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Hiperaldosteronismo primário

Autores:

Mateus Dornelles Severo

Médico endocrinologista. Mestrando em Ciências Médicas: Endocrinologia da UFRGS.

Jordana de Fraga Guimarães

Médica internista.

Beatriz D. Schaan

Médica. Professora adjunta do Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Medicina da UFRGS. Professora do Programa de Pós-graduação em Ciências Médicas: Endocrinologia da UFRGS.

Elvino Barros

Médico nefrologista. Professor associado da Faculdade de Medicina da UFRGS. Doutor em
Nefrologia pela Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP).

Última revisão: 09/04/2014

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Versão original publicada na obra Fochesatto Filho L, Barros E. Medicina Interna na Prática Clínica. Porto Alegre: Artmed; 2013.

 

Caso Clínico

Um paciente do sexo masculino, 28 anos, comparece à consulta devido à hipertensão arterial sistêmica de diagnóstico recente. Ele afirma sentir fraqueza muscular e parestesias e não ter administrado medicamentos. As medidas de pressão arterial aferidas no posto de saúde são de, em média, 170/100 mmHg. Nos exames laboratoriais, constataram-se resultados normais, exceto por hipocaliemia. O eletrocardiograma apresenta ondas T apiculadas. No exame físico, o paciente apresenta pressão arterial de 175/110 mmHg, frequência cardíaca de 60 bpm e índice de massa corporal (IMC) de 23 kg/m², sem outras particularidades.

 

Definição

O hiperaldosteronismo primário é um estado de produção de aldosterona excessivo de forma inapropriada, relativamente independente do sistema renina-angiotensina e não supressível por sódio. A produção inapropriada de aldosterona causa hipertensão arterial acompanhada de supressão da renina plasmática, retenção de sódio e hipercaliúria, a qual pode determinar hipocaliemia, bem como elevado risco cardiovascular a longo prazo desproporcional ao conferido apenas pelos altos níveis pressóricos.

 

Epidemiologia

Embora classicamente o hiperaldosteronismo seja considerado não frequente, atualmente sua prevalência é de 5 a 13% em pacientes com diagnóstico de HAS, tanto na atenção primária quanto na centros de referência. Essa mudança deve-se principalmente à introdução das medidas de renina e aldosterona plasmáticas, cuja relação é mais sensível para a detecção dos casos do que a busca comumente realizada em pacientes com hipocaliemia e HAS resistente.

 

Etiologia

As principais causas de hiperaldosteronismo primário são os adenomas produtores de aldosterona (APA), em 35% dos casos, e a hiperplasia suprarrenal bilateral idiopática (HAI), em 60% dos casos. São causas menos comuns: hiperplasia suprarrenal unilateral, carcinoma adrenocortical produtor de aldosterona, hiperaldosteronismo familiar (aldosteronismo remediável por glicocorticoides ou hiperaldosteronismo familiar tipo 1 e hiperaldosteronismo familiar tipo 2) e adenoma ou carcinoma produtor de aldosterona ectópico.

 

Patogênese da hipertensão mineralocorticoide

A aldosterona é um hormônio com potente atividade mineralocorticoide que age nas porções terminais do néfron, ligando-se a receptores citoplasmáticos das células dos túbulos coletores. A atividade mineralocorticoide causa modificação dos canais iônicos de sódio da membrana apical, promovendo reabsorção de sódio. O aumento da negatividade luminal ocasiona excreção tubular de potássio e íon hidrogênio. Como consequência do excesso de aldosterona, ocorrem retenção de sódio e de água, excreção excessiva de potássio e hipocaliemia, expansão volêmica, elevação dos níveis tensionais e queda na concentração e na atividade da renina plasmática. No entanto, a retenção de 1 a 3 L de líquido determina o fenômeno conhecido como escape mineralocorticoide, caracterizado pelo aumento da produção de fator natriurético atrial e natriurese pressórica, resultando em níveis mais altos de excreção renal de sódio, determinando que o volume plasmático volte ao normal, embora a perda de potássio e a hipertensão arterial persistam. A persistência da hipertensão arterial ocorre, do ponto de vista hemodinâmico, devido ao aumento da resistência vascular periférica.

