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Hepatite Alcoólica

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 14/06/2017

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Introdução

Provavelmente representa a primeira forma de injúria hepática descrita na história da humanidade com casos de hepatopatia alcoólica provavelmente ocorrendo desde o período neolítico. Cerca de 7,4% da população americana têm história de dependência ao álcool. Deve-se acrescentar ainda que a hepatopatia por álcool é a maior causa de mortes secundária à hepatopatia, que foi responsável por 44% das 26.000 mortes/ano por cirrose em 1998. Apesar de a abstinência reverter os danos na maioria dos pacientes, em pacientes com fibrose hepática o dano hepatocelular pode se perpetuar mesmo após abstinência. Ao discutirmos hepatopatia por álcool devemos nos lembrar das principais características da dependência do alcoolismo, que incluem os instrumentos do chamado CAGE que é usado para rastreamento de dependência do álcool:

 

-Tolerância: estado de adaptação quando quantidades crescentes de álcool são necessárias para levar aos efeitos desejados.

-Dependência física: paciente apresenta sintomas de abstinência quando não usa álcool.

-Controle prejudicado: individuo não consegue controlar a quantidade de álcool após iniciado o uso.

-Craving (termo sem tradução precisa): o paciente apresenta disforia quando em abstinência que leva a recidiva.

 

Quando utilizado o CAGE deve-se considerar que a presença de duas das condições acima devem ser consideradas como um rastreamento positivo para dependência de álcool. A sensibilidade do teste é de 70-96% com especificidade de 91-95%, o teste falha, entretanto, em verificar quem ingeriu álcool o suficiente para desenvolver doenças hepáticas.

Apenas 8-20% dos pacientes etilistas importantes desenvolvem cirrose hepática, mostrando influência de fatores genéticos no aparecimento da doença, ainda em etilistas importantes cerca de 10-35% apresentarão hepatite alcoólica e 90% dos etilistas importantes com mais de 12 anos de uso apresentam esteatose hepática.

 

Fatores de Risco

O mais importante fator de risco e preditor do desenvolvimento de hepatopatia alcoólica é a quantidade de álcool ingerida. Quantidades superiores a 60-80 gramas de etanol ao dia por 10 a 12 anos em homem e 20 gramas em mulher. Em pacientes que utilizam álcool nesses níveis, 6-41% progridem para cirrose. Também o tipo de álcool é importante, sendo que para cerveja e destilados o risco é maior do que para o vinho. Beber fora do horário das refeições aumenta risco de desenvolver cirrose em 2,7 vezes. Alterações genéticas, como polimorfismos de genes, que influenciam o metabolismo do álcool, desidrogenase e atividade das enzimas do citocromo p450 aumentam risco de gravidade. Dados recentes demonstraram que doses menores do que as citadas habitualmente na literatura podem ser tóxicas. A obesidade é um fator de risco independente para desenvolvimento de hepatopatia. Existe ainda forte associação com o vírus da hepatite C sendo um grande fator de risco para o desenvolvimento do carcinoma hepatocelular a associação entre consumo de álcool e vírus C.

 

Fisiopatologia

A fisiopatologia da lesão hepática pelo álcool é pouco compreendida, a preferência da lesão do álcool pelo fígado ocorre pelo fato de que este metaboliza quase todo o etanol. Esse processo ocorre no citosol hepático em um processo que envolve o álcool dehidrogenase. Um dos achados patológicos mais característicos é a infiltração do álcool por neutrófilos, que geralmente é ausente em outras doenças inflamatórias hepáticas. Ocorre liberação de espécies reativas de oxigênio e proteases, que parecem ter papel importante na injúria hepática. A interleucina-8 e metabólitos lipídicos do ácido araquidônico parecem ser muito importantes como causadores dessas lesões, pode-se ainda detectar altos níveis de endotoxinas lipopolissacárides (LPS) nesses pacientes.

O estresse oxidativo causado pelas espécies reativas de oxigênio parece ser importante no papel de iniciar a fibrogênese hepática nesses pacientes.

