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poliarterite nodosa

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 16/01/2017

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Poliarterite nodosa

 

As vasculites representam um grupo de doenças heterogêneas que têm em comum um processo inflamatório na parede vascular, podendo levar a estenose, obstrução e trombose, com consequente isquemia tissular, aneurisma ou hemorragia. Essas condições podem ser secundárias a uma doença subjacente ou ocorrerem como uma doença primária de causa desconhecida. As vasculites primárias podem ser categorizadas de acordo com o tamanho do vaso mais envolvido, o padrão de envolvimento orgânico e a histopatologia. O presente texto trata da Poliarterite nodosa (PAN), um tipo de vasculite primária predominantemente de vasos médios.

A classificação de vasculites primárias mais utilizada é a de Chapel Hill (American College of Rheumatology [ACR], 1994), a qual é sumarizada no Quadro 1.

 

Quadro 1

CLASSIFICAÇÃO DE CHAPEL HILL (AMERICAN COLLEGE OF RHEUMATOLOGY) DAS VASCULITES PRIMÁRIAS

Predominância de grandes vasos

               arterite de Takayasu

               arterite de células gigantes

               doença de Behçet

Predominância de médios vasos

               Poliarterite nodosa

               doença de Buerger (tromboangeíte obliterante)

               doença de Kawasaki

Predominância de pequenos vasos

               PAMi

               granulomatose de Wegener (GPA)

               síndrome de Churg-Strauss

               vasculite de hipersensibilidade (angeíte cutânea leucocitoclástica)

               púrpura de Henoch-Schönlein

               vasculite urticariforme crioglobulinêmica

GPA: granulomatose com poliangeíte; PAMi: poliangeíte microscópica.

 

A PAN é uma vasculite necrotizante sistêmica que afeta, normalmente, artérias musculares de médio calibre, sobretudo as viscerais e de tecido mole; raramente causa glomerulonefrite e não costuma afetar arteríolas, capilares e vênulas. A PAN pode afetar praticamente todos os órgãos, mas tem uma tendência a poupar os pulmões. Os anticorpos positivos para citoplasma de neutrófico (Ancas) são tipicamente negativos. Essas características ajudam a diferenciar a PAN de outras vasculites necrotizantes sistêmicas.

A PAN pode ser idiopática ou desencadeada por agentes específicos. O mais típico agente é o vírus da hepatite B (VHB), apesar de outros, tais como o vírus da hepatite C (VHC) e o vírus da imunodeficiência adquirida (HIV), poderem ser associados. A PAN é uma doença sistêmica, porém também são descritas variantes acometendo um único órgão e a pele.

 

Classificação

 

Desde a descrição inicial da PAN por Kussmaul-Maier, em 1866, os investigadores têm tentado desenvolver sistemas para a nomenclatura e a classificação da PAN. O ACR propôs critérios de classificação para a PAN em 1990, levando em conta critérios clínicos, laboratoriais, radiológicos e características histológicas da doença.

A presença de 3 de 10 critérios mostrou sensibilidade de 82,2% e especificidade de 86,6% para a classificação de PAN. Os critérios do ACR parecem ter limitações importantes, pois não reconhecem a poliangeíte microscópica (PAMi) como uma doença distinta e não levam em conta a dosagem de Anca.

A distinção formal entre PAN e PAMi foi realizada na Conferência de Chapel Hill em 1994. O diagnóstico de PAN foi definido como vasculite necrotizante com inflamação das artérias médias e pequenas, sem envolvimento de vasos menores (ou seja, arteríolas, vênulas ou capilares), enquanto o segundo foi descrito como uma vasculite necrotizante pauci-imune (pouco ou nenhum depósito imune) afetando pequenos vasos, com ou sem envolvimento de artérias de médio calibre. O Quadro 2 apresenta os critérios ACR para a classificação da PAN de 1990 (observando-se que são necessários 3 ou mais).

 

QUADRO 2

CRITÉRIOS DO AMERICAN COLLEGE OF RHEUMATOLOGY, DE 1990, PARA CLASSIFICAÇÃO DA Poliarterite nodosa

               perda de peso> 4kg (sem outra causa)

               livedo reticular

               dor ou hipersensibilidade testicular

               mialgias, fraqueza ou alteração de sensibilidade da perna

               mononeuropatia ou polineuropatia

               PAD > 90mmHg

               aumento da ureia para níveis acima do limite da normalidade ou nível de creatinina >1,5mg/dL

               infecção pelo VHB

               anormalidade arteriográfica (aneurismas ou oclusões de artérias viscerais não explicadas pela aterosclerose)

               biópsia da artéria pequena ou médio calibre contendo neutrófilos

VHB: vírus da hepatite B; PAD: pressão arterial diastólica.

