF é relacionado a um aumento súbito na liberação de catecolaminas causando efeitos sistêmicos generalizados e lesão de órgãos. Os mecanismos que levam a um aumento da liberação de catecolaminas são variados e não totalmente compreendidos. Há relatos de casos que descrevem o uso de contraste intravenoso como um fator precipitante para CF. A maioria destes relatos referem-se ao uso de agentes de alta osmolalidade , que são raramente usados e, provavelmente, são menos associados à CF.

As catecolaminas, atuando principalmente em receptores alfa-adrenérgicos,
provocam vasoconstrição arterial profunda levando à hipertensão e diminuição relativa do volume intravascular. Isto leva a diminuição da perfusão de órgãos-alvo e isquemia tecidual e é o principal mecanismo de falência de órgãos na CF.

Angina pode ocorrer devido a vasoconstrição da artéria coronária e vasoespasmo, o que faz com que a isquemia do miocárdio e potencialmente o infarto tenham,  além disso,  um efeito tóxico direto das catecolaminas sobre os miócitos podendo causar a miocardiopatia por catecolaminas. O quadro clássico é de dor torácica e sintomas de insuficiência cardíaca e o ecocardiograma mostra o chamado balonismo apical, com preservação dos segmentos basais do ventrículo esquerdo.

Choque e hipotensão sustentada são as características que definem uma crise do tipo B, mas os processos patológicos que dão origem a eles não são bem compreendidos. Anteriormente, pensava-se que a hipotensão ocorria somente com tumores que predominantemente ou exclusivamente secretam adrenalina, e foi presumido o mecanismo ser a estimulação de receptores ß2 causando vasodilatação. No entanto, reconhece-se que a hipotensão pode também ocorrer com tumores secretores de noradrenalina e, neste caso, poderiam estar associados a disfunção do miocárdio, hipovolemia e dessensibilização de baroreflexos.

Em pacientes que se apresentam com crise, o tipo de catecolamina secretado pelo tumor não parece prever a natureza da crise. A maior parte dos pacientes apresenta secreção mista de catecolaminas com aumento tanto de epinefrina com norepinefrina e não parecem existir diferenças entre crises mistas e as causadas por catecolaminas específicas.

A febre ocorre numa minoria de casos de CF, apesar da ausência de um foco de sepse.  Isso pode ser relacionado a secreção de interleucina-6 pelo tumor e, por conseguinte, resolve com sua ressecção.

 

Diagnóstico

A CF deve ser considerada em qualquer paciente com choque inexplicável ou insuficiência ventricular esquerda, disfunção de múltiplos órgãos, crise hipertensiva ou acidose láctica especialmente inexplicável. Uma rápida confirmação do diagnóstico pode melhorar a sobrevida. As investigações iniciais devem incluir dosagem de catecolaminas e metanefrinas na urina e plasma, com amostras obtidas de acordo com os protocolos locais. Em geral, valores maiores que cinco vezes o limite normal do método de dosagem das metanefrinas ou catecolaminas definem o diagnóstico de feocromocitoma; alguns autores consideram que níveis mais de duas vezes aumentados já eliminam a necessidade de testes estimulantes  ou provocativos; e o próximo papel diagnóstico é o de localização do tumor; outros autores usam valores fixos como de 2000pg/ml para catecolaminas plasmáticas, e maior ou igual a 3 mcg/mg de creatinina na urina de 24 horas, na dosagem de metanefrinas urinárias como virtualmente diagnósticos de feocromocitoma. Combinação de testes como o valor de catecolaminas plasmáticas de pelo menos 2000pg/ml e de metanefrinas urinárias superior a 1,8 mcg, em 24 horas, apresenta acurácia diagnóstica aproximadamente de 98% tanto para casos esporádicos como familiares.

Quando estes valores são entre 1-5 vezes o limite superior do método; ou 1-2 vezes dependendo da opinião de diferentes autores; são  casos com dúvida diagnóstica e testes como o da clonidina e do glucagon podem ajudar no diagnóstico. Deve-se tomar cuidado em interpretar os resultados em relação às medicações que o paciente vem fazendo uso, o atenolol e paracetamol podem alterar os resultados e tumores produtores de epinefrina podem não ter resposta a estes testes. O fato da circunstância clínica em que estes testes terem sido realizados ser CF não modifica a interpretação destes resultados, uma série de casos mostrou níveis de catecolaminas entre 20’25 vezes o limite superior da normalidade, mas existem relatos de casos com diagnóstico de CF que tiveram dosagem de catecolaminas normais.

Se possível, os resultados de exames laboratoriais devem estar prontos rapidamente, embora considere-se a sofisticação desses exames; isto nem sempre é possível. Se há suspeita clínica significativa, tomografia computadorizada (TC) das glândulas suprarrenais deve ser realizada. Ultrassom não é o método preferido para a imagiologia as glândulas suprarrenais, mas em pacientes instáveis, pode ajudar na beira do leito para identificar um tumor suprarrenal. Imagens mais extensas podem ser necessárias se uma crise de paraganglioma é suspeita como cintilografia com flúor-dopamina 18 ou se não disponível metaiodobenzilguanidina.