A longo prazo, o hiperaldosteronismo primário não tratado pode causar estresse oxidativo, inflamação, disfunção endotelial, enrijecimento das artérias, remodelamento e hipertrofia do miocárdio, comprometendo a função diastólica do ventrículo esquerdo. Essas mudanças são caracterizadas por maior incidência de eventos cardiovasculares (fibrilação atrial, acidente vascular cerebral, edema pulmonar e infarto agudo do miocárdio) a longo prazo.

 

Sinais e Sintomas

A maioria dos pacientes é assintomática, mas podem apresentar os seguintes sintomas:

• Poliúria

• Polidipsia

• Parestesias

• Fraqueza muscular

• Alcalose hipocalêmica

• Intolerância à glicose

 

A hipertensão geralmente é de leve a moderada, mas pode ser grave e refratária ao uso de diferentes agentes anti-hipertensivos. Em geral, a hipertensão está associada à hipocaliemia e à alcalose metabólica, ambas responsáveis pela maioria dos sintomas citados anteriormente.

 

Quadro clínico

A principal característica clínica do hiperaldosteronismo primário é a HAS. Em pacientes com HAS resistente (em uso de, pelo menos, três anti-hipertensivos em doses plenas, sendo um diurético), a prevalência de hiperaldosteronismo primário pode alcançar 11%. Apesar da retenção hidrossalina característica, não há edema, devido ao escape mineralocorticoide.

A hipocaliemia, que em outro momento era essencial para o diagnóstico, ocorre em 45% dos casos de hiperaldosteronismo primário, 50% nos adenomas (APA) e 17% nas hiperplasias (HAI). Uma vez que a hipercaliúria depende em parte da troca de sódio por potássio em nível renal, a adoção de dieta pobre em sódio pode impedir a ocorrência da excessiva excreção de potássio e hipocaliemia. Quando ocorre hipocaliemia, pode haver queixas de fraqueza muscular, parestesias, paralisia intermitente, tetania e poliúria. Outros distúrbios eletrolíticos de incidência possível são hipernatremia moderada, hipomagnesemia e alcalose metabólica. Ao realizar exame físico, os sinais de Chvostek e Trousseau podem estar presentes, principalmente nos pacientes com graus mais acentuados de alcalose metabólica.

 

Diagnóstico

Na Figura 29.1 é apresentado um fluxograma para a investigação e determinação do diagnóstico de hiperaldosteronismo primário.

 

Rastreamento

Recomenda-se o rastreamento para pacientes com alta suspeita de hiperaldosteronismo primário, como aqueles que apresentam HAS e hipocaliemia, com ou sem uso de diuréticos; HAS grave (PA sistólica > 160 mmHg ou PA diastólica > 100 mmHg); HAS resistente (uso de pelo menos três anti-hipertensivos em doses plenas, sendo um diurético); HAS e incidentaloma de suprarrenal; HAS e história familiar de hipertensão com início precoce (menos de 30 anos) ou doença cerebrovascular em idade jovem (< 40 anos); em familiares de primeiro grau hipertensos de pacientes com hiperaldosteronismo primário.

A coleta de sangue para o rastreamento deve ser realizada preferencialmente entre 8 e 10 horas, após 2 horas de deambulação, permanecendo o paciente sentado por 5 a 15 minutos antes da coleta. A ingestão de sal deve ser a habitual do paciente, pois a restrição salina eleva a renina, podendo determinar resultado falso-negativo. Os níveis de potássio devem ser previamente adequados (> 3,5 mEq/L), mesmo que seja necessária suplementação oral, pois a hipocaliemia reduz os níveis de aldosterona, podendo ocasionar resultado falso-negativo. A administração de todos os diuréticos deve ser interrompida por quatro semanas antes da avaliação. Espironolactona e eplerenona não devem ser utilizadas por seis semanas.

 

Aldosterona plasmática. A maioria dos autores usa o ponto de corte de aldosterona acima de 15 ng/dL para o diagnóstico de hiperaldosteronismo primário. Se o nível de aldosterona for menor do que esse valor, a triagem é negativa, independentemente da relação aldosterona/atividade da renina plasmática (A/R). Essa abordagem reduz o número de falso-positivos, pois alguns casos de HAS essencial caracterizam-se por renina baixa e relação A/R alta, mesmo com índice de aldosterona menor do que 15 ng/dL. No entanto, há descrição de até 36% de casos de hiperaldosteronismo primário com nível de aldosterona menor do que 15 ng/dL.

