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Somatostatinomas

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 14/09/2020

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Os somatostatinomas são tumores raros que surgem no pâncreas e no duodeno, que têm origem nas células D e que, às vezes, secretam quantidades excessivas de somatostatina.

 

Epidemiologia

 

Os somatostatinomas são tumores neuroendócrinos raros, com incidência anual de 1 caso em 40 milhões. A idade média no diagnóstico dos somatostatinomas é de 50 a 55 anos, com distribuição igual por gênero. Aproximadamente 55% dos somatostatinomas estão no pâncreas, sendo dois terços localizados na cabeça do pâncreas. O restante surge na região da ampola e periampolar do duodeno ou raramente no jejuno. Outros locais primários raros incluem fígado, cólon e reto. Cerca de 75% dos somatostatinomas são malignos, e 70 a 92% apresentam doença metastática.

Embora 35 a 45% dos somatostatinomas ocorram em associação com a síndrome da neoplasia endócrina múltipla (NEM-1) ou outra síndrome familiar, os somatostatinomas estão entre os tumores neuroendócrinos pancreáticos funcionantes menos comuns, ocorrendo em menos de 1% dos pacientes com MEN-1. Até 10% dos pacientes com neurofibromatose tipo I (doença de von Recklinghausen) desenvolvem somatostatinomas. Os somatostatinomas associados a neurofibromatose do tipo I são caracteristicamente duodenais, raramente associados à síndrome do somatostatinoma e são menos propensos a desenvolver metástases em comparação com os somatostatinomas esporádicos.

 

Fisiologia

 

A somatostatina é um tetradecapeptídeo que tem ação parácrina e inibe a secreção de muitos hormônios, incluindo insulina, glucagon, gastrina e hormônio do crescimento. Também tem efeitos diretos em várias funções gastrintestinais. Em pacientes com somatostatinomas, a colelitíase pode resultar da inibição da liberação de colecistocinina, o que reduz a contratilidade da vesícula biliar. Diarreia e esteatorreia resultam da inibição da enzima pancreática e secreção de bicarbonato e absorção intestinal de lipídios. Muitos pacientes com somatostatinomas também apresentam hipocloridria gástrica devido à diminuição da secreção de gastrina.

Alguns somatostatinomas, particularmente aqueles que surgem na área ampolar e periampolar, contêm grânulos imunorreativos, mas não estão associados a nenhuma síndrome funcional. Por sua vez, aqueles que surgem no pâncreas podem secretar grandes quantidades de somatostatina, resultando na constelação de sintomas da síndrome do somatostatinoma.

 

Manifestações Clínicas

 

A maioria dos sintomas observados na síndrome do somatostatinoma reflete as propriedades inibitórias da somatostatina nos órgãos digestivos. Uma tríade clássica envolvendo diabetes melito, esteatorreia e colelitíase é observada em uma minoria de pacientes e é causada por secreção reduzida de insulina, secreções biliares e pancreáticas e inibição da motilidade da vesícula biliar.

Os pacientes são frequentemente assintomáticos quando diagnosticados, e os sintomas mais comuns, independentemente da localização do tumor, são dor abdominal (50%) e perda de peso (20 a 30%).

Os sintomas clínicos relacionados a altos níveis de somatostatina são encontrados em menos de 10% dos casos, dependendo da localização do tumor (pâncreas > duodenal) e da provável natureza intermitente da secreção de somatostatina do tumor. No caso de tumores secretores de somatostatina, a tríade de diabetes melito ou intolerância à glicose, colelitíase e diarreia/esteatorreia pode ocorrer. A síndrome do somatostatinoma é mais comum em pacientes com somatostatinomas pancreáticos em comparação com somatostatinomas duodenais (19 vs. 2%).

Os sintomas mais proeminentes observados nos tumores duodenais incluem perda de peso, plenitude pós-prandial e dor abdominal, colelitíase, anemia e hipocloridria. Muitos pacientes apresentam sintomas inespecíficos, de modo que metástases hepáticas extensas estão presentes no momento do diagnóstico.

Os tumores duodenais estão, geralmente, associados à neurofibromatose do tipo 1 ou, menos comumente, à síndrome de von Hippel-Lindau e podem estar associados a feocromocitomas. Os somatostatinomas duodenais geralmente apresentam sintomas causados ??por complicações locais. Esses sintomas incluem dor abdominal, icterícia obstrutiva e sangramento gastrintestinal. Os somatostatinomas duodenais também podem estar associados a múltiplos paragangliomas, e a policitemia se deve ao ganho somático da função do HIF2a, que ativa o gene da eritropoietina.