 

Prognóstico

Historicamente a CF é considerada como uma condição com uma alta taxa de mortalidade. Um estudo de 1979 mostrou mortalidade de 85% . Estudos mais recentes mostraram mortalidade variando entre 0% e 45%. Uma revisão de 106 casos recentes mostrou taxa de mortalidade de 25-30% para crises do tipo B e 6% para crises do tipo A. A taxa de mortalidade foi significativamente reduzida em tempos mais recentes, provavelmente, significando diagnóstico precoce e um melhor atendimento de suporte disponíveis em unidades de terapia intensiva.

Manejo

A evidência para as intervenções em CF é baseada na opinião de especialistas, relatos de casos e séries retrospectivas. Por definição, pacientes com CF tem instabilidade hemodinâmica e disfunção de órgãos, portanto devem ser manejados em um ambiente de cuidados intensivos para permitir um acompanhamento adequado e suporte circulatório e cuidados de suporte geral.
O monitoramento da crise tipo A sem abordagens invasivas pode ser adequado para observar mudanças nos sinais vitais e entrega de oxigênio. No entanto, em situações de crise mais grave, particularmente onde falência de múltiplos órgãos ocorreu,  cateter venoso central e eventualmente até um cateter de artéria pulmonar em combinação com ecocardiografia transesofágica frequente ou mesmo contínua seria apropriado.

Os pacientes com CF apresentam vasoconstrição simpática intensa, e isto faz com que ocorra hipovolemia intravascular relativa considerável. A hipovolemia pode não ser clinicamente aparente, mas aparece quando se inicia o tratamento com  tratamento vasodilatador incluindo o alfa-bloqueio. Reanimação com fluidos intravenosos considerando o deficit intravascular é necessária e o objetivo é manter PA sistólica em pé acima de 80 mmHg. Assim é interessante iniciar a hidratação antes do alfa-bloqueio para impedir a hipotensão grave. Recomenda-se o uso de fluidos intravenosos cristaloides com base na segurança e custo. A velocidade e adequação da reposição volêmica é dependente da resposta clínica e parâmetros pressóricos e de saturação venosa central. Nos pacientes com miocardiopatia significativa é necessário cuidado com a reposição volêmica. Se o edema pulmonar desenvolve, pode ser necessária a ventilação não invasiva ou invasiva. O esteio do tratamento é o alfa-bloqueio, que deve ser iniciado de forma cautelosa, mas sustentada. O papel do alfa-bloqueio é de reverter a vasoconstrição e hipertensão e suprimir arritmias. Iniciar o alfa-bloqueio no contexto de uma crise do tipo A deve ser simples. Há um número de diferentes agentes e vias de administração disponível, e a experiência é importante na escolha de qual agente usar. Em um paciente instável, o alfa-bloqueio intravenoso seria a indicação inicial. O tratamento de manutenção com alfa-bloqueio oral pode subsequentemente utilizada. A fenoxibenzamina é o mais vulgarmente tilizados alfa-bloqueador. É não competitivo, não seletivo e de longa ação. A fenoxibenzamina pode ser dada por via intravenosa, por via oral ou por sonda nasogástrica, em doses divididas (normalmente duas a três vezes por dia). Protocolos eletivos aconselham uma dose de 60-100 mg ou 1 mg / kg / dia para alcançar uma pressão arterial média <100 mmHg. A fentolamina é uma alternativa de alfa-bloqueador. É uma droga competitiva e de curta ação e, portanto ruim para estabelecer um bloqueio estável, mas útil na situação de emergência. É administrada por via intravenosa a uma dose de 1 mg / min  para corrigir crise hipertensiva grave, devido ào feocromocitoma. Uma infusão de 20-100 mg / h pode ser utilizada para a manutenção. A doxazosina é um bloqueador alfa-1-seletivo e teoricamente menos adequado do que fenoxibenzamina; ele também só está disponível por via oral. No entanto, há relatos de casos de sua utilização bem sucedida em doses moderadas (8 mg / dia) para gerir a CF. Outras opções para crise hipertensiva do CF é o nitroprussiato, mas sempre acompanhado de alfa-bloqueio. Os bloqueadores dos canais de cálcio como a nicardipina são descritos em uso isolado para tratamento da CF.

Em pacientes com uma crise tipo B, o início de alfa-bloqueio é mais problemático. Enquanto alfa-bloqueador, teoricamente, reverte o processo patológico subjacente, a presença de hipotensão limita seu uso. Reposição volêmica mais agressiva e assistência circulatória mecânica podem ser necessários inicialmente para melhorar a hipotensão, antes da introdução de bloqueio alfa para reduzir a vasoconstrição. A mortalidade das pessoas não submetidas a alfa-bloqueio é de aproximadamente 40% enquanto a mortalidade dos submetidos é menor que 2%.