 

A importância da negatividade do Anca na PAN foi posteriormente verificada pelo grupo de estudo francês sobre vasculite e na revisão do consenso de Chapel Hill em 2012. Os critérios têm sido criticados porque não há discordância quando eles são aplicados a grupos de pacientes, com os critérios do ACR tendendo a superdiagnosticar PAN e podendo ocorrer sobreposição de diagnósticos.

 

Epidemiologia

 

A PAN é uma doença rara que afeta todos os grupos raciais, atingindo mais os homens do que as mulheres, e manifestando-se sobretudo em pacientes na faixa dos 40-60 anos. As crianças também podem ser afetadas pela doença. A maioria dos casos de PAN é idiopática, embora o VHB, o VHC, o HIV, o parvovírus B19 e a leucemia de células pilosas (LCP) têm sido implicados na patogênese de alguns casos. Nessas condições, a doença é denominada PAN secundária.

Formas associadas ao VHB e ao VHC são prevalentes nos países desenvolvidos, enquanto a PAN associada ao HIV predomina em países subdesenvolvidos. A PAN está se tornando uma doença rara, situação que pode ser causada, em parte, pela diminuição da infecção por VHB, como resultado da vacinação generalizada, bem como outras vasculites necrotizantes sistêmicas cada vez mais reconhecidas como um resultado da melhora do diagnóstico.

Na década de 1970, estimava-se que o VHB era o gatilho mais comum e bem caracterizado da PAN, sendo responsável por um terço dos casos da doença. Desde a considerável diminuição de transfusões de sangue contaminado e da grande utilização de vacinas contra as pessoas em risco de VHB, a frequência de VHB é inferior a 5% em países desenvolvidos.

Dadas a classificação confusa e a mudança na definição da doença, não é tarefa fácil estimar a verdadeira incidência e a prevalência da PAN. Estimativas da prevalência da PAN são de cerca de 31 casos/milhão de habitantes.

Um componente genético foi recentemente reconhecido. Famílias com vários casos de PAN consistentes com herança autossômica recessiva foram identificados. Esses pacientes, que eram de ascendência judaica ou alemã, apresentavam uma mutação com perda de função do gene que codifica a adenosina desaminase 2 (ADA2). A ADA2 é, ao mesmo tempo, a maior adenosina extracelular e um fator de crescimento relacionado com a ADA.

 

Patogênese

 

A patogênese da PAN ainda é mal compreendida. Nos pacientes com infecção pelo VHB associada, a presença de imunocomplexos tem um papel importante. No entanto, glomerulonefrite, uma lesão mediada por imunocomplexos, não está associada com a PAN. O consumo de complemento, comum em outras doenças mediadas por imunocomplexos (como o lúpus eritematoso sistêmico [LES]), é incomum em PAN.

Aparentemente, antígenos virais dão início à cascata do complemento, levando a um infiltrado inflamatório rico linfocítico e neutrofílico em artérias, o que leva a fibrose, trombose ou degeneração aneurismática O mecanismo pelo qual os complexos imunes levam à inflamação de vasos de médio calibre e vasos menores é desconhecido.

 

Características clínicas

 

A PAN tem uma vasta constelação de manifestações clínicas. Os sintomas constitucionais, tais como febre, mialgias e perda de peso, são encontrados em até 90% dos pacientes com a doença. Outro sintoma sistêmico bastante comum é a artralgia. O sistema nervoso periférico (SNP) pode ser afetado com mononeuropatia múltipla ou polineuropatia periférica em até 75% dos pacientes.

Em particular, a mononeurite múltipla é a mais frequente manifestação neurológica. Envolvimento do sistema nervoso central (SNC) é raro. Alterações cutâneas incluem púrpura, lesões livedoides, nódulos subcutâneos e úlceras necróticas, sendo comum também edema de membros inferiores. A isquemia de órgãos, resultante da má perfusão da doença de microaneurisma em artérias viscerais e de oclusão de ramo arterial associada, é uma das mais graves manifestações da doença.