 

 

Figura 29.1

Fluxograma para investigação de hiperaldosteronismo primário.

HAS, hipertensão arterial sistêmica; AVC, acidente vascular cerebral; K, potássio.

* Amilorida e triantereno apenas se administrados em dose maior do que 5 mg/dia.

**Realizar entre 8 e 10 horas após 2 horas de deambulação; o paciente deve permanecer sentado por 5 a 15 minutos antes da coleta.

***Os anti-hipertensivos permitidos são verapamil, hidralazina, prazosina, doxazosina, terazosina.

 

Atividade da renina plasmática. Espera-se que a atividade da renina plasmática esteja suprimid  (< 1 ng/mL/h) no hiperaldosteronismo primário. Recomenda-se ensaio muito sensível, que possibilite a detecção de níveis de, pelo menos, 0,2 a 0,3 ng/mL/h. A amostra deve ser mantida em temperatura ambiente a fim de evitar a conversão da renina inativa em ativa.

 

Relação aldosterona plasmática/atividade da renina plasmática. Espera-se que essa relação esteja alta no hiperaldosteronismo primário (aldosterona inapropriadamente alta para um nível baixo de renina). Os pontos de corte mais utilizados para considerar uma triagem positiva são maior do que 30 ou maior do que 20, embora esse último ponto de corte se associe a maior número de falso-positivos. Sempre que o rastreamento for positivo, é necessário teste confirmatório.

 

Testes confirmatórios

Pode-se confirmar o diagnóstico de hiperaldosteronismo primário com qualquer um dos testes descritos a seguir, porém os dois primeiros são preferíveis pelo baixo custo. Antes da realização dos testes, deve-se interromper a administração de inibidores da enzima conversora da angiotensina, antagonistas do receptor da angiotensina, betabloqueadores, agonistas 2-adrenérgicos centrais (clonidina e metildopa), antagonistas do canal de cálcio di-hidropiridínicos (anlodipino) e anti-inflamatórios não esteroides por duas semanas. Os fármacos listados na Tabela 29.1 podem ser utilizados.

 

Teste de infusão salina intravenosa. Esse teste baseia-se na ação fisiológica da expansão de volume intravascular de suprimir a aldosterona, o que não ocorre no hiperaldosteronismo primário. O exame é realizado com o paciente em posição supina, após repouso noturno de 8 horas, iniciando entre 8 e 9 horas e 30 minutos, quando é realizada infusão intravenosa de 2 L de soro fisiológico 0,9% por 4 horas (500 mL/h), durante a qual a pressão arterial e a frequência cardíaca devem ser monitoradas. Aldosterona plasmática, atividade da renina plasmática e K sérico são avaliados antes e após a infusão. Aldosterona plasmática com nível maior do que 10 ng/dL no final da infusão confirma o diagnóstico de hiperaldosteronismo primário, e valores menores do que 5 ng/dL excluem o diagnóstico (entre 5 e 10 ng/dL: indeterminado). Se o K sérico, ao final da infusão, for de índice menor do que 3,5 mEq/L e a aldosterona estiver baixa, o resultado pode representar falso-negativo, pois nível de potássio baixo determina a diminuição dos níveis de aldosterona. Esse teste é contraindicado em casos de HAS grave não controlada, arritmia cardíaca, insuficiência cardíaca, doença renal crônica e hipocalemia grave.