 

Diagnóstico

O diagnóstico é baseado em história clínica e exame físico e alterações laboratoriais, lembrando que o limiar de 10 gramas de álcool não é absoluto e doença alcoólica pode aparecer com doses menores. Instrumentos para avaliar consumo de álcool como o CAGE e AUDIT são validados pela literatura. Um exame físico detalhado procurando sinais e sintomas de doença hepática é necessário, esses achados podem ser relacionados à hipertensão portal como ascite, esplenomegalia, colaterais abdominais, teleangiectasias cutâneas, eritema palmar, baqueteamento digital. A contratura de Dupuytren (secundária à neuropatia periférica) e feminilização (ginecomastia e hipogonadismo) são relativamente específicas para doença causada por álcool. Nenhum achado, entretanto, confirma o diagnóstico, o exame físico é ruim em determinar volume hepático.

Os pacientes tipicamente têm entre 40 e 50 anos de idade, com a maioria dos casos ocorrendo antes dos 60 anos na hepatite alcoólica aguda.

Os pacientes com hepatite alcoólica aguda apresentam quadro agudo ou subagudo, com anorexia, febre que pode chegar até 39 graus, icterícia e hepatomegalia frequentemente dolorosa. Dor em quadrante superior direito do abdome é comum e pode ocorrer distensão abdominal por ascite, podendo incidir agudamente nesses pacientes. Fraqueza muscular proximal é descrita e alguns pacientes apresentam miopatia alcoólica concomitante que costuma cursar com mialgias importantes.

Os exames laboratoriais devem incluir bioquímica hepática com albumina, transaminases (AST/ALT), bilirrubinas, hemograma completo e tempo de protrombina (TP/INR). Em casos em que o diagnóstico é duvidoso pode ser necessário realizar biópsia hepática.

Anormalidades laboratoriais típicas de doenças hepáticas por álcool incluem aspartato aminotransferase (AST) maior do que alaninatransferase (ALT), mas ambas menores do que 300u/l, com valores acima de 500 u/L sendo praticamente excludentes de hepatites alcoólicas agudas. O aumento da AST ou TGO apresenta sensibilidade de 50% e especificidade 82% para o diagnóstico de hepatopatia alcoólica, já o aumento da ALT/TGP tem 35% de sensibilidade e 82% de especificidade para o diagnóstico. Normalmente AST é maior do que duas vezes o valor do limite superior da normalidade, e valores de AST em geral maiores do que a ALT, mas nenhuma das duas apresenta valor mais do que sete vezes acima do normal, exceto se associada toxicidade com acetaminofeno. O aumento da gamaglutamiltransferase (GGT) tem sido usado como rastreamento do uso de álcool e apresenta sensibilidade de 69-73%, especificidade de 65 a 80% para consumo de álcool excessivo. O Volume Corpuscular Médio (VCM) é outro achado descrito tanto em pacientes hepatopatas, mas principalmente em etilistas, o exame apresenta, entretanto, baixa sensibilidade variando entre 27 a 52%, mas o exame apresenta especificidade melhor variando entre 85 a 91%.

Alterações metabólicas são descritas e incluem hiperglicemia, hipertrigliceridemia, hiperuricemia. Anormalidades eletrolíticas incluem hipocalemia, hipomagnesemia e hipofosfatemia, já testes de função hepática como albumina sérica, TP e bilirrubina sérica podem ser normais até o paciente desenvolver doença hepática significativa.

Alterações hematológicas incluem anemia leve, sendo comum macrocitose, como já descrito, e que pode ocorrer independente da deficiência de folato que é comum em etilistas. As plaquetas, por sua vez, podem estar em número normal ou diminuídas, às vezes com marcante plaquetopenia, já leucocitose pode ocorrer quando o paciente evolui com hepatite alcoólica aguda, nesses casos pode ocorrer desvio à esquerda significativo com formas jovens de leucócitos no sangue periférico. Nos raros casos em que a etiologia ainda é indefinida pode-se considerar a realização de biópsia hepática, o procedimento é relativamente seguro com morbidade de 0,1 a 0,6% e mortalidade de 0,01 a 0,03%, com sensibilidade de 91% e valor preditivo positivo de 88% do diagnóstico clínico de doença hepática alcoólica.