Os rins são os órgãos internos mais comumente afetados, com infarto do tecido e hematomas, produzidos, em geral, por isquemia microaneurismática e ruptura. Infartos renais podem ser clinicamente silenciosos ou produzir hematúria e proteinúria. A PAN não resulta em glomerulonefrite, conforme já foi mencionado.

O aparecimento de hipertensão secundária nova devido ao envolvimento da artéria intrarrenal ocorre em até 35% dos pacientes; entretanto, a função renal, normalmente, é poupada, lembrando que múltiplos infartos renais ou hipertensão não controlada podem diminuir a função renal. A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é descrita em cerca de 50% dos afetados. Os pacientes podem ter dor abdominal e sangramento retal como manifestações gastrintestinais.

A PAN, normalmente, não afeta os pulmões, ao contrário de outras vasculites associadas ao Anca, como a PAMi e a granulomatose com poliangeíte (Wegener ou GPA), que frequentemente envolvem os pulmões e os rins. Outras vasculites como a GPA participam do diagnóstico diferencial, porém essa apresenta como principal diferença o acometimento de vias aéreas tanto superiores, quanto inferiores. A GPA pode ter, nas radiografias, infiltrados pulmonares fixos, nódulos ou cavitações com mais de 1 mês de duração.

Outras manifestações da GPA incluem: estenose brônquica, corrimento nasal sanguinolento ou ulceração nasal; sinusite crônica, otite média ou mastoidite crônicas; massa retro-orbital, estenose subglótica; nariz em sela/doença sinusal destrutiva. Os pacientes com GPA podem ter vasculite renal com acometimento das artérias glomerulares (glomerulonefrite).

 

Características laboratoriais

 

Não existem alterações laboratoriais específicas para a PAN. Proteínas reagentes de fase aguda, como a velocidade de sedimentação de eritrócitos e a proteína C-reativa (PCR), são comumente aumentadas. A anemia crônica também é frequente. Sorologias para VHB, VHC e HIV são úteis para diagnosticar a crioglobulinemia; já o consumo de complemento, como na vasculite crioglobulinêmica, é incomum. O Anca é normalmente negativo, e sua presença aponta fortemente para outras vasculites sistêmicas, como PAMi, a GPA ou GPA eosinofílica (síndrome de Churg-Strauss).

A evidência histopatológica da inflamação vascular nas artérias de médio ou fino calibre é crucial para o diagnóstico de PAN. As biópsias dos locais sintomáticos deve ser realizada, e quando muitos órgãos estão envolvidos, a abordagem menos agressiva é preferível (ou seja, limitar a biópsia a pele, músculo e nervo sural). A combinação de biópsias musculares e de nervo podem confirmar o diagnóstico de PAN em até 80% dos pacientes, e biópsias musculares isoladamente mostraram inflamação vascular em 65% dos casos.

As biópsias musculares e de nervo mostram vasculite em até um terço dos casos. Já as biópsias testiculares foram aconselhadas no passado com base na frequência de envolvimento na PAN; entretanto, elas não são recomendadas atualmente, devendo ser realizadas apenas quando os testículos estão clinicamente envolvidos ou quando biópsias de outros sítios sintomáticos forem negativas. Devido ao potencial para a hemorragia de microaneurismas nos rins e fígado, as biópsias guiadas por ultrassom devem ser realizadas somente se outras abordagens não tiverem sido úteis.

As lesões vasculares em PAN são tipicamente segmentares e ocorrem em pontos de bifurcação. Os infiltrados inflamatórios são, em geral, mistos e incluem neutrófilos, linfócitos e macrófagos. As células gigantes e granulomas são tipicamente ausentes, e a necrose fibrinoide é vista com lesões precoces e ativas com neutrófilos. Em estádios mais tardios, ocorre infiltração de linfócitos e macrófagos, juntamente com lesões avançadas com neoangiogênese. As lesões mostram hiperplasia intimal (HI), e alterações inflamatórias fibróticas dos vasos sanguíneos podem resultar na formação de microaneurismas e em trombose.

A angiografia das vísceras (sobretudo abdominal, renal ou artérias cardíacas) pode ser realizada quando se suspeita de PAN, sendo que a biópsia não pode ser realizada. As lesões típicas mostram múltiplos aneurismas (1-5mm de diâmetro), em geral coexistindo com lesões estenóticas, predominantemente no rim, na artéria mesentérica, e seus ramos, e na artéria hepática. Infartos renais podem ocorrer, mas não são específicos para PAN.