O sulfato de magnésio é reconhecido como um agente terapêutico útil na CF. Ele age como um antagonista de cálcio funcional causando vasodilatação arteriolar e corrigindo a hipertensão, tem um efeito bloqueador alfa , inibição da catecolamina secreção e é eficaz na prevenção ou cessação de arritmias. Há inúmeros casos que relatam o uso bem sucedido de magnésio na estabilização de diferentes formas de CF incluindo encefalopatia hipertensiva e miocardiopatia por catecolaminas. Uma vantagem particular de magnésio é a sua disponibilidade e familiaridade de uso em ambientes de cuidados críticos em comparação com outros agentes adequados. A dose utilizada é de 4 g sob a forma de um bolus intravenoso ao longo de 5 min, seguido por uma infusão, inicialmente de 1 g / h, sendo a mesma dose, conforme prescrito na crise hipertensiva de pré-eclâmpsia.

Em pacientes com hipertensão mantidas outras drogas podem ser associadas e incluem o nitroprussiato de sódio, hidralazina e nitroglicerina. O nitroprussiato de sódio pode ser administrado por via intravenosa e diminui a pressão sanguínea por vasodilatação. Tem uma meia-vida de dois minutos. Hidralazina é igualmente administrada por via intravenosa e trata hipertensão por vasodilatação.

Os beta-bloqueadores não devem ser utilizados antes do alfa-bloqueio. A razão para isto é que, na presença de catecolaminas em excesso, a estimulação dos receptores ß2 promove vasodilatação, que atenua os elementos hipertensos e vasoconstritores de uma crise. O uso de um beta-bloqueador  removerá esse efeito moderador e permitir que a atividade alfa-adrenérgica sem oposição e pode piorar uma crise hipertensiva. Além disso, o beta-bloqueio logo após o início de um alfa-bloqueador pode causar hipotensão, porque vai evitar taquicardia induzida pela depleção intravascular relativa. Após adequado alfa-bloqueio e reanimação com fluidos, beta-bloqueadores pode, posteriormente, ser utilizado para controlar a taquicardia reflexa ou taquiarritmia.

Hipotensão transitória pode ocorrer em crises do tipo A, como consequência
da pressão arterial lábil com hipertensão alternada. Neste caso reposição volêmica mais agressiva deve ser tentada. Relatos de casos descrevem a utilização de vários agentes inotrópicos e vasopressores (incluindo adrenalina, noradrenalina, dopamina, dobutamina, vasopressina e levosimendan) em uma tentativa de controlar a hipotensão e comprometimento circulatório, não existem estudos que mostrem se estas medicações são benéficas ou não para CF.

Os pacientes que não respondem a essas intervenções e evoluem com alto risco de óbito podem ser considerados para adrenalectomia de emergência para remover o excesso de fonte de produção de catecolaminas, mesmo sem a preparação cirúrgica tradicional necessária para o feocromocitoma, esta é claro é uma abordagem de excessão.

O uso de dispositivos de apoio circulatório na crise tipo B como o balão intra-aórtico (BIA) e circulação extracorpórea (CEC) podem ser considerados.

Nos pacientes em que se estabilizou clinicamente a ressecção cirúrgica é o tratamento definitivo, mas há controvérsia sobre o melhor momento da cirurgia. Em pacientes que não estão em crise, é amplamente aceito que o alfa-bloqueio deve ser alcançado antes da cirurgia, Os pacientes são considerados apropriados para realizar intervenção cirúrgica quando:

 

1-PA<160/90 mmHg;

2- Hipotensão ortostática não maior que 85/55 mmHg;

3- Menos que 5 extra-sístoles ventriculares/minuto e sem alterações específicas dinâmicas de ST.

 

A disponibilidade de cirurgia laparoscópica tem reduzido o risco da intervenção cirúrgica. Idealmente o tratamento cirúrgico é realizado na mesma internação do paciente, para não correr risco de recorrência. Em quase todos os casos, é adequado para tentar estabilização médica
antes de tentar a cirurgia, a menos que fatores tais como a ruptura do tumor e hemorragia ocorrer. A segurança da cirurgia num paciente com deterioração da CF permanece incerta.

 

Referências

1-Whitelaw BC et al. Phaeochromocytoma crisis. Clinical Endocrinology 2014; 80:13-22.

 

2-Pacak, K., Eisenhofer, G., Ahlman, H. et al. (2007) Pheochromocytoma: recommendations for clinical practice from the First International Symposium. October 2005. Nature clinical practice Endocrinology & metabolism, 3, 92–102.

 

3-Young WF Jr. Adrenal causes of hypertension: pheochromocytoma and primary aldosteronism. Rev Endocr Metab Disord 2007; 8:309.

 

4-Pacak K, Linehan WM, Eisenhofer G, et al. Recent advances in genetics, diagnosis, localization, and treatment of pheochromocytoma. Ann Intern Med 2001; 134:315.

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