 

 

 

Teste de sobrecarga oral de sódio. Esse teste tem como base o mesmo princípio do anterior. O paciente é orientado a ingerir 10 a 12 g de cloreto de sódio/dia/3 dias, realizar coleta de urina de 24 horas a partir da manhã do terceiro dia até a manhã do quarto dia para aldosterona, creatinina e sódio urinários. O índice de aldosterona urinária maior do que 12 g/24 h confirma hiperaldosteronismo primário, e menor do que 10 g/24 h exclui a doença. O nível de sódio urinário maior do que 200 mEq/24 h confirma a adesão do paciente à sobrecarga de sódio, e creatinina urinária maior do que 15 mg/kg peso ideal (7,5 mg/kg se > 50 anos) para mulheres e maior do que 20 mg/kg peso ideal (10 mg/kg se > 50 anos) para homens confirma coleta da urina de 24 horas adequada. Deve-se monitorar K sérico diariamente, pois a sobrecarga de sódio aumenta a excreção urinária, podendo causar hipocaliemia, o que indica suplementação com K oral. As contraindicações são as mesmas citadas para o teste de infusão salina intravenosa.

 

Teste de supressão com fludrocortisona. Baseia-se na ação fisiológica do uso de mineralocorticoides orais (fludrocortisona) de suprimir a aldosterona, o que não ocorre no hiperaldosteronismo primário. Deve-se prescrever fludrocortisona, 0,1 mg, 1 cp, VO, de 6/6 h, durante quatro dias, suplementação de K oral, de 6/6 h (manter K > 3,5 mEq/L), e cloreto de sódio oral, 2 g, de 8/8 h, com as refeições, monitorando-se pressão arterial e K sérico diariamente. No quarto dia, coletar amostra de sangue para cortisol às 7 e às 10 horas e para aldosterona plasmática e atividade da renina plasmática na amostra das 10 horas com o paciente sentado. Níveis de aldosterona plasmática maiores do que 6 ng/dL e atividade da renina plasmática menores do que 1 ng/mL/h confirmam hiperaldosteronismo primário. O teste pode causar aumento do intervalo QT cardíaco e piora da fração de ejeção do ventrículo esquerdo.

 

Teste de supressão com captopril. Esse teste fundamenta-se na ação farmacológica do captopril de inibir a enzima conversora da angiotensina, resultando em redução da aldosterona, o que não ocorre no hiperaldosteronismo primário. É uma alternativa para o paciente com contraindicação aos testes anteriormente citados (p. ex., pacientes com insuficiência cardíaca). Deve-se administrar captopril, de 25 a 50 mg, via oral, após o paciente ter permanecido 4 horas sentado ou em pé. São coletadas amostras de sangue para aldosterona plasmática e atividade da renina plasmática antes e 1 e 2 horas após o captopril, com o paciente sentado. Níveis de aldosterona plasmática maiores do que 15 ng/dL e relação aldosterona plasmática/atividade da renina plasmática maiores ou iguais a 50 após o uso de captopril confirmam o hiperaldosteronismo primário.

 

Diagnóstico etiológico

Uma vez confirmado o diagnóstico, deve-se diferenciar as formas unilaterais (APA e raro carcinoma adrenocortical produtor de aldosterona), passíveis de tratamento cirúrgico, das causas bilaterais (HAI principalmente), de tratamento clínico (Fig. 29.2).

 

Tomografia computadorizada de alta resolução desuprarrenais. Esse tipo de tomografia é recomendado para o diagnóstico etiológico (resultados e conduta [Figs. 29.2 e 29.3]). Lesões suprarrenais focais, diâmetro menor do que 4 cm, com densidade pré-contraste menor do que 10 HU e washout aos 10 minutos da infusão do meio de contraste maior do que 50% são compatíveis com adenomas. Lesões suprarrenais sem plano de clivagem, maiores do que 4 cm, com densidade pré-contraste maior do que 20 HU e washout aos 10 minutos da infusão do meio de contraste menor do que 50% geram suspeita de carcinoma. Anormalidade em ambas as suprarrenais sugere hiperplasia. Contudo, as imagens suprarrenais discordam dos resultados do cateterismo de veias suprarrenais em cerca de 40% dos casos.

 

 

Figura 29.2

Fluxograma para o diagnóstico etiológico de hiperaldosteronismo primário.

* Presença de dois critérios clínicos (HAS resistente ou valores pressóricos 180/110 mmHg, potássio sérico < 3 mEq/L, aldosterona plasmática > 25 ng/dL, aldosterona urinária > 30 g/24 h, idade do paciente inferior a 50 anos).

** Pacientes com menos de 20 anos ou com história familiar positivo para hiperaldosteronismo primário de HAS de início com menos de 20 anos ou de acidente vascular cerebral com menos de 40 anos.