Técnicas menos invasivas, tais como tomografia computadorizada (TC) e ressonância nuclear magnética (RNM), também podem ser usadas. Se a histopatologia não pode ser obtida, um diagnóstico de PAN pode ser estabelecido se anormalidades radiográficas são tipicamente presentes. Essas técnicas podem determinar a extensão da doença, bem como acompanhar o seu curso e a resposta ao tratamento.

 

Subtipos da pan

 

A PAN cutânea é um subconjunto raro de PAN que não apresenta um envolvimento significativo dos órgãos internos; normalmente, aparece pela primeira vez como livedo reticular, nódulos subcutâneos ou ulcerações cutâneas. Outros achados incluem petéquias, púrpuras e necrose cutânea. As lesões ocorrem mais comumente nas pernas, seguidas dos braços e, então, no tronco.

Sintomas constitucionais foram relatados em até 30% dos pacientes. O curso é reincidente e benigno com duração de vários anos. As recidivas são típicas, com duração de 2-8 semanas, embora a remissão possa ocorrer depois de um curso de corticosteroides. A progressão para a PAN sistêmica é rara. A biópsia incisional profunda da pele, incluindo o tecido subcutâneo, confirma o diagnóstico.

Ocasionalmente, a PAN apresenta lesões localizadas em espécimes cirúrgicos, tais como o apêndice, a vesícula biliar, os testículos e outros órgãos. O acompanhamento clínico regular é importante para determinar se outras áreas anatômicas desenvolvem PAN ou se outras características clínicas estão presentes ou em desenvolvimento. Nos casos em que existem formas verdadeiramente focais de PAN, a excisão costuma ser curativa.

Ainda que a PAN secundária à infecção pelo VHB seja clinicamente indistinguível da PAN clássica, existem algumas diferenças entre elas. A PAN secundária ao VHB tem maior frequência de distúrbios gastrintestinais, distúrbios testiculares, hipertensão arterial grave e infarto renal em comparação com a PAN clássica, e ocorre sobretudo em indivíduos com menos de 40 anos. A hepatite raramente é diagnosticada pela primeira vez.

 

Diagnóstico diferencial

 

O diagnóstico diferencial da PAN é amplo e inclui doenças infecciosas e outras entidades que afetam a vasculatura e podem causar embolia arterial, trombose ou vasoespasmo. Sendo assim, vasculites como a GPA ou a PAMi devem ser consideradas. A endocardite bacteriana (EB) subaguda (incluindo aneurismas micóticos com embolização distal), bem como o VHB, o VHC e o HIV estão entre as doenças infecciosas que podem imitar vasculite ou causar inflamação vascular.

A aterosclerose, a doença embólica pelo mixoma atrial ou depósitos de colesterol, a arteriólise segmentar medial, a calcifilaxia, os distúrbios trombóticos (síndrome do anticorpo antifosfolipídeo [SAF]) e a displasia fibromuscular podem imitar vasculite de artérias de médio calibre.

Devem ser considerados o acometimento do SNC na doença de Moyamoya, a síndrome Melas (encefalopatia mitocondrial, acidose láctica e episódios similares ao acidente vascular cerebral [AVC]), a Cadasil (arteriopatia autossômica dominante cerebral com infartos subcorticais e leucoencefalopatia) e a angeíte granulomatosa do SNC. Em crianças, a doença de Kawasaki afeta os vasos sanguíneos de tamanho médio, em particular as artérias coronárias. A mononeuropatia múltipla pode ocorrer em pacientes diabéticos, bem como outras formas de vasculite sistêmica como crioglobulinemia mista.

 

Tratamento

 

Existem poucos dados de estudos randomizados controlados sobre o tratamento na PAN. A extensão do envolvimento de órgãos e a progressão da doença orientam o tratamento. Se a PAN não está associada ao VHB ou outra infecção viral, o tratamento se baseia sobretudo na terapia glicocorticoide. Pacientes com PAN leve e PAN cutânea são, normalmente, tratados com corticosteroides de forma isolada, em geral prednisona, 1mg/kg/dia, com posterior redução gradual, uma vez que a remissão é atingida. A corticoterapia de primeira linha é capaz de alcançar e manter a remissão em cerca de 50% dos pacientes com PAN leve.