 

Tratamento

O fator mais importante no tratamento é a abstinência em longo prazo, com evidências de boa qualidade verificando que a manutenção do uso acelera a progressão para doença hepática. O uso do naltrexone pode ser considerado em pacientes com grande dependência, tendo apresentado algum sucesso em pequenos estudos.

A manutenção de estado nutricional adequado é fundamental para garantir evolução favorável, apesar de esse conceito ser bem definido apenas recentemente. Dados sobre eficácia do benefício da manutenção de um bom estado nutricional foram convincentemente demonstrados. Um estudo, por exemplo, demonstrou que nutrição enteral nos pacientes com desnutrição importante teve benefício em sobrevida, melhora de função hepática, escore de Child e melhora de encefalopatia hepática. Um segundo estudo usou aminoácidos de cadeia aromática com caseína e conseguiu um melhor controle da encefalopatia. As recomendações em relação à dieta incluem:

-Ingesta de proteína correspondente a 1,0-1,5 g/Kg de peso corporal reservando doses menores para os pacientes com encefalopatia refratária.

-Calorias totais da dieta de 1,2-1,4 vezes gasto calórico basal, com no mínimo 30 Kcal/Kg de peso corporal.

-Preferência por uso de via oral ou enteral para alimentação.

-Ingesta de água e sódio ajustada para estatus eletrolítico e de volemia do paciente.

-Sem restrição ao uso de a multivitamínicos e minerais.

-Para quem não tolera os aminoácidos habituais da dieta, os aminoácidos de cadeia aromática complementado com suplemento de colina, tirosina, cistina e taurina podem ser benéficos.

-Alimentações frequentes principalmente com lanche noturno e refeição matutina mantendo equílibrio nitrogenado e prevenindo hipoglicemia.

 

As complicações da cirrose como ascite e hemorragia digestiva devem ser tratadas e prevenidas adequadamente, uma discussão mais aprofundada não será nosso objetivo nesta revisão. O transplante hepático para doença terminal é uma opção, mas para ser considerado o paciente tem que permanecer pelo menos seis meses em abstinência. Em pacientes que se mantêm em abstinência o prognóstico é excelente, a taxa de recidiva é relacionada com abstinência.

 

Medicações Estudadas

Propiltiluracil (PTU)

O álcool aumenta consumo hepático de oxigênio, o PTU por diminuir o metabolismo celular e consumo de oxigénio poderia ter benefício. Apenas um estudo com 360 pacientes usou PTU 150 mg contra placebo, neste estudo ocorreu uma diminuição de mortalidade de 12% em dois anos apenas nos pacientes com disfunção severa. Outros estudos não encontraram benefícios e uma meta-análise da COCHRANE analisou seis estudos sem verificar benefício em comparação com placebo, assim a medicação não tem indicação na hepatopatia alcoólica.

 

Colchicina

A colchicina inibe a produção de colágeno, com aumento da colagenase hepática, a medicação teria o potencial de inibir a produção de citocinas, inflamação e produção de fibroblastos. Um estudo no México com 100 pacientes seguidos por 14 anos mostrou que a sobrevida com colchicina foi de 11 anos e com placebo 3,5 anos. O trabalho teve sérios problemas metodológicos sendo que 20% dos pacientes perderam o seguimento. O efeito benéfico só foi observado após 30 meses de tratamento. Outros estudos não demonstraram benefício, assim a medicação não é recomendada para esta situação.

 

Hepatite Alcoólica Aguda

O diagnóstico de hepatite alcoólica é relativamente fácil. Os pacientes apresentam quadro de mal-estar, astenia, febre que pode chegar até mais de 39 graus, dor abdominal e icterícia de início abrupto. O hemograma apresenta leucocitose por vezes marcante e com desvio à esquerda significativo, mesmo em pacientes sem antecedente prévio de cirrose pode ocorrer ascite e encefalopatia hepática, que são reversíveis após abstinência, pode ocorrer também na circunstância de um paciente já com hepatopatia crônica e cirrose, nesse caso piora aguda da função hepática pode ocorrer com complicações como ascite.