 

 

Figura 29.3

Tomografia computadorizada focada das suprarrenais evidenciando lesão de 2 cm no maior diâmetro na suprarrenal esquerda (setas) (A), com densidade pré-contraste menor do que 10 HU (B). Em 10 minutos da infusão do meio de contraste, o washout foi de mais de 50% (C e D). Diagnóstico: adenoma suprarrenal produtor de aldosterona.

 

Cateterismo de veias suprarrenais. É o exame padrão de referência no diagnóstico etiológico do hiperaldosteronismo primário (sensibilidade de 95% e especificidade de 100%). Trata-se de um exame invasivo, caro e de difícil realização, o que demanda radiologista intervencionista experiente, ou seja, é realizado apenas em centros de referência.

Protocolo: 1. Deve-se iniciar infusão de ACTH, 50 g/h (1 ampola de ACTH, 250 g diluída em 250 mL de soro fisiológico 0,9%, IV, 50 mL/h), 30 minutos antes do exame, o que é mantido durante todo o procedimento, objetivando melhor acurácia do exame, pois minimiza a flutuação da aldosterona induzida pelo estresse, maximiza a razão do cortisol das veias suprarrenais/cortisol da veia cava inferior (confirma sucesso da canulação) e maximiza a secreção de aldosterona de um adenoma (diminui o risco de o exame ser feito durante fase quiescente de secreção de aldosterona). 2. Realização de cateterismo de veias suprarrenais sequencial, seguido de coleta de sangue periférico, dosando aldosterona e cortisol em cada uma das três amostras.

Interpretação (Fig. 29.2): A relação do cortisol das veias suprarrenais/cortisol periférico deve ser maior do que 10:1 para as amostras obtidas de ambas as veias suprarrenais para considerar o exame adequado. Deve-se avaliar a relação aldosterona corrigida pelo cortisol (A/C), do lado de maior valor, dividida pela relação A/C do lado de menor valor (A/C do lado de maior valor)/(A/C do lado de menor valor). Possíveis resultados e interpretações: 1. A razão é maior do que 4:1, há lateralização para o lado de maior valor, indicando doença unilateral (APA ou hiperplasia suprarrenal unilateral); 2. a razão é menor do que 3:1, não há lateralização, indicando doença bilateral (hiperplasia suprarrenal bilateral ou hiperaldosteronismo remediável por glicocorticoides); 3. a razão é intermediária (3:1 a 4:1), e o resultado é indeterminado.

 

Tratamento

O objetivo do tratamento é prevenir a morbidade e a mortalidade associadas a HAS, hipocaliemia e dano cardiovascular.

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Hiperplasia suprarrenal unilateral e APA

Suprarrenalectomia videolaparoscópica é o procedimento de escolha devido ao baixo tempo de permanência hospitalar e ao baixo índice de complicações. Espera-se redução de níveis pressóricos em todos os pacientes e cura da HAS em 35 a 60% dos pacientes, o que se relaciona com variáveis clínicas pré-operatórias (Tab. 29.2).

No pré-operatório, o paciente deve ter a HAS e a hipocaliemia controladas com a administração de antagonistas da aldosterona (espironolactona ou eplerenona) e suplementação de potássio, se necessário.

No pós-operatório, é necessário suspender o uso de antagonistas da aldosterona e suplementação de potássio e ajustar a dose dos outros anti-hipertensivosconforme necessidade.

A dosagem de aldosterona plasmática 24 horas após o procedimento pode auxiliar na avaliação de cura. É importante avaliar de forma periódica o potássio sérico (semanalmente, por quatro semanas), pois pode ser necessária suplementação de potássio ou, até mesmo, de fludrocortisona.

Também se deve monitorar a função renal, uma vez que o hiperaldosteronismo está associado à hiperfiltração renal, podendo mascarar uma possível insuficiência renal prévia. Dieta generosa em sal deve ser estimulada a fim de evitar a hipercaliemia que pode surgir devido ao hipoaldosteronismo secundário à supressão crônica da glândula suprarrenal contralateral.