Se o ajuste do medicamento não for bem-sucedido (prednisona <20mg/dia), se a remissão for obtida ou se os efeitos adversos da utilização de corticosteroides forem inaceitáveis em pacientes com PAN leve, o metotrexato (MTX), 20-25mg/semana, ou a azatioprina (AZA), 2mg/kg/dia, podem ser adicionados. O MTX age mais rápido, mas deve ser evitado em pacientes com doença renal e hepática. Em pacientes que são intolerantes ou têm contraindicação para MTX ou AZA, o micofenolato de mofetila (2.000-3.000mg/dia) pode ser utilizado. A escolha do agente depende de perfis de toxicidade individuais do paciente e da preferência do médico.

Em pacientes com doença mais severa, agentes imunossupressores são utilizados em adição à prednisona. A ciclofosfamida é usada em dose de 2mg/kg/dia, por via oral ou venosa (3 doses, a cada 2 semanas; em seguida, mensais), ou 0,6g/m2 para 4-12 meses. O pulso mensal com ciclofosfamida é preferido em relação à dose oral diária por causa de um melhor perfil de segurança observado nos pacientes com PAN. É aconselhável manter a medicação, assim como AZA e MTX, uma vez que a remissão é atingida por uma duração total de 18 meses. A maioria dos autores não recomenda usar ciclofosfamida por mais de 12 meses.

A pulsoterapia com glicocorticoides pode ser iniciada em pacientes com envolvimento de órgãos, ameaçador ou com risco de vida grave ou progressão da mononeurite múltipla. Nenhum dos dados dá suporte para uso como primeira linha para plasmaférese na PAN não relacionada com os vírus da hepatite, mesmo em pacientes com mau prognóstico. No entanto, a plasmaférese pode ser útil em casos de PAN refratária ou com indicação de cirurgia para complicações da doença, tais como a perfuração, a isquemia ou a hemorragia dos órgãos internos (por exemplo, do trato gastrintestinal ou nos rins).

Por muitos anos, a PAN relacionada ao VHB recebia tratamento similar à PAN primária e os pacientes recebiam corticosteroides e agentes imunossupressores, tais como ciclofosfamida. Esse regime parece promover a persistência viral e replicação, aumentando o risco de hepatite crônica e cirrose; portanto, não é mais recomendado. Em pacientes com PANs leves e sinais de infecção por VHB, os antivirais (lamivudina ou interferon a) devem ser utilizados como terapia de primeira linha.

Alguns pacientes com PAN moderada a grave com infecção por VHB podem ser beneficiados com um curso curto de corticosteroides (1 semana de prednisona, 1mg/kg/dia, com posterior redução gradual ao longo da semana seguinte) juntamente com plasmaférese até que a terapia antiviral torne-se efetiva. O objetivo é obter a soroconversão do VHB – uma vez que ela é obtida, os pacientes mantêm remissão completa sem recidiva.

O tratamento da PAN secundária à infecção pelo VHC foi adaptado a partir da abordagem da vasculite crioglobulinêmica por VHC, que consiste em terapia antiviral (interferon, peguilado e ribavirina), juntamente com a terapia imunossupressora (corticosteroides, ciclofosfamida ou rituximabe). A PAN associada ao HIV parece ter uma excelente resposta à utilização de corticosteroides em doses moderadas (aproximadamente, 0,5mg/kg/dia) com concomitante terapia antirretroviral altamente ativa, com o uso raro de citotóxicos. A PAN associada à parvovirose é rara, mas pode responder à terapia com imunoglobulina intravenosa.

 

Prognóstico

 

A PAN não tratada tem um mau prognóstico, com uma sobrevida, em 5 anos, de 13%. O tratamento da PAN melhorou o prognóstico, com uma taxa de sobrevida, em 5 anos, de, aproximadamente, 80%. As taxas de sobrevida para pacientes com PAN associada ao VHB são inferiores em comparação com pacientes com doença não associada a essa infecção. A sobrevida é melhor entre aqueles com doença cutânea e envolvimento de órgãos limitado.

 

REFERÊNCIAS

 

1-Forbess L, Bannykh S. Polyarteritis nodosa. Rheum Dis Clin N Am 41 (2015) 33–46.

2-Lightfoot RW Jr, Michel BA, Bloch DA, et al. The American College of Rheuma- tology 1990 criteria for the classification of polyarteritis nodosa. Arthritis Rheum 1990;33(8):1088–93.

3-Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K, et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an International Consensus Conference. Arthritis Rheum 1994;37: 187–92.

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