Aumento de transaminases é a principal alteração laboratorial encontrada, os valores raramente ultrapassam 300 u/l, e valores acima de 500 u/l são excludentes do diagnóstico, exceto se outras causas associadas, principalmente uso de paracetamol. A relação entre AST/ ALT é maior do que 2 na maioria dos casos e quando maior que 3 tem valor preditivo de 98% para o diagnóstico de hepatite alcoólica.

Raramente é necessária confirmação histológica, mas quando realizada a biopsia pode-se selecionar melhor os pacientes para tratamento específico com corticoterapia, por exemplo. Ainda assim o risco de sangramento faz não valer a pena a realização do procedimento confirmando-se o diagnóstico apenas com os dados de história, exame físico e avaliação laboratorial.

Em todos os pacientes está indicado o tratamento com suporte nutricional, sendo preferido, se via oral indisponível, a dieta enteral por preservar função intestinal. O uso de aminoácidos suplementares apesar de ser associado com melhora de histologia hepática não alterou desfechos relevantes na maioria dos estudos.

Na hepatite alcoólica, é importante determinar sua severidade e um dos fatores mais importantes para isso é a presença de encefalopatia hepática. O descriminador de função, também chamado de índice de Maddrey, é utilizado para esse fim e consiste na seguinte fórmula:

Descriminador de função = 4,6 x alteração TP (alteração em segundos sendo o normal 13 segundos)  + bilirrubina total (mg/dl).

Quando esse índice for superior a 32, a hepatite é considerada severa, neste caso deve-se considerar a utilização ou de corticosteroides ou de pentoxifilina. Outra indicação para o uso dessas medicações é a presença de encefalopatia severa.

Deve-se acrescentar que o uso dessas medicações não foi avaliado adequadamente em pacientes com concomitantemente pancreatite, sangramentos, insuficiência renal e infecção ativa.

Outro descriminador importante da gravidade da doença é o Glasgow Alcohoolic, que usa variáveis como idade (menor ou maior do que 50 anos), bilirrubina sérica, INR, ureia, tempo de protrombina e leucócitos. O escore é a soma dos pontos, com a especificação dos escores na tabela 1.

 

Tabela 1: Pontuação no Glasgow Alcohoolic score

 

Variável

 1 ponto

2 pontos

3 pontos

Idade

< 50 anos

> 50 anos

 

Leucócitos

< 10.000 cels/mm3

>10.000 céls/mm3

 

Ureia

< 31 mg/dl

>31 mg/dl

 

Tempo de protrombina

< 1,5

1,5-1,99

>=2,0

Bilirrubina

<7,3

>7,3

 

 

Um escore maior ou igual a 9 tem menor sensibilidade, mas maior especificidade do que o descriminador hepático de Maddrey para avaliar a hepatite alcoólica aguda grave.

 

Comentaremos a seguir o uso de medicações em pacientes com hepatite alcoólica aguda:

 Corticosteroides

Foram realizados 15 estudos randomizados com corticosteroides em pacientes com hepatite alcoólica, oito apresentaram diminuição da mortalidade e sete não apresentaram diferença, também foram realizadas quatro meta-análises, três apresentaram benefício com o uso de glicocorticoides e um sem benefício, mas com problemas metodológicos sérios em sua realização. A melhora de sobrevida ocorre em um ano, mas não se mantém em dois anos. Apenas o subgrupo com doença severa determinada pelo descriminador de função maior do que 32 e encefalopatia hepática apresentou benefício com o tratamento.

A dose recomendada é de prednisona 40 mg ao dia por quatro semanas, ou prednisolona na mesma dose, em teoria a prednisolona apresenta o benefício de não necessitar de metabolização hepática.

 

Pentoxifilina

Medicação com potencial de inibir a produção de citocinas e TNF-alfa.