Nos pacientes que recusam ou não são candidatos à cirurgia, os antagonistas da aldosterona são alternativa efetiva, juntamente com restrição de sódio na dieta (< 100 mEq/dia), manutenção do peso ideal, impedimento do consumo de álcool e realização de exercício físico regularmente.

A espironolactona é um antagonista mineralocorticoide com efeitos progestagênico e antiandrogênico, que pode ser utilizado nas doses de 25 a 200 mg, 1 a 2 vezes ao dia. Doses mais elevadas não são recomendadas pela alta incidência de efeitos adversos. Devido aos efeitos progestagênico e antiandrogênico, a espironolactona está associada de maneira dose-dependente à dor mamária e à irregularidade menstrual em mulheres e diminuição da libido, disfunção erétil e ginecomastia em homens.

Mulheres em idade fértil devem ser orientadas a utilizar anticoncepção segura devido a potenciais efeitos teratogênicos (feminilização de fetos masculinos em estudos com animais). Deve-se monitorar a função renal e o potássio nas primeiras semanas após o início do uso 1,3,4.

A eplerenona é um antagonista mineralocorticoide altamente específico. Quando comparada à espironolactona, tem afinidade de apenas 0,1% aos receptores androgênicos e 1% aos receptores progestagênicos, conferindo uma melhor tolerabilidade (menos efeitos adversos hormonais). A eplerenona pode ser administrada na dose de 25 a 100 mg, duas vezes ao dia.

 

 

Hiperplasia suprarrenal idiopática

A hiperplasia deve ser tratada clinicamente com espironolactona ou eplerenona conforme descrito anteriormente.

 

Hiperaldosteronismo remediável com glicocorticoide (hiperaldosteronismo familiar tipo 1)

Nos casos suspeitos (Fig. 29.2), antes de começar o tratamento, recomenda-se teste genético específico. Após confirmado o diagnóstico, o tratamento deve ser realizado com doses fisiológicas de glicocorticoides (prednisona, prednisolona ou dexametasona).

 

Caso Clínico Comentado

Solicitaram-se os exames de rastreamento para o paciente com suspeita clínica de hiperaldosteronismo primário. A aldosterona era de 19 ng/dL, a atividade da renina plasmática de 0,2 ng/mL/h, relação A/R de 95, indicando rastreamento positivo para hiperaldosteronismo primário.

Para confirmação do diagnóstico, foi realizado teste de infusão salina intravenosa, em que a aldosterona plasmática pós-infusão foi de 16 mg/dL, confirmando o resultado.

Para o diagnóstico etiológico, realizou-se a tomografia computadorizada das suprarrenais, que evidenciou lesão de 2 cm na suprarrenal esquerda, com densidade pré-contraste menor do que 10 HU e washout pós-contraste maior do que 50%, compatível com adenoma (Fig. 29.3).

Como o paciente tinha menos de 40 anos e apresentava quadro clínico sugestivo de APA e lesão maior do que 1 cm identificada em exame de imagem, diagnosticou-se hiperaldosteronismo primário por APA e indicou-se suprarrenalectomia direita por videolaparoscopia após manejo apropriado da hipocaliemia e da HAS com espironolactona.

 

Leituras Recomendadas

Bandeira F, Graf H, Griz L, Faria M, Lazaretti-Castro M, editores. Endocrinologia e diabetes. 2. ed. Rio de Janeiro: Medbook; 2009.

Funder JW, Carey RM, Fardella C, Gomez-Sanchez CE, Mantero F, Stowasser M, et al. Case detection, diagnosis, and treatment of patients

with primary aldosteronism: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(9):3266-81.

Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR. Williams textbook of endocrinology. 11th ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 2008.

Mulatero P, Bertello C, Rossato D, Mengozzi G, Milan A, Garrone C, et al. Roles of clinical criteria, computed tomography scan, and adrenal vein sampling in differential diagnosis of primary aldosteronism subtypes. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(4):1366-71.

Rossi GP. Prevalence and diagnosis of primary aldosteronism. Curr Hypertens Rep. 2010;12(5):342-8.

Xavier RM, Dora JM, Souza CFM, Barros E, organizadores. Laboratório na prática clínica: consulta rápida. 2. ed. Porto Alegre: Artmed; 2011.

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