A maioria dos tumores duodenais não apresenta sintomas clássicos da síndrome dos somatostatinomas e pode se manifestar com sintomas de obstrução pela massa tumoral. Os tumores pancreáticos em geral ocorrem esporadicamente ou como parte da síndrome MEN-1 e são mais comumente localizados na cabeça do pâncreas.

 

Diagnóstico

 

Deve-se suspeitar da síndrome de somatostatinoma em pacientes com a tríade clássica de intolerância ao diabetes/glicose, colelitíase e diarreia/esteatorreia. O diagnóstico é confirmado pela presença de níveis marcadamente elevados de somatostatina no plasma.

Os pacientes podem ter concentrações elevadas de somatostatina nos tecidos por imuno-histoquímica e/ou concentrações plasmáticas elevadas de somatostatina. Em pacientes com síndrome de somatostatinoma, o diagnóstico é estabelecido pela presença de um nível de somatostatina no plasma em jejum superior a 30 pg/mL. No entanto, a síndrome do somatostatinoma é rara, e a maioria dos somatostatinomas é detectada como massa pancreática ou duodenal durante avaliação de dor abdominal, icterícia ou perda de peso.

A ultrassonografia convencional e endoscópica e a tomografia computadorizada (TC) podem ser usadas para localizar os tumores duodenais, mas o exame inicial é a TC com contraste multifásico helicoidal (espiral) ou ressonância magnética (RM) com contraste.

Como o tumor primário é geralmente grande (> 3 cm de diâmetro) no momento do diagnóstico, é localizável por TC na maioria dos casos. O contraste intravenoso melhora a detecção de lesões menores, principalmente quando as imagens são obtidas durante a fase arterial.

Na RM, os tumores neuroendócrinos pancreáticos são tipicamente caracterizados por baixa intensidade de sinal nas imagens ponderadas em T1 e alta intensidade de sinal nas imagens ponderadas em T2. A ressonância magnética pode ter sensibilidade mais alta para metástases hepáticas em comparação com a TC.                                  

O ultrassom endoscópico pode detectar tumores pancreáticos tão pequenos quanto 2 a 3 mm, fornecer informações precisas sobre a extensão local da doença e permitir a biópsia transmucosa por agulha em lesões pancreáticas quando em pacientes com tumores avançados localmente.

Como outros tumores neuroendócrinos, os glucagonomas expressam receptores de somatostatina em exames de medicina nuclear, podendo localizar adequadamente a neoplasia. Em pacientes com imagem inconclusiva, podemos fazer ultrassonografia endoscópica. Devido à sua maior sensibilidade, o Ga-68 PET/CT é preferível à cintilografia convencional do receptor de somatostatina, quando disponível.

A cintilografia do receptor de somatostatina (OctreoScan) usando a forma radiomarcada do octreotídeo análogo da somatostatina (índio-111 [111-In] pentetreotídeo) tem a vantagem da varredura rápida de corpo inteiro, que também permite a detecção de metástases fora da região abdominal. Embora o exame possa ser utilizado para localização e estadiamento de tumores neuroendócrinos bem diferenciados, está sendo rapidamente substituído por imagens PET funcionais usando Ga-68-DOTATATE ou Ga-68 DOTATOC, que têm, portanto, maior especificidade e sensibilidade.

A PET/CT usando Ga-68 DOTATATE ou Ga-68 DOTATOC é a modalidade de imagem funcional de escolha para estadiamento e localização da maioria dos tumores neuroendócrinos bem diferenciados.

O diagnóstico é estabelecido pela histopatologia da amostra cirúrgica, que demonstra células ilhotas bem diferenciadas e que apresentam coloração positiva para somatostatina na imuno-histoquímica.

 

Diagnóstico Diferencial

 

O diagnóstico diferencial de somatostatinoma varia de acordo com a apresentação clínica. O somatostatinoma pode ser diferenciado de outros tumores pancreáticos e do intestino delgado pelos níveis de somatostatina e também pela histologia.

Quando realizado diagnóstico diferencial de uma massa pancreática, incluem-se câncer pancreático exócrino primário, outros tumores neuroendócrinos pancreáticos, linfoma, câncer metastático, pancreatite crônica focal e pancreatite autoimune.

O diagnóstico diferencial de esteatorreia inclui cirrose, colestase crônica, crescimento bacteriano, ressecção ileal ou doença ileal.

 

Tratamento

 

A ressecção cirúrgica é o tratamento de escolha. A maioria dos somatostatinomas é solitária e localizada na cabeça do pâncreas ou duodeno e pode ser tratada com pancreaticoduodenectomia. No entanto, como 70 a 92% dos pacientes apresentam doença metastática, a cirurgia curativa dificilmente  é uma possibilidade. Na pequena proporção de pacientes com doença localizada, a ressecção cirúrgica pode ser curativa. Pacientes com doença incurável ou recorrente podem ser tratados com quimioterapia.