Foi avaliada recentemente, em um estudo inicial diminuiu a mortalidade evitando uma morte a cada cinco pacientes tratados. Foi estudada ainda em associação com os corticosteroides, sem benefício adicional. Recentemente um artigo comparou a pentoxifilina com corticosteroide, com benefício com uso da pentoxifilina, inclusive com diminuição de mortalidade. A diminuição do desenvolvimento de síndrome hepatorenal no grupo pentoxifilina pareceu ser o responsável pela diminuição de mortalidade, de qualquer forma o estudo apresentou problemas metodológicos e por esse motivo o consenso da American Association of Studies of Liver Disease ainda considera os glicocorticoides como a primeira opção nesses pacientes. Um estudo de alta qualidade foi realizado e publicado em 2015 no New England Journal of Medicine e a prednisolona foi superior à pentoxifilina com mortalidade menor e não houve benefício com a associação com a pentoxifilina, assim provavelmente essa questão está resolvida.

A dose da pentoxifilina é de 400 mg a cada 8 horas por quatro semanas. O uso de outras medicações anti-TN-alfa como o etanercept não foi associado ao benefício.

 

Combinação de n-acetilcisteína com corticosteroides

A n-acetilcisteína é um antioxidante, que foi associado com glicocorticoides, essa associação teve um benefício de mortalidade (8% vs 24%) em um mês, mas que desapareceu em seis meses. As doses da n-aceticísteina foram realizadas em infusão contínua com 150 mg por Kg em 30 minutos, 50 mg/kg em 4 horas e 100 mg/Kg em 16 horas diluídos em solução glicosada. A medicação ainda não é recomendada rotineiramente.

Um estudo com 46 pacientes mostrou um possível benefício com o fator estimulador de colônias de granulócitos em pacientes com hepatite alcoólica aguda, como o trabalho foi pequeno ainda não é possível fazer recomendações a partir dos seus resultados.

 

Fatores Prognósticos

A mortalidade varia muito conforme a apresentação, sendo que em doença leve só se justifica tratamento de suporte e uso de sintomáticos. Além do descriminador de função, também são validados como índices de severidade nesses pacientes a Classificação de Child, MELD e o Glasgow Alcoholic Score. A escala MELD foi validada em um estudo em pacientes com hepatite alcoólica aguda, nesse caso valores acima de 18 são marcadores de mau prognóstico, pacientes com hepatopatia crônica e agudização por hepatite alcoólica com piora de 2 pontos no MELD também apresentam pior prognóstico. O escore GAS maior do que 8 implica em pior prognóstico em pacientes com hepatite aguda, mas é pouco utilizado atualmente. Os tratamentos medicamentosos como corticosteroides e pentoxifilina são usualmente indicados conforme os resultados do descriminador de função, que acaba sendo o principal marcador prognóstico nesses pacientes.

 

Bibliografia Recomendada

Lucey MR, Mathurin P, Morgan TR. Alcoholic hepatitis. N Engl J Med 2009; 360:2758.

 

De BK, Gangopadhyay S, Dutta D, et al. Pentoxifylline versus prednisolone for severe alcoholic hepatitis: a randomized controlled trial. World J Gastroenterol 2009; 15:1613.

 

O´Shea R et al. Alcoholic Liver Disease. Hepatology 2009; 51(1): 307-328.

 

Rehm J, Samokhvalov AV, Shield KD. Global burden of alcoholic liver diseases. J Hepatol 2013; 59:160.

 

European Association for the Study of Liver. EASL clinical practical guidelines: management of alcoholic liver disease. J Hepatol 2012; 57:399.

 

Thursz MR, Richardson P, Allison M, et al. Prednisolone or pentoxifylline for alcoholic hepatitis. N Engl J Med 2015; 372:1619.

 

Nguyen-Khac E, Thevenot T, Piquet MA, et al. Glucocorticoids plus N-acetylcysteine in severe alcoholic hepatitis. N Engl J Med 2011; 365:1781.

 

Singh V, Sharma AK, Narasimhan RL, et al. Granulocyte colony-stimulating factor in severe alcoholic hepatitis: a randomized pilot study. Am J Gastroenterol 2014; 109:1417.

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