Em pacientes com doença avançada ou metastática, a somatostatina e seus análogos (por exemplo, octreotida, lanreotida) inibem a secreção de somatostatina e são terapia de primeira linha para doenças sintomáticas em pacientes com tumores irressecáveis. Embora os análogos da somatostatina sejam altamente eficazes no controle dos sintomas da hipersecreção hormonal, evidências objetivas da atividade antitumoral não foram demonstradas nos somatostatinomas. O controle do crescimento tumoral é esperado.

A ressecção hepática é indicada para o tratamento de doença hepática metastática na ausência de comprometimento difuso bilobar, comprometimento da função hepática ou metástases extra-hepáticas. Embora a cura seja improvável, a ressecção pode aumentar a sobrevida.

As complicações pós-operatórias incluem hipersecreção de ácido gástrico de rebote e sobrecarga de líquido intravascular resultante de mudança de grandes quantidades de líquido do lúmen intestinal. O inibidor da bomba de prótons e a terapia análoga à somatostatina são recomendados no período pré e perioperatório para evitar essas complicações.

A embolização arterial hepática, com ou sem infusão seletiva de quimioterapia na artéria hepática, é uma técnica paliativa em pacientes com metástases hepáticas sintomáticas que não são candidatos à ressecção cirúrgica. A embolização pode ser realizada com a infusão de pó de Gelfoam® na artéria hepática através de um cateter de angiografia (embolização branda) ou em conjunto com quimioterapia (por exemplo, doxorrubicina, cisplatina ou estreptozocina ou esferas farmacológicas administradas pela artéria hepática – quimioembolização). Uma terceira técnica de embolização usa isótopos radioativos que são marcados em microesferas de vidro ou resina e entregues seletivamente ao tumor através da artéria hepática. As taxas de resposta, medidas por diminuição na secreção hormonal ou por regressão radiográfica, geralmente são superiores a 50%.

Ablação por radiofrequência e crioablação podem ser usadas como modalidade de tratamento primário para metástases hepáticas neuroendócrinas ou como complemento à ressecção cirúrgica. A ablação pode ser realizada por via percutânea ou laparoscópica e é menos invasiva do que a ressecção hepática ou a embolização da artéria hepática. No entanto, a ablação é aplicável apenas a lesões menores (geralmente < 3 cm), e sua eficácia a longo prazo é incerta.

O transplante hepático é considerado uma abordagem investigacional para tumores neuroendócrinos metastáticos do pâncreas, pois o número de pacientes com doença metastática isolada no fígado nos quais o transplante hepático foi tentado é pequeno, e os dados de acompanhamento são insuficientes para julgar se uma cura completa foi realmente alcançada.

Os agentes direcionados moleculares (por exemplo, everolimus, sunitinibe) têm um papel no tratamento de pacientes com somatostatinomas avançados progressivos e têm eficácia antitumoral comprovada em tumores neuroendócrinos pancreáticos progressivos.

Uma forma de terapia de radioligantes de receptor de peptídeo com um análogo de somatostatina radiomarcado (dotatato Lu177) agora é aprovada para uso em panNETs e pode ser considerada nesses pacientes.

Para pacientes que são altamente sintomáticos devido ao volume do tumor ou que apresentam metástases com rápido aumento, a quimioterapia foi usada como tratamento inicial, juntamente a um análogo da somatostatina. No entanto, a experiência com quimioterapia sistêmica em pacientes com somatostatinomas é limitada, e poucos pacientes foram incluídos em séries de quimioterapia. O uso da quimioterapia citotóxica em pacientes com tumores neuroendócrinos pancreáticos normalmente inclui quimioterapia à base de estreptozocina ou temozolomida.

 

Prognóstico

 

O prognóstico dos somatostatinomas com qualquer terapia é ruim quando a doença metastática está presente. Não existem dados de sobrevivência suficientes para o somatostatinoma especificamente para fornecer estimativas precisas da sobrevida.

 

Vigilância pós-tratamento

 

São geralmente recomendados:

-3 a 12 meses após a ressecção: história e exame físico, nível sérico de glucagon e TC abdominal ou RM (e TC do peito /- contraste, conforme clinicamente indicado).

-> 1 ano após a ressecção até no máximo 10 anos: história e exame físico com nível sérico de glucagon a cada 6 a 12 meses. Considerar a TC ou a RM abdominal multifásica (e a TC do peito /- contraste) conforme indicado clinicamente.

 

Bibliografia

 

1-Pallazo M et al. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors in Endocrinology Clinical Practice 2